CN107205924A - 扑热息痛的可注射制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及扑热息痛或其药学上可接受的盐的小体积静脉内注射剂及其制备方法。该制剂在本发明的溶剂体系中提供高浓度的扑热息痛或其药学上可接受的盐，其不仅可以通过肌内和静脉内输注途径给药，而且还适用于用水性液体稀释至最终体积不超过20毫升后的慢速推注给药。这些可注射制剂是稳定的，也适用于慢速静脉内途径给药，并具有最小的副作用（如静脉炎，疼痛等）。

Description

扑热息痛的可注射制剂
技术领域
本发明涉及扑热息痛的低剂量静脉注射剂及其制备方法。
背景技术
扑热息痛一种对氨基苯酚衍生物，具有镇痛、解热和弱的抗炎活性，广泛应用于非处方镇痛和解热。它通常用于缓解头痛和其他轻微的疼痛以及发烧。它还与阿片类镇痛药联用于治疗严重疼痛，如手术后疼痛，以及为晚期癌症患者提供姑息治疗。
扑热息痛或对乙酰氨基酚可以是能够通过不同的给药途径给药的各种剂型，例如片剂、胶囊、液体糖浆、悬浮液、栓剂等。口服和非肠道途径是最优选的给药途径(Jarde O.,Boccard E.,Parenteral versus Oral Route Increases ParacetamolEfficacy.Clinical Drug Investigation,Dec 1997,14(6):474-481.)。因为口服给药后药物的快速降解和吸收差，所以非肠胃给药途径是优选的。此外，当药物的快速吸收对于更快的起效和对症状的更快缓解是必需时，非肠胃给药途径是有效管理患者临床状况的唯一途径。
在紧急情况下或患者无意识或不能接受口服药物时，非肠道途径是优选途径。非肠道给药后药物吸收是快速的，达到的血液水平比通过口服剂型达到的水平更好(AultonM.E.:Pharmaceutics,The Science of Dosage Form Design.Churchill Livingstone,Second edition,5)。
扑热息痛的非肠道制剂的其它优点是它们可以在手术之前或期间给药，从而在术后早期阶段开始有效的镇痛(Pasero C,The Role of Intravenous Acetaminophen inAcute Pain Management.Pain Management Nursing,Jun 2012,13(2):107-124.)。这些注射剂避免通过门脉循环的首过肝接触和代谢，从而减少肝损伤的发生。这些注射剂很少引起肝毒性，并且已被证明对于潜在的肝病患者是安全的(Viscusi E.R.,IV AcetaminophenImproves Pain Management and Reduces Opioid Requirements in SurgicalPatients:A Review of the Clinical Data and Case-based Presentations,April2012,38(4):1-8.)。
尽管扑热息痛的非肠道制剂具有优点，但市场上可获得的扑热息痛的非肠道制剂的选择很少。他们不可获得性的主要原因是药物的水溶性差和水存在时的不稳定性。
扑热息痛的大多数制剂以非常稀的水溶液的形式提供，并且仅仅适合于通过静脉内输注途径给药。这些大剂量制剂具有与剂量超负荷相关的缺点，特别是在心脏和肾脏功能受损的患者中。除了长的给药时间，还需要维持特定的输注速度等，这些制剂的制造成本相对较高(Swarbrick J.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,InformaHealthcare USA,Third Edition,1001-1003.)。
WO2009098716和WO2009/047634公开了包含用于非肠道给药的扑热息痛的稳定的水性药物组合物，其中组合物中扑热息痛的浓度为10mg/ml，因此所述组合物仅适用于通过静脉内(IV)输注给药。WO2003033026公开了使用稳定的可注射制剂，其中扑热息痛的浓度高达40mg/ml，仅通过IV输注途径给药。
WO2001008662涉及包含至少10％w/v的扑热息痛的无水PEG200溶液的扑热息痛的药物组合物。这些组合物的粘度约为168Cps，因此仅在稀释时具有非肠道途径的有限使用。IN1746/MUM/2008涉及在四甘醇和水的溶剂体系中制备的仅高达15％的扑热息痛的可注射制剂。这些制剂在1ml中仅提供最高150mg的药物。
WO00/07588公开了使用乙醇和聚乙二醇的扑热息痛的非水性可注射制剂。这些注射剂配制在非水溶剂中，不是即用型。在所述参考文献中公开的非水性制剂不经水性液体稀释不适于肌内(IM)给药。
在美国专利6028222中，第3栏第47至53行提及扑热息痛注射液的水性制剂，其中扑热息痛在稀释溶液中的浓度为2mg/ml至50mg/ml，在浓缩溶液中的浓度为60mg/ml至350mg/ml。然而，在同一参考文献的第6栏中，所述美国专利还陈述下列内容：“使用由30％的丙二醇，40％的聚乙二醇400和30％的水构成的溶剂混合物组成的溶液(20号溶液)，在20℃可以溶解约200mg/ml的扑热息痛。选择浓度为160mg/ml可以确保不会发生再结晶”。
因此，他们自己承认，所述美国专利的发明人因此教导160mg/ml的浓度产生不发生再结晶的注射剂。美国专利’222的发明人自己通过实例承认和说明含有扑热息痛浓度高达160mg/ml的制剂是稳定的。没有有效的公开或教导，浓度高达350mg/ml是否会产生不发生再结晶的注射剂。根据美国专利’222的教导，浓度在160mg/ml至350mg/ml范围内是否可行是不明显的。
当我们制备美国专利’222说明书中公开的具有高浓度扑热息痛(>160mg/ml)的制剂时，并将其稀释得到在不超过20ml中含有1gm的剂量(即提供浓度为至少50mg/ml)，药物在3至5分钟内从这些溶液中结晶出来。因此，这些制剂稀释后不适用于慢速IV推注给药，因为在稀释5分钟内出现晶体。我们的研究结果总结如下：
表1：US 6028222说明书第7列中公开的实施例样品的稀释结果
从上述可以清楚知道，这些制剂不适合通过注射途径给药。我们的研究明确地确定并证实了美国专利公开发明人的承认，即由于药物的再结晶，所述美国专利的浓缩制剂确实是不稳定的。
WO2012001494公开了高浓度的扑热息痛的水性制剂，其以低至2ml至3ml的注射剂量时递送500mg的药物，在25℃，用Ostwald粘度计测量，其粘度保持在7至28CPs范围内。这些制剂具有诸如静脉炎的副作用，使得它们不适合于IV推注途径，因此，在没有稀释的情况下，肌内途径是这些制剂的唯一给药途径。我们对WO2012001494中公开的制剂进行了详细的临床前毒性研究。
在48只瑞士白化病小鼠和24只新西兰白兔中连续14天进行重复剂量静脉内毒性研究。制备WO2012001494中公开的扑热息痛注射液的测试溶液，不进行任何稀释，以5(低)、15(中)和25(高)μL/20gm瑞士白化病小鼠体重的剂量水平通过静脉内途径(尾静脉)给药。这些制剂在注射部位引起严重的不良反应，与高剂量扑热息痛治疗组相比，对低剂量和中剂量扑热息痛治疗组的动物的影响较小。此外，当这些制剂以500、1500和3000μL/2kg体重/天剂量水平通过新西兰白兔的边缘耳静脉给药时，它们在注射部位引起不良反应。我们在小鼠和兔的研究结果表明，当不进行任何稀释通过IV推注途径给药时，即使在最低剂量下，也不能耐受WO2012001494中公开的扑热息痛的制剂。它们引起严重的静脉炎，不适合在人体内静脉推注给药。
当将这些制剂稀释到在20ml制剂中含有1gm药物时，药物组的沉淀从而使其不适合通过慢速IV推注途径给药。现有技术中公开的一些扑热息痛注射剂是非水性的，因此不是即用型。此外，现有技术制剂的严重限制是粘度>45Cps，这可能导致注射部位的组织损伤和疼痛。
直到目前为止可用的扑热息痛的可注射水性制剂或者含有非常低浓度的药物，其仅通过静脉内输注途径给药，或者它们是含有相当高浓度的药物但具有严重限制的制剂，例如：a)不进行稀释只能通过肌肉内途径给药；b)在任何可用的大剂量的兼容非肠道稀释时，仅适用于静脉内输注途径给药。将本领域已知的浓缩制剂稀释到可以通过缓慢静脉内推注途径给药的约20ml的体积是不可能的，因为需要将全部剂量的药物(例如，20ml中的1gm)在5分钟，最好在2分钟内注射给病人。这种限制是因为现有技术制剂稀释后数分钟内药物出现晶体。尚不能提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的水性注射剂，其不仅稳定并且适合于通过IM和IV输注途径给药，而且还适合于通过慢速静脉内推注注射途径给药，并表现出最小或无影响。除了提供稳定的高浓度溶液外，这些即用型制剂在室温下必须具有<35Cps，优选<25Cps的粘度。
需要提供稳定的制剂，其能够以不超过20ml体积中含有1gm药物的治疗剂量给药，并在室温下粘度<35Cps，优选<25Cps，从而使其在用水性液体稀释后，除了可以适合于肌肉内和静脉内输注途径给药，还适用于慢速静脉内推注途径给药。
发明目的
本发明的主要目的是提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度可注射制剂，当用水性液体稀释时，其能够在不超过20ml的情况下提供1gm剂量的药物，而在稀释后至少5分钟没有任何药物结晶。
本发明的另一个目的是提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度稳定水性注射剂，当用水性液体稀释到在不超过20ml制剂中递送1gm药物时，它们适合于通过慢速静脉推注途径给药。
本发明的另一个目的是提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度稳定水性注射剂，其能够以未稀释形式通过肌内途径给药，并且也适用于慢速IV推注给药，并具有最小的副作用如静脉炎，疼痛等。
发明的详细说明
本发明提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的稳定的高浓度水性注射剂，当用水性液体稀释至不超过20ml时，它们保持稳定并且适合于慢速静脉内途径给药。
本发明的可注射制剂包含250mg/ml扑热息痛或其药学上可接受的盐，包含四甘醇和/或另一种溶剂、低级链醇、稳定剂和水的溶剂体系。
所述另一种溶剂选自表面活性剂、环糊精、二甲基乙酰胺衍生物、卡必醇、N-甲基吡咯烷酮或多元醇，例如可以使用丙二醇、甘油、山梨糖醇和聚乙二醇。
所述另一种溶剂优选选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、卡必醇、环糊精或其混合物。
制剂中的四甘醇的量为制剂的0至40％w/v，优选0至35％w/v。低级链醇的量为制剂的0至30％w/v，优选0至25％w/v。制剂中另一种溶剂的量为制剂的0至55％v/v。
稳定剂选自聚合物化合物，例如聚乙烯吡啶咯烷酮，例如聚乙烯吡啶咯烷酮C 17、聚乙烯吡啶咯烷酮C 30等或其任何组合。稳定剂为制剂的0％w/v至5％w/v，优选2％w/v至4％w/v。
在一个实施方案中，1ml的注射剂含有250mg扑热息痛或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在2ml的体积中递送500mg剂量的药物。在另一个实施方案中，在4ml的体积中递送1gm剂量。这些实施方案适合通过肌内途径给药。
在一个实施方案中，当使用小剂量的水性液体稀释时，在20ml的这些制剂中可以递送1g治疗剂量的扑热息痛或其药学上可接受的盐，并在稀释后至少直至5分钟不会再结晶。在另一个实施方案中，这种制剂在稀释后至少8至20分钟内不出现再结晶。
用于稀释的水性液体选自注射用水或适用于缓慢IV推注给药的任何其它药物/非药物水性液体。这些制剂还提供了用大剂量水性液体稀释的选择，以便通过静脉输注途径递送药物。
这些制剂使得扑热息痛或其药学上可接受的盐的完全溶解。当用水性液体稀释至20ml时，含有1gm药物的制剂在稀释后不会或至少直到5分钟，更优选在稀释后至少直到8分钟，出现再结晶。
本发明含有指定范围的稳定剂的溶剂体系使得可注射制剂用水性液体稀释直到20ml制剂，包含250mg/ml扑热息痛或其药学上可接受的盐的可注射制剂适用于慢速推注给药途径，并具有显着降低的副作用，如静脉炎。
本发明的制剂在整个制剂的保质期内是稳定的。在本发明中，水的用量足以达到制剂的最终体积。达到这些制剂的最终体积的水小于或等于制剂的50％w/v，优选小于或等于45％w/v。
本发明的所述制剂可以进一步借助于注射用水或常规水性IV液体如生理盐水、葡萄糖溶液或本领域已知的任何其它非肠道载体进行稀释，使得在20ml体积的最终制剂中递送剂量为1gm的扑热息痛或其药学上可接受的盐。
在本发明制剂的另一个实施方案中，可以使用合适的助剂成分，例如一种或多种抗氧化剂、pH调节剂、缓冲液、螯合剂或它们的混合物。制剂的抗氧化剂可以选自单硫代甘油、偏亚硫酸氢钠或它们的类似物。制剂的pH调节剂可以选自氢氧化钠、盐酸或类似物。制剂的缓冲液可以选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
所述助剂以本领域已知的药学上可接受的比例使用。
在25℃，用Ostwald粘度计测量，本发明的未稀释形式制剂的粘度在5至35CPS的范围内。本发明未稀释形式制剂的优选实施方案的粘度在25℃下为8至32CPs。本发明制剂的这一特征不仅具有在以未稀释形式肌内给药时在注射部位较少或没有疼痛，也没有组织损伤的优点，而且当稀释至20ml通过2至5分钟的慢速IV推注途径给药时，也会导致较少或无疼痛。
申请人进行临床前(动物)毒性研究以确定本发明制剂的上述优势特征。上述研究及其结果总结如下。
未稀释扑热息痛注射液(1000mg/4ml)在大鼠和小鼠中的亚急性毒性研究
该研究的目的是评价在重复给药28天后扑热息痛注射液1000mg/4ml(250mg/ml)对大鼠和小鼠的毒性。选择动物，调理并以三种剂量水平(15、25、35mg/kg)通过静脉内未稀释推注剂给药受试化合物，并观察28天。
所有动物均观察到异常的临床体征和行为变化；发病率和死亡率；整个研究期间体重和食物消耗的变化。在研究结束时(即28天)，还评估动物的血液学和生物化学估计以及不同器官的组织病理学以确定毒性。
结果表明，在受试化合物处理的动物中没有观察到死亡。食物摄入，体重增加和临床症状，行为活动等方面均无显著疗效。此外，与对照载体组相比，用三种剂量水平的扑热息痛治疗的小鼠和大鼠的血液学和生物化学参数没有发现显著变化。
结果得出结论，出乎意料的是，当未稀释的扑热息痛制剂(1000mg/4ml)通过静脉内推注给药途径注射时，在大鼠和小鼠中没有观察到毒性。这与WO2012001494中的制剂进行的研究结果(即使以低剂量通过IV推注途径给药也不能耐受)是相反的。
扑热息痛注射剂(1000mg/4ml)在兔中的重复剂量毒性研究
本研究的目的是评价重复给药14天后根据本发明制备的扑热息痛注射液(1000mg/4ml)对兔的局部和全身毒性，特别强调鉴定靶器官的毒性。
在这项研究中，动物被随机分配到四个治疗组。每组由两只雌性兔组成。两组(01和02)给予用注射用水稀释至20ml的扑热息痛注射液(1000mg/4ml)的载体(安慰剂)。其他两组(03和04)给予用注射用水稀释至20毫升的扑热息痛注射液(1000mg/4ml)。01和03组用各自的治疗方法每天治疗一次，剂量为2.52ml/2Kg兔子。02和04组用各自的治疗方式，每天给药四次，(每次给药0.63ml/2kg)。稀释的注射液在2至5分钟内以65mg/kg剂量水平慢速静脉输注给药。
在实验期间，对所有动物每天观察一次毒性迹象，每天观察两次死亡和发病情况。在第1、8和14天记录体重。每周计算饲料消耗量。在实验结束时(第14天)，处死所有存活的动物，并记录大体病理数据。
在研究结束时(即14天)，评估动物对不同器官的大体病理学和组织病理学，包括用于测定毒性的注射部位。结果显示，对兔子静脉内输注给药注射用水稀释形式的扑热息痛注射1000mg/4ml 14天，没有局部或全身毒性。
申请人进行的临床前研究的结果证实，本发明的制剂能够通过IV推注给药途径以其未稀释的形式以及用注射用水稀释至最终剂量高达20毫升时通过慢速IV推注给药途径在2至5分钟内给药。
下面提供本发明制剂的非限制性实施例。
实施例1
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 353 35.3％w/v
乙醇 240 24％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为18CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后8分钟观察不到药物的再结晶，在20℃，直到稀释后5分钟观察不到药物的再结晶。
实施例2
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 300 30.0％w/v
乙醇 300 30％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 30 25 2.5％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为15CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后8分钟观察不到药物的再结晶，在20℃，直到稀释后5分钟观察不到药物的再结晶。
实施例3
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为19.46CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后9分钟观察不到药物的再结晶，在20℃，直到稀释后8分钟观察不到药物的再结晶。
实施例4
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 353 35.3％w/v
乙醇 240 24％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 40 4％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为20.94CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后11分钟观察不到药物的再结晶，在20℃，直到稀释后8分钟观察不到药物的再结晶。
实施例5
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为16.73CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例6
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 353 35.3％w/v
乙醇 160 16％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
N-甲基吡咯烷酮 103 10.3％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为16.46CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例7
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 353 35.3％w/v
乙醇 80 8％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
N-甲基吡咯烷酮 206 20.6％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为22.94CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例8
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为15.1CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例9
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 244.9 24.49％w/v
乙醇 240 24％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
N-甲基吡咯烷酮 103 10.3％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为11.76CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例10
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为13.2CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后8分钟观察不到药物的再结晶。
实施例11
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 353 35.3％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
N-甲基吡咯烷酮 309 30.9％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为30.22CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直到稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例12
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为8.41CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例13
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
乙醇 160 16％w/v
N-甲基吡咯烷酮 439.6 43.96％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为9.29CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例14
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为11.12CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例15
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
乙醇 80 8％w/v
N-甲基吡咯烷酮 542.6 54.26％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为10.61CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例16
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为10.24CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例17
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 150 15％w/v
乙醇 250 25％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
N-甲基吡咯烷酮 248 24.8％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为12.6CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例18
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 200 20％w/v
乙醇 300 30％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
N-甲基吡咯烷酮 156 15.6％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为14.5CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例19
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 353 35.3％w/v
乙醇 200 20％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 50 5％w/v
N-甲基吡咯烷酮 32.5 3.25％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为21.1CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
实施例20
组分 量(mg/ml) 百分比％
扑热息痛 250 25％w/v
四甘醇 400 40％w/v
乙醇 90 9％w/v
聚乙烯吡啶咯烷酮C 17 20 2％w/v
N-甲基吡咯烷酮 164 16.4％w/v
注射用水 补足到1ml 补足到100％
在25℃，用Ostwald粘度计测量，上述制剂(未稀释)的粘度为20.2CPS。
当4ml(体积当量1gm)上述制剂用注射用水稀释至最终体积为20ml时，在25℃，直至稀释后20分钟观察不到药物的再结晶。
本发明出乎意料地发现，含有250mg/ml扑热息痛或其药学上可接受的盐以及包含四甘醇、低级链醇、稳定剂和水的溶剂体系的可注射制剂，当用水性液体稀释至不超过20ml时，保持稳定。在本制剂的另一个实施方案中，可以使用其他溶剂组分。这些制剂也适用于慢速静脉推注给药，并具有最小的副作用，如静脉炎。

Claims (14)

1.扑热息痛的可注射制剂，其包括在包含四甘醇，低级链醇，稳定剂，另一种溶剂和水的溶剂体系中的250mg/ml扑热息痛或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的可注射制剂，其中所述制剂的粘度在25℃时为5至35CPs，优选8至32CPs。
3.根据权利要求1-2所述的可注射制剂，其中所述溶剂体系包含0-40％w/v的四甘醇、0-30％w/v的低级链醇，0-5％w/v的稳定剂，0-55％的另一种溶剂和用于补足制剂剂量的水。
4.根据权利要求1-3所述的可注射制剂，其中所述另一种溶剂选自表面活性剂、环糊精、二甲基乙酰胺衍生物、卡必醇、N-甲基吡咯烷酮或多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇和聚乙二醇，或它们的混合物。
5.根据权利要求1-4所述的可注射制剂，其中所述另一种溶剂最优选选自表面活性剂、环糊精、二甲基乙酰胺衍生物、卡必醇、N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1-5所述的可注射制剂，其中所述低级链醇选自包括乙醇、异丙醇及它们的类似物，或它们的混合物的组。
7.根据权利要求1-6所述的可注射制剂，其中所述制剂的水的量为<50％v/v。
8.根据权利要求1-7所述的水性非肠道的制剂，其中所述制剂还包含辅料，例如抗氧化剂、pH调节剂、缓冲液、螯合剂或它们的任何混合物。
9.根据权利要求1-8所述的可注射制剂，其中所述制剂的抗氧化剂选自包括单硫代甘油、偏亚硫酸氢钠或其类似物的组。
10.根据权利要求1-9所述的可注射制剂，其中所述制剂的pH调节剂选自包括氢氧化钠、盐酸或它们的类似物的组。
11.根据权利要求1-10所述的可注射制剂，其中所述制剂的缓冲液选自包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或它们的类似物的组。
12.根据权利要求1-11所述的可注射制剂，其中当借助注射用水或常规水性IV液体如生理盐水、葡萄糖溶液或任何其它非肠胃载体对制剂进行稀释时，使得在20ml体积的最终制剂中递送1gm的扑热息痛或其药学上可接受的盐，并在至少5至8分钟的时间内不出现结晶。
13.根据权利要求1-12所述的可注射制剂，其中所述制剂能够通过肌内、静脉内推注，静脉内输注以及慢速静脉内推注给药。
14.根据权利要求1-13所述的可注射制剂，其中慢速静脉推注剂在制剂稀释后2至10分钟是稳定的。
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