CN102600068A - 稳定即用的可注射扑热息痛制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液，该溶液含有至少一种用于扑热息痛溶液的稳定-可溶化合物，其选自羟烷基-环糊精，和至少一种浓度在0.001％和20％m/v之间的稳定化合物，该稳定化合物是EDTA或单硫代甘油，它们单独使用或结合使用。

Description

稳定即用的可注射扑热息痛制剂

本发明涉及用于肠胃外投药、通过静脉注射的含有扑热息痛的药物组合物，其具有最佳pH值6.0(范围为5.5-6.5)并含有适宜浓度的至少一种用于扑热息痛溶液的稳定剂和一种可溶性物质，例如环糊精、EDTA、单硫代甘油(monothioglycerol，缩写MTG)，它们能够稳定并溶解所述的扑热息痛。

技术领域

本发明涉及一种可注射液体扑热息痛组合物。

背景技术

扑热息痛被认为是具有止痛和退热功能的非那西汀和乙酰苯胺(acetnidile)的主要活性代谢物。扑热息痛具有与阿司匹林相当的止痛和退热作用，同时它表现出弱的消炎作用，因此它在炎性风湿病上的用途有限。

已知大量药物制剂通过口服给药或是局部给药。但是，难以获得用于注射的药物制剂，特别是用于静脉注射的即用(ready-to-use)溶液，这是因为扑热息痛难以溶于水并且它在水性介质中的溶液在氧气和/或光的存在下是不稳定的，它会通过多种熟知的并记载在下述文献中的降解途径分解，例如在K.T.Koshy和J.L.Lach，J.的文章“n-乙酰对氨基苯酚，n-乙酰对氨基酚水溶液的稳定性”，医学科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，第50(2)卷(1961年二月)，第113页至118页中记载。这种在水性介质中的不稳定表现在降解物质导致溶液出现着色现象。导致溶液着色的各种物质中包括了在人体内具有肝细胞毒性的苯并醌亚胺(benzoquinoimines)。

但是，在必须要完全透明的药物溶液特别是可注射制剂的着色现象牵扯到严重的问题，因为所述着色现象表示在制剂中含有不希望存在的组分，由此使得未使用的可注射产品报废。

扑热息痛降解的一个原因是基于化学氧化反应，其中溶液中存在的氧气是该降解的主要前体。降解的第二个原因可能是由氨基产生对氨基苯酚的脱乙酰作用，其也能快速降解产生对苯并醌亚胺。一旦有酚盐形式存在，所述的脱乙酰作用既可以在酸性pH下发生，又可以在碱性pH下发生，甚至更快。

可以通过多种接合作用的方式，获得稳定的在水性介质中的扑热息痛溶液。

1)建立最佳的pH条件，在此情况下4-氨基苯酚的形成被抑制或最小化，如前述K.Thomas Koshy和Jon L.Lach的文章“n-乙酰对氨基苯酚，n-乙酰对氨基酚水溶液的稳定性”，医学科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，第50(2)卷(1961年二月)，第113页至118页中记载，其中在pH为4.5和6.0之间时扑热息痛的醋酸盐基团的水解被最小化。

2)防止制溶液中存在氧气。这种方式描述在从欧洲专利EP858329B1在西班牙批准的西班牙专利No.2201316中，发布在Pharmatop SCR上。该文献公开了通过用氮气鼓泡除去启动反应的主要因素-氧气，从而抑制扑热息痛氧化的方法。通过进一步将溶液保存在完全密封的瓶子中，溶液中扑热息痛的稳定性可以在长时间内得到保证，该溶液具有最小的杂质含量并且溶液完全不会着色。可以推定现有技术中这样的产品必须保存在阻止氧气进入的合适的瓶子中，因此这些溶液不能保存在独立的氧气可渗透的瓶子中，如塑料材料的瓶子。

发明内容：

本发明涉及用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液，该溶液具有最佳的pH并含有至少一种用于扑热息痛溶液的稳定-可溶化合物，其选自羟烷基-环糊精，和至少一种浓度在0.001％和20％m/v之间的稳定化合物，该稳定化合物是EDTA或单硫代甘油，它们单独使用或结合使用。最佳的pH通常为6.0，范围可在5.5和6.5之间。根据本发明，优选的药物组合物包含：

成分	用量/100ml
		扑热息痛	1000mg
羟丙基-β-环糊精	666mg
		单硫代甘油	10mg
EDTA	10mg
		NaCl	600mg
二水合磷酸氢二钠	35.6mg
		注入水至	100ml
最终的pH(HCl或NaOH)1M	5.5-6.5

优选的羟烷基-环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。通常环糊精的浓度为0.2％m/v～20％m/v。优选2-羟丙基-β-环糊精的浓度为0.2％m/v～6.0％m/v，更优选为0.5％m/v～3.0％m/v。

在扑热息痛溶液中所述的至少一种稳定性物质典型地为单硫代甘油，其浓度为0.001％m/v～0.002％m/v。

此外，所述水溶液还含有其他螯合剂。

溶液中的螯合剂或络合剂可以是浓度为0.0001％m/v～0.2％m/v的EDTA。

根据本发明，稳定的扑热息痛水溶液可以具有4.0～7.0的pH值。通常，该溶液可以是一种含有缓冲组合物的缓冲溶液，所述缓冲组合物选自至少一种下述物质的酸形式和离子形式：柠檬酸、苹果酸、醋酸、山梨酸、磷酸、富马酸、乳酸、葡糖酸和酒石酸或它们的混合物。优选地，pH为5.5～6.5，更优选将pH调节至6。典型的缓冲物包括磷酸盐或柠檬钠/醋酸钠。

根据本发明，所述的稳定的扑热息痛水溶液还可以含有等渗剂(isotonizingagent)，优选为氯化钠。

用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液可以通过加热或过滤来灭菌。

扑热息痛的典型浓度为0.20％m/v-10％m/v，优选为0.5％m/v-1.5％m/v。

根据本发明，所述溶液的水性介质可以通过水不溶的惰性气体(N₂)脱氧处理。

本发明的组合物可以静脉注射给药并且在室温下保存24个月能保持稳定。此外，该组合物在更高的温度下保存超过3个月可以一直保持稳定。

该组合物可以溶液的形式制备，并可以在透明的玻璃容器或诸如聚乙烯的高分子材料制成的瓶子，或者在聚乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯制成的软材料袋子中保存。

根据本发明，提供了稳定的水性溶液，其含有适宜浓度的扑热息痛、2-羟丙基-β-环糊精、EDTA和单硫代甘油。

扑热息痛与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比优选为100∶1至0.1∶1，最优选5∶1。

通常，每毫升溶液含有2mg至200mg的扑热息痛，优选超过5mg，最优选10mg。

每毫升溶液含有0.001至5mg的EDTA，优选0.0015至1mg，最优选0.1mg。

每毫升溶液含有0.01至5mg的单硫代甘油，优选0.015至1mg，最优选0.1mg。

优选地，该溶液以不超过100ml的单独剂量的形式存在。

本发明人发现了制备含有扑热息痛和2-羟丙基-β-环糊精的稳定的水性溶液的方法，该水性溶液不仅使得每毫升溶液中扑热息痛的浓度超过10mg，而且能保持稳定并且在用如下包装时不需要冷藏：透明的玻璃密封小瓶、带瓶塞的玻璃小瓶或诸如聚乙烯的高分子材料制成的瓶子、或者由聚乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯制成的软材料袋子。

“稳定”指的是溶液在室温下可以保存至少24个月以及在更高温度下(40℃)保存至少3个月，不会产生着色现象且不会用眼睛观察到颗粒状物质。

已经发现单硫代甘油(MTG)和EDTA的使用不仅增加了扑热息痛的溶解性，使其能够达到在最终的100ml体积内溶解1000mg扑热息痛的程度，而且有效的稳定了溶液，抑制了在一次性针管、小瓶和袋子中颗粒状物质的形成和更高温度下的着色现象。

所述溶液以单独剂量的形式配制，每个单独剂量在不超过100ml体积的溶液中含有100mg～1500mg的扑热息痛，更优选600mg～1000mg，最优选1000mg。

所述的2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)选自每个β-环糊精分子具有取代度为2.5至10个羟丙基取代基的衍生物，更优选每个β-环糊精分子具有取代度3.5至8个羟丙基取代基的衍生物。扑热息痛与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比优选为100∶1至0.1∶1，更优选10∶1，最优选5∶1。

本发明的可注射的稳定溶液可以通过本领域已知的方法制备。

本发明的可注射的稳定溶液可以包装在本领域已知的适宜容器中(例如一次性玻璃针管、小瓶、药筒、玻璃密封小瓶、带瓶塞的玻璃小瓶或诸如聚乙烯的高分子材料制成的瓶子、或者由聚乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯制成的软材料袋子。所述玻璃优选为透明玻璃。

本发明的稳定的可注射溶液适宜在静脉内使用。

本发明的稳定的可注射溶液不需要在冷藏条件下保存而能提供至少24个月的保质期，在运输和储存中节省了冷藏成本，并且在给药时减轻了病人的不适。

具体实施方式：

比起不含有抗氧剂和含有其他抗氧剂(NAC)的对照溶液，本发明的抗氧剂显示出优势。下表3～6显示了根据本发明描述在实施例4的方法制备的1000mg/100ml扑热息痛制剂在40℃下分别保存3和6个月后的稳定性的评价。从表3-6显然可以看出根据本发明的所有制剂在40℃下3个月之后都是稳定的，因此它们是可行的制剂，除了不能稳定存在的NAC。含有单硫代甘油和EDTA的实施例是涉及本发明的实施例。

本发明将参照下述非限定性的实施例更具体地描述。

实施例1

第一制剂的单元组合物提供在下表1中：

表1

成分	用量/100ml
		扑热息痛	1000mg
羟丙基-β-环糊精	666mg
		乙二胺四醋酸二钠(EDTA)	10mg
单硫代甘油	10mg
		NaCl	600mg
二水合磷酸氢二钠	35.6mg
		注入水至	100ml
最终的pH(HCl或NaOH)1M	5.5-6.5

实施例2

第二制剂的单元组合物(对照，无添加剂)提供在下表2中：

表2

成分	用量/100ml
		扑热息痛	1000mg
羟丙基-β-环糊精	666mg
		NaCl	600mg
二水合磷酸氢二钠	35.6mg
		注入水至	100ml
最终的pH(HCl或NaOH)1M	5.5-6.5

实施例3

制备本发明实施例1和2中给出的实验室规模的制剂并注入透明的玻璃小瓶和聚合物材料(软材料袋子)中，并置于评价稳定性的程序中。下表3～6总结了得到的结果：

表3

表4

表5

表6

对照溶液在40℃下6个月显示出有色物质。

在25℃下24个月以后，含有10mgEDTA和10mg单硫代甘油的溶液保持了澄清和无色(不管是透明玻璃小瓶中，还是软材料袋子中)，并且没有肉眼可见的颗粒状物质。含有NAC 10mg+EDTA 5mg的相关溶液是澄清的，但是比单硫代甘油/EDTA溶液的颜色深。

实施例4

为了制备100个用于静脉注射的1000mg/100ml扑热息痛制剂单元，用氮气净化8000ml注射用水(WFI)以减少氧气。所述的水加热至50℃。在氮气保护下进行后续处理。在60％批量体积的WFI中加入66.675gHPBCD(DS 4.69)并混合直至溶解。然后将溶液冷却至室温。溶液用0.45Pg过滤器预过滤，接着加入1gMTG、1gEDTA、60gNaCl和3.56g二水合磷酸氢二钠。搅拌得到的溶液直到所有的MTG、EDTA、NaCl和二水合磷酸氢二钠都溶解。然后用1M的HCl调节pH值至6。在溶液中加入100g扑热息痛并搅拌直至溶解。使WFI体积达到100％，调节pH值至6。得到的1000mg/100ml扑热息痛溶液通过0.22Pm过滤器过滤灭菌并且在无菌条件下注入已消毒的小瓶或袋子中。所述小瓶或袋子在氮气保护下无菌密封。通过HPLC验证确定制剂含有1000mg/100ml扑热息痛。

Claims (8)

1.一种用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液，其含有至少一种用于扑热息痛溶液的稳定-可溶化合物，其选自羟烷基-环糊精，和至少两种稳定化合物，该稳定化合物是EDTA和单硫代甘油，其中两种稳定剂的浓度分别为0.015至1mg/ml溶液。

2.根据权利要求1的稳定的水溶液，其中羟烷基-β-环糊精的浓度为0.2％m/v～20％m/v。

3.根据权利要求1或2的用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液，其中至少一种用于扑热息痛溶液的稳定-可溶化合物是2-羟丙基-β-环糊精，其浓度为0.2％m/v～20％m/v。

4.根据权利要求1至3中任一项的用于静脉注射的稳定的水性扑热息痛溶液，其中2-羟丙基-β-环糊精的浓度为0.2％m/v～6.0％m/v。

5.根据权利要求1至4中任一项的用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液，其中2-羟丙基-β-环糊精的浓度为0.5％m/v～3.0％m/v。

6.根据前述任一项权利要求的稳定的扑热息痛水溶液，其中pH值为4.0～7，并且该溶液通过缓冲组合物缓冲，所述缓冲组合物选自至少一种下述物质的酸形式和离子形式：柠檬酸、苹果酸、醋酸、山梨酸、磷酸、富马酸、乳酸、葡糖酸和酒石酸或它们的混合物。

7.根据权利要求6的用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液，其中扑热息痛的浓度为0.20％m/v～10％m/v。

8.根据前述任一项权利要求的用于静脉注射的稳定的扑热息痛水溶液，其中扑热息痛的浓度为0.5％m/v～1.5％m/v。