CN1274293C - 含有丙二醇作为唯一助溶剂的即用型扑热息痛注射溶液 - Google Patents

含有丙二醇作为唯一助溶剂的即用型扑热息痛注射溶液 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过将扑热息痛、水、丙二醇以及柠檬酸缓冲液(pH4.5到6.5)进行混合并在预定条件下加热所述溶液制备得到的即用型高度稳定的扑热息痛注射溶液。得到的溶液可以在一个宽的温度范围内贮存一段延长的时期，而没有扑热息痛沉淀和/或化学变性。

Description

含有丙二醇作为唯一助溶剂的即用型扑热息痛注射溶液
发明领域
本发明涉及药学应用的液体制剂，特别是制备适合于注射使用的扑热息痛溶液制剂。
这里描述即用型高度稳定的扑热息痛注射溶液。
现有技术
扑热息痛(对-乙酰氨基苯酚)是一种广谱抗炎药，对人体有很好的适应性。因此，病人、年幼的孩子和老人把这种药用作特殊的止痛和退热药，以及在长期治疗中作为疼痛减轻剂。
扑热息痛能很容易地被配制成片剂或其它固体形式，然而在制备溶液时产生了一些困难，因为扑热息痛几乎不溶于水。而且在存在水和/或暴露于光线下时，扑热息痛趋向水解产生对-氨基苯酚。接着，对-氨基苯酚趋向形成氧化产物(例如奎宁亚胺)，它使溶液具有或多或少的强烈的粉红色的特性。通过提高温度，扑热息痛降解的速度增加，反之降低温度，溶解性降低，部分产品沉淀，且溶液浑浊。可以看出扑热息痛溶液在非常窄的温度范围内保持最佳的稳定性和溶解性，并且所述溶液的贮存(特别是在寒冷时)是非常有问题的。事实上，扑热息痛在大约5℃时就已经趋向于从它的水溶液中沉淀了，而当这种产品在冬天运输和贮存时很容易达到此温度。所述限制对长期医院治疗产生了真正的阻碍，所述长期医院治疗需要即用型灌注溶液，该溶液优选在产品活性方面很稳定并且优选是溶解的。
一些作者试图通过在使用前向扑热息痛中加水来解决所说的问题。例如专利申请WO0007588描述了在完全无水聚乙二醇中的扑热息痛溶液；然而，所述的溶液不是即用型的，而必须在注射前立即加入一定量的水重新配制。这就对产品的实际使用产生了限制。其它的作者，例如在WO9805314中，试图通过使用具有助溶剂混合物的水溶液得到即用型溶液。然而，在所述的溶液中，产品的稳定性需要自由基清除剂，所有痕量的氧气和其它氧化剂通过注入惰性气体的水被除掉。此外，所述的溶液不能在塑料容器中贮存，因为它们能部分吸收空气中的氧气，从而不利于溶液中含有的产品的稳定性。氧不稳定化合物几乎不能在塑料容器中贮存的事实使得制备能在输液袋中保持稳定的扑热息痛制剂特别困难。
直到现在，也没有在一个宽的温度范围内稳定的、不产生产品沉淀和/或降解、以及在能透过氧的容器中贮存的即用型扑热息痛注射溶液。
发明概述
本发明涉及即用型扑热息痛注射溶液。通过混合扑热息痛、水、丙二醇和柠檬酸缓冲液(pH为4.5到6.5)并在预先设置的条件下加热所述的溶液来制备所述的溶液。得到的溶液可以在一个宽的温度范围内贮存很长一段时间，而没有扑热息痛沉淀和/或它的化学性质改变。
本发明的详细描述
本发明的一个目的在于提供高度稳定的扑热息痛注射溶液，其可通过下述步骤得到：
-将扑热息痛和水、丙二醇以及柠檬酸缓冲液(pH为4.5到6.5)进行混合，和
-将溶液加热到70℃-130℃，在所说的温度下保持至少10分钟。
在根据本发明溶液的制备中，组分混合的顺序不是关键的。例如，可以在缓冲的水中制备扑热息痛混悬液，接着加入二元醇，或者将扑热息痛溶解在二元醇中，接着加入缓冲的水，或者可以将扑热息痛溶解在预先制备的缓冲水/二元醇混合物中。水和缓冲剂也可以分开加入。
优选使用扑热息痛的浓度至多为4％w/v(％g/100ml)。优选使用丙二醇的浓度范围为从0.1％到40％w/v，更优选为从0.5％到20％w/v，还要优选的是从0.5％到10％w/v或者从0.7％至3％w/v。
如果想要的话，丙二醇的浓度也可以大于40％w/v。
在下文中所指的所有的浓度是基于最终的溶液体积来计算的。
柠檬酸缓冲液和丙二醇的存在对具有很高的稳定性是重要的，这是本发明的溶液的特性。柠檬酸缓冲液指的是允许柠檬酸和其一种或多种盐在4.5到6.5(优选5到6)的pH范围内平衡共存的任何化学系统。所述的系统的一个例子是基于柠檬酸和磷酸氢二钠的缓冲液。磷酸氢二钠和柠檬酸浓度各自的优选范围是0.08到1w/v和0.04到0.5w/v。
使用的水是用于药学的无菌水。根据本发明，没有必要除去溶解于水中或其溶液中的氧气；但可以选择使用除氧和/或防腐处理。
加热对于确保产品稳定是不可缺少的。溶液加热的时间至少为10分钟，优选至少15分钟。加热时间指的是溶液保持在所示温度范围内的时间，即排除达到所述的温度所需的时间。根据本发明，可以采用适合溶液加热的任何加热系统，例如加热夹套或双重蒸锅或将溶液暴露于热环境中等。热可以施加到含有水、二元醇和扑热息痛的溶液中或者在溶液的制备期间施加，即使用预热的水和/或二元醇。无论如何，重要的是含有扑热息痛的最终溶液在所示的温度下保持上述的时间。
一组特别优选的溶液含有扑热息痛(1％到2％w/v)，丙二醇(0.7％到3％w/v)，柠檬酸缓冲液(pH从5到6)；所述组中的溶液在80℃到120℃的温度保持至少15分钟。为了达到适宜于注射的所需的等渗度，本发明的溶液优选含有足够量的盐，例如氯化钠。
本发明也包含所述溶液在制备适合于注射或输液的高度稳定的扑热息痛液态药物组合物中的应用。取决于施用的方法，本发明的液体药物组合物可以被填充进容器中，例如注射药瓶或瓶子或输液袋。
尽管本发明特别适用于注射和灌注溶液的制备，但它不仅仅打算只在所述的应用中使用。实际上，它有利地提供了一种适合于非注射施用方式的稳定的扑热息痛溶液，即通过口服方法。因而可能制备口服溶液、糖浆、局部洗剂等。
本发明的另一个目的是提供一种所述溶液的制备方法。该方法包含将扑热息痛和水、丙二醇以及柠檬酸缓冲液(pH4.5到6.5)进行混合，加热所述的溶液到70℃-130℃，保持在所述的温度下至少10分钟。对于所述方法，根据单个成分的浓度、缓冲液以及加热系统的优选条件已经在涉及溶液的说明书部分中阐明了。
根据本发明的一个优选的实施方式，制备了丙二醇水溶液，至少加热到40℃，边搅拌边加入扑热息痛、柠檬酸缓冲液(例如柠檬酸/磷酸氢二钠，如果需要的话还可加入等渗剂(例如氯化钠或葡萄糖)，直到完全溶解，最后加热到70-130℃，保持在所述的温度下至少10分钟。
根据本发明，也可能得到即用型稳定溶液，而不必采用防腐剂和清除剂；而且不需从制剂中除去水。在部分可渗透氧的容器也可以确保稳定性，例如输液袋。本发明带来的高稳定值是通过使用丙二醇作为唯一的助溶剂取得的，即不需制备助溶剂混合物。也能通过最小的助溶剂浓度得到高稳定值，例如1％。
根据本发明的扑热息痛水溶液在宽的温度范围内(即在低和高的温度下)显示了高的稳定性(没有降解以及没有沉淀)。考虑到组合物在寒冷环境中的长期贮存，在寒冷环境中的稳定性是特别有用的。特别地，这种溶液能在2℃-8℃温度(例如5℃)贮存一段延长的时期，例如3个月或更长，而没有任何扑热息痛沉淀和/或降解。热稳定性对于商业规模批次的制备特别有用。
下面的实施例是说明性的，而不是对本发明的限制。
实验部分
冷稳定性测试
实施例1
制备由扑热息痛(1％)、乙二醇(1％)、柠檬酸一水合物(0.047％)、磷酸氢二钠(0.089％)、NaCl(0.4％)、加水至100ml组成的溶液，加热至120℃，保持在所述的温度下20分钟。该溶液在5℃保存10天还非常稳定；没有产生再结晶。
实施例2
根据本发明得到三种扑热息痛溶液。这些溶液的特征概括在下面的表中。数值以％w/v表示。
  组成   A   B   C
  扑热息痛   1.0   2.0   4.0
  丙二醇   1.0   15.0   40.0
  柠檬酸一水合物   0.045   0.091   0.182
  磷酸氢二钠.2H2O   0.091   0.182   0.364
  注射用水   加到100ml   加到100ml   加到100ml
  加热时间   20分钟   20分钟   20分钟
  加热温度   120℃   120℃   120℃
  再结晶   无   无   无
溶液A、B和C在5℃保存10天还很稳定；没有再结晶产生。
热稳定性测试
实施例3
将实施例2中得到的溶液B和C在聚丙烯输液袋中于25℃或40℃下保存3个月。
相对于最初扑热息痛的量(100％)对三个月后扑热息痛的损失进行了评价。
  测试       B(2％扑热息痛)       C(4％扑热息痛)
  温度   25℃   40℃   25℃   40℃
  初始量   100.8   100.8   100.1   100.1
  三个月后   100.6   99.2   99.7   99.1
从表中可以推断出，基本上没有产品损失。
实施例4
测试根据本发明制备并于25℃或40℃贮存于输液袋中的扑热息痛溶液的六个月稳定性。溶液的特征在下面列出：
  成分   (％w/v)
  扑热息痛   1.0
  丙二醇   0.8
  柠檬酸一水合物   0.045
  磷酸氢二钠.2H2O   0.091
  氯化钠   0.3
  注射用水   加到100ml
  加热时间   20分钟
  加热温度   120℃
  再结晶   无
根据下面的方法以半商业规模(350L)生产了具有上述成分的第一批次(稳定性NO.01007)：扑热息痛被加入到预热到70℃-95℃的水/丙二醇溶液中。向得到的溶液中加入柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠.2H2O和氯化钠。溶液搅拌20分钟，仍以热的状态(70℃-90℃)倒入100ml聚丙烯袋中用于输注。这些袋子加热到120℃，并在所述的温度下保存20分钟。
具有与第一批次相同成分的第二批次(稳定性NO.01008)根据上面描述的方法进行制备。
根据ICH指南对这两批次的稳定性进行测试：25±2℃在60±5％RH，40±2℃在75±5％RH。扑热息痛和它的主要降解产物对氨基苯酚采用HPLC进行评价。6个月扑热息痛的损失根据初始扑热息痛的量(100％)进行评价。得到的结果在下表中显示：
     稳定性NO.01007      稳定性NO.01008
  温度   25℃   40℃   25℃   40℃
  初始量   100.2   100.2   100.4   100.4
  3个月后   99.8   100.0   99.8   100.2
  6个月后   100.1   100.1   100.1   100.2
从表中可以推断出，3个月和6个月后没有产品损失。降解的主要产物对氨基苯酚低于检测极限。最终的溶液是稳定和可重复的。
实施例5
通过下面的试验评价在高温下贮存延长时期的扑热息痛溶液的稳定性。
如上面描述的2800L 1％的扑热息痛溶液在70℃-95℃贮存24小时。
本体产品(bulk product)和成品在120℃消毒20分钟，倒入聚丙烯袋中，取样进行试验。
          刚制备     24小时后(70℃-95℃)
  本体溶液   消毒溶液   本体溶液   消毒溶液
  PH   5.5   5.5   5.5   5.5
  重量克分子渗透浓度(mosm/kg)   -   281   -   284
  扑热息痛(％)   99.2   99.5   99.5   99.5
  4-氨基苯酚(％)   n.d.   n.d.   n.d.   n.d.
n.d.：未测得
溶液在70-95℃贮存24小时是稳定的，没有产生扑热息痛降解。

Claims (15)

1.即用型药用扑热息痛注射溶液，其含有至多4％w/v的扑热息痛和0.1％-40％w/v的丙二醇，所述注射溶液可通过将扑热息痛和水、作为唯一助溶剂的丙二醇以及pH4.5-6.5的柠檬酸缓冲液进行混合，将所述溶液在70-130℃加热并在所述温度下至少保持10分钟而得到。
2.根据权利要求1的溶液，其中所述柠檬酸缓冲液的pH范围是从5到6。
3.根据权利要求1或2的溶液，含有0.5％到20％w/v的丙二醇。
4.根据权利要求1或2的溶液，含有0.5％到10％w/v的丙二醇。
5.根据权利要求1或2的溶液，含有0.7％到3％w/v的丙二醇。
6、根据权利要求1或2的溶液，其中所述柠檬酸缓冲液由柠檬酸和磷酸氢二钠组成。
7、含有根据权利要求1或2的溶液的扑热息痛液体药物组合物。
8.根据权利要求7中的组合物，其填充入注射药瓶或瓶子或输液袋中。
9、制备含有至多4％w/v的扑热息痛和0.1％-40％w/v的丙二醇的即用型扑热息痛注射溶液的方法，包括：将扑热息痛和水、作为唯一助溶剂的丙二醇以及pH4.5-6.5的柠檬酸缓冲液进行混合，将所述溶液加热到70-130℃，保持在所述温度下至少10分钟。
10、根据权利要求9的方法，其中所述柠檬酸缓冲液的pH范围是在5到6。
11、根据权利要求9或10的方法，其中终溶液中的丙二醇浓度为0.5％到20％w/v。
12、根据权利要求9或10的方法，其中终溶液中的丙二醇浓度为0.5％到10％w/v。
13、根据权利要求9或10的方法，其中终溶液中的丙二醇浓度为0.7％到3％w/v。
14、根据权利要求9或10的方法，其中所述柠檬酸缓冲液由柠檬酸和磷酸氢二钠组成。
15、根据权利要求9或10的方法，其中所述溶液填充入注射药瓶或瓶子或输液袋中。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2851164B1 (fr) * 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
FR2862872A1 (fr) * 2003-12-02 2005-06-03 Palbian Snc Composition a l'etat aqueux pour l'application perfusable d'un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracetamol.
US20090239817A1 (en) * 2006-04-17 2009-09-24 Goverment Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept Of Health Organic thiophosphate antiretroviral agents
US9585849B2 (en) 2006-04-17 2017-03-07 The Burlington Hc Research Group, Inc. Broad spectrum antiviral and methods of use
CA2628806C (en) 2006-07-18 2012-08-21 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
EP1992334A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
CA2697090A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Iogen Energy Corporation Method for cellulase production
ES2321906B1 (es) * 2008-11-28 2010-02-09 Laboratorios Normon, S.A. Composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de paracetamol.
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
ES2389760T3 (es) * 2010-04-14 2012-10-31 B. Braun Melsungen Ag Composición de acetaminofeno
ES2414557B1 (es) * 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
US20140303254A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-09 InnoPharma Licensing LLC Process Of Manufacturing A Stable, Ready To Use Infusion Bag For An Oxidation Sensitive Formulation
BR102014005885B1 (pt) 2014-03-13 2021-04-13 Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
EA028075B1 (ru) * 2014-04-29 2017-10-31 Мыкола Ивановыч ГУМЕНЮК Фармацевтическая композиция
PE20171305A1 (es) 2014-12-20 2017-09-05 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Formulaciones inyectables de paracetamol

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61501566A (ja) 1984-03-14 1986-07-31 コルビエ−ル　ジエロ−ム 有効成分の可溶化法およびそれにより得られる薬理組成物
KR930011994B1 (ko) * 1991-08-16 1993-12-23 대광제약 주식회사 파라세타몰의 생체이용율을 높이는 방법 및 이 생체이용율이 높아진 파라세타몰을 함유한 제제
JP3430320B2 (ja) 1994-03-14 2003-07-28 あづま姿株式会社 衣紋掛
JP3913795B2 (ja) * 1995-09-28 2007-05-09 エスエス製薬株式会社 安定な解熱鎮痛剤配合液剤
JPH09286724A (ja) * 1996-04-19 1997-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経口用安定液剤
FR2751875B1 (fr) * 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
US5766622A (en) 1996-08-14 1998-06-16 The Procter & Gamble Company Inhibiting undesirable taste in oral compositions
IT1301976B1 (it) 1998-07-31 2000-07-20 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo
US6006659A (en) * 1998-10-13 1999-12-28 Rosenthal; Richard A. Personal pasteurization system
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
DE10112325A1 (de) 2001-03-13 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols

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