DE60224449T2

DE60224449T2 - Gebrauchsfertige paracetamol injektionslösungen enthaltend propylenglykol als einziges cosolvens

Info

Publication number: DE60224449T2
Application number: DE60224449T
Authority: DE
Inventors: Thao Nguyen-Xuan
Original assignee: BIGMAR BIOREN PHARMACEUTICALS; Bigmar-Bioren Pharmaceuticals Saen Liquidation
Current assignee: Bigmar-Bioren Pharmaceuticals Saen Liquidati Ch
Priority date: 2001-10-16
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2009-04-02
Anticipated expiration: 2022-10-16
Also published as: CN1274293C; IL161390A0; EP1465663B1; PT1465663E; US8178121B2; WO2003033026A1; US20040247627A1; ITMI20012135A1; IL161390A; NZ532936A; JP4543679B2; CA2463681A1; DK1465663T3; ATE382369T1; EP1465663A1; CA2463681C; ES2301685T3; JP2005505609A; CN1571678A; AU2002342826B2

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf flüssige Formulierungen zur pharmazeutischen Verwendung und insbesondere zur Herstellung von Paracetamol-Lösungen, welche zur Verabreichung mittels Injektion geeignet sind. Gebrauchsfertige hoch-stabile injizierbare Paracetamol-Lösungen werden hierin beschrieben.
Stand der Technik
Bei Paracetamol (p-Acetylaminophenol) handelt es sich um ein entzündungshemmendes vom Menschen gut vertragenes Breitbandarzneimittel. Deshalb kann dieses Arzneimittel insbesondere als ein schmerzlinderndes und fieberverhütendes Mittel von den Kranken, jungen Kindern und den Senioren verwendet werden sowie als ein schmerzberuhigendes Mittel in chronischen Therapien.
Paracetamol kann leicht als Tabletten oder andere feste Formen formuliert werden, wohingegen einige Schwierigkeiten in der Herstellung von Lösungen auftreten können, weil Paracetamol kaum in Wasser löslich ist. Außerdem neigt Paracetamol in der Gegenwart von Wasser und/oder bei der Exposition zu Licht zur Hydrolyse zu p-Aminophenol. Bei seinem Umschlag neigt p-Aminophenol zur Bildung von Oxidationsprodukten (z. B. Quininimine), welche den Lösungen eine charakteristische mehr oder weniger intensive rosa Farbe verleihen. Durch Erhöhen der Temperatur wächst die Degradationsrate von Paracetamol, wohingegen durch Absenken der Temperatur die Löslichkeit fällt mit teilweiser Präzipitation des Produktes und Trübung der Lösung. Es folgt daraus, dass die Paracetamol-Lösung optimale Stabilitäts- und Löslichkeitsmerkmale innerhalb eines sehr engen Temperaturbereiches hält und dass die Lagerung der genannten Lösungen besonders im Kalten extrem problematisch ist. Tatsächlich neigt Paracetamol zum Präzipitieren aus seinen wässrigen Lösungen schon bei Temperaturen von ungefähr 5°C, Temperaturen welche leicht erreicht werden, wenn das Produkt im Winter transportiert und gelagert wird. Genannte Einschränkungen verursachen ein wirkliches Hindernis zu chronischen Krankenhausbehandlungen, welche gebrauchsfertige Perfusionslösungen erfordern, die völlig stabil in Bezug auf die Aktivität des Produktes und völlig aufgelöst sind.
Einige Autoren versuchten die genannten Probleme durch Zugeben von Wasser zum Paracetamol unmittelbar vor der Verwendung zu lösen. Beispielsweise beschreibt die Patentanmeldung WO0007588 Paracetamol-Lösungen in gänzlich wasserfreiem (anhydriertem) Polyethylenglycol; jedoch sind genannte Lösungen nicht gebrauchsfertig, sondern müssen kurz vor der Injektion durch Zugeben einer bestimmten Menge an Wasser wiederhergestellt werden. Dadurch wird die praktische Verwendung des Produktes begrenzt. Andere Autoren, z. B. in WO9805314 , versuchten gebrauchsfertige Lösungen durch die Verwendung von wässrigen Lösungen in Anwesenheit von Cosolvens-Mixturen zu erhalten. Jedoch erfordert die Produktstabilität in genannten Lösungen die Anwesenheit von Fängern (Scavenger) von freien Radikalen und alle Spuren von Sauerstoff und anderen Oxidationsmittel werden durch Wasser, in welches Edelgase hineingeblasen wurden, entfernt. Außerdem können genannte Lösungen nicht in Plastikbehältern gelagert werden, weil sie teilweise Sauerstoff von der Atmosphäre zum Schaden der Stabilität des in der Lösung enthaltenen Produktes absorbieren können. Die Tatsache, dass Sauerstoff-labile Verbindungen kaum in Plastikbehältern gelagert werden können, macht es besonders schwierig, Paracetamol-Formulierungen herzustellen, die in Infusionsbeuteln stabil bleiben. KR910014174 offenbart eine Paracetamol-Injektionslösung, die durch Lösen von Paracetamol mit einer Mischung aus Polyethylenglycol und Propylenglycol erhalten werden kann.
Bis jetzt gibt es keine gebrauchsfertige injizierbare Paracetamol-Lösung, die innerhalb eines weiten Temperaturbereiches stabil ist, sich nicht einer Präzipitation und/oder Degradation des Produktes unterzieht und in Sauerstoff-durchlässigen Behältern lagerfähig ist.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf gebrauchsfertige injizierbare Paracetamol-Lösungen. Genannte Lösungen werden durch Mischen von Paracetamol, Wasser, Propylenglycol und einem Citratpuffer (pH von 4,5 bis 6,5) sowie durch Erhitzen genannter Lösung unter voreingestellten Bedingungen hergestellt. Die erhaltene Lösung kann für eine lange Zeit innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ohne die Präzipitation von Paracetamol und/oder ihre chemische Veränderung gelagert werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung hoch-stabile injizierbare Paracetamol-Lösungen bereitzustellen, welche erhalten werden durch:

• Mischen von Paracetamol mit Wasser, Propylenglycol und einem Citratpuffer (pH von 4,5 bis 6,5) und
• Erhitzen der Lösung auf 70°C bis 130°C und Halten der selben bei genannter Temperatur für wenigstens 10 min.

In der Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen ist die Reihenfolge des Mischens der Komponenten nicht festgelegt. Beispielsweise können die Paracetamol-Suspensionen in gepuffertem Wasser hergestellt und dann mit Glycol versetzt werden oder Paracetamol kann in Glycol aufgelöst und dann mit gepuffertem Wasser versetzt werden oder Paracetamol kann in einer zuvor vorbereiteten gepufferten Wasser/Glycol-Mischung aufgelöst werden. Wasser und Puffer können auch getrennt zugegeben werden.
Paracetamol wird vorzugsweise in einer Konzentration von bis zu 4% (w/v) (% g/100 ml) verwendet.
Propylenglycol wird vorzugsweise in Konzentrationen im Bereich von 0,1% bis 40% (w/v) verwendet, bevorzugter von 0,5% bis 20% (w/v) und noch bevorzugter von 0,5% bis 10% (w/v) oder von 0,7% bis 3% (w/v).
Propylenglycol-Konzentrationen höher als 40% (w/v) können auch verwendet werden, wenn so gewünscht wird.
Alle Konzentrationen, auf die sich im Folgenden bezogen wird, wurden in Bezug auf das Lösungsendvolumen berechnet.
Die Anwesenheit von einem mit Propylenglycol assoziierten Citratpuffer ist essentiell zum Erhalten der hohen Stabilität, welche die Lösungen der vorliegenden Erfindung charakterisiert. Mit Citratpuffer wird jedes chemische System gemeint, das die Koexistenz im Gleichgewicht von Zitronensäure und einem oder mehreren Salzen davon bei einem pH-Wert im Bereich von 4,5 bis 6,5, vorzugsweise von 5 bis 6, gestattet. Ein Beispiel für das genannte System ist ein Puffer, der auf Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat basiert. Die Konzentrationen von Dinatriumhydrogenphosphat und Zitronensäure reichen vorzugsweise von 0,08 bis 1 (w/v) beziehungsweise von 0,04 bis 0,5 (w/v).
Bei dem verwendeten Wasser handelt es sich um steriles Wasser für den pharmazeutischen Gebrauch. Erfindungsgemäß gibt es keine Notwendigkeit zur Eliminierung von in Wasser oder in den davon hergestellten Lösungen aufgelöstem Sauerstoff; Sauerstoff-entziehende und/oder konservierende Behandlungen können wahlweise angewendet werden.
Das Erhitzen ist unentbehrlich, um die Stabilisation des Produktes zu gewähren. Die Erhitzungszeit der Lösung beträgt wenigstens 10 min., vorzugsweise wenigstens 15 min. Mit der Erhitzungszeit wird die Zeit gemeint, während der die Lösung in dem angezeigten Temperaturbereich gehalten wird, d. h. ohne die zum Erreichen der genannten Temperatur erforderlichen Zeit. Erfindungsgemäß kann jedes für die Erhitzung von Lösungen geeignete Erhitzungssystem übernommen werden, z. B. Erhitzungsmäntel oder die Bain-Marie oder die Aussetzung der Lösung zu einer erhitzten Umgebung usw.
Die Hitze kann auf die Wasser, Glycol und Paracetamol enthaltende Lösung gerichtet werden oder auf die Lösung während ihrer Herstellung, d. h. Verwenden von vorerhitztem Wasser und/oder Glycol. In jedem Fall ist es wesentlich, die Paracetamol enthaltende Endlösung bei der angezeigten Temperatur für die oben erwähnte Zeit zu halten.
Eine Gruppe von besonders bevorzugten Lösungen enthält Paracetamol (1% bis 2% (w/v)), Propylenglycol (0,7% bis 3% (w/v)), einen Citratpuffer (pH von 5 bis 6); eine Lösung der genannten Gruppe wird bei einer Temperatur von 80°C bis 120°C für wenigstens 15 min. gehalten.
Um die erforderliche Isotonizität zwecks Eignung zur Injektion zu erreichen, enthalten die Lösungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise entsprechende Mengen an Salz, z. B. Kochsalz.
Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung von so weit in der Herstellung der hoch-stabilen flüssigen pharmazeutischen Paracetamol-Zusammensetzungen beschriebenen Lösungen ein, die zur Injektion oder Perfusion geeignet sind. Abhängig von dem Weg der Verabreichung werden die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Behälter gefüllt, z. B. Injektionsphiolen oder Flaschen oder Perfusionsbeutel.
Obwohl die vorliegende Erfindung besonders auf die Herstellung von Lösungen zur Injektion und Perfusion anwendbar ist, wird nicht beabsichtigt, deren Verwendung nur auf genannte Anwendungen zu beziehen. Tatsächlich kann sie vorteilhaft verwendet werden, um stabile Paracetamol-Lösungen für andere Anwendungen als die Injektion bereitzustellen, z. B. über den oralen Weg. Es ist so möglich, orale Lösungen, Sirupe, topische Spülwasser (topical washings) usw. herzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der so weit beschriebenen Lösungen bereitzustellen. Dieses Verfahren besteht aus dem Mischen von Paracetamol mit Wasser, Propylenglycol und einem Citratpuffer (pH 4,5 bis 6,5), im Erhitzen der genannten Lösung auf 70°C–130°C und Halten der selben bei genannter Temperatur für wenigstens 10 min. Was das beanspruchte Verfahren betrifft, werden in Bezug auf die Konzentrationen der einzelnen Bestandteile, Puffer und Erhitzungssysteme die bevorzugten Bedingungen auf die Lösungen bezogen, wie bereits in der Beschreibung illustriert.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine wässrige Propylenglycol-Lösung hergestellt, auf wenigstens 40°C erhitzt, unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung mit Paracetamol, einem Citratpuffer (z. B. Zitronensäure/Dinatriumphosphat), gegebenenfalls isotonischen Mitteln (z. B. Kochsalz oder Glucose) versetzt, schließlich auf 70°C–130°C erhitzt und bei genannter Temperatur für wenigstens 10 min. gehalten.
Erfindungsgemäß ist es auch möglich, gebrauchsfertige Lösungen zu erhalten, ohne von Konservierungsmitteln und Scavengern Gebrauch zu machen; außerdem ist die Entfernung von Wasser aus der Formulierung nicht erforderlich. Die Stabilität wird auch in teilweise Sauerstoff-durchlässigen Behältern gewährleistet, wie z. B. Infusionsbeutel. Die durch die Erfindung zustande gebrachten Hochstabilitätswerte werden durch die Verwendung von Propylenglycol als das einzige Cosolvens erhalten, d. h. die Herstellung von Cosolvens-Mixturen ist nicht erforderlich. Hochstabilitätswerte können auch mit einem Minimum an Cosolvenskonzentrationen erhalten werden, z. B. 1%. Die erfindungsgemäßen wässrigen Paracetamol-Lösungen zeigen eine hohe Stabilität (keine Degradation und keine Präzipitation) innerhalb eines weiten Temperaturbereiches, d. h. bei niedrigen und hohen Temperaturen. Die Stabilität im Kalten ist besonders nützlich im Hinblick auf die Langzeitlagerung der Zusammensetzungen in kalten Umgebungen. Insbesondere können die Lösungen für eine ausgedehnte Zeitdauer gelagert werden, z. B. 3 Monate oder mehr, bei einer Temperatur von 2°C bis 8°C, z. B. 5°C, ohne irgendeine Präzipitation und/oder Degradation von Paracetamol. Wärmestabilität ist besonders nützlich zur Herstellung von Chargen im kommerziellen Maßstab.
Die folgenden Beispiele der vorliegenden Erfindung werden durch den Weg der Anzeige, nicht der Begrenzung, vermittelt.
Experimenteller Teil
Kältestabilitätsprüfungen
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel nicht entsprechend den Ansprüchen)
Eine Lösung bestehend aus Paracetamol (1%), Ethylenglycol (1%), monohydratisierter Zitronensäure (0,047%), Dinatriumhydrogenphosphat (0,089%), NaCl (0,4%), Wasser auf 100 ml wurde hergestellt, auf 120°C erhitzt und bei genannter Temperatur für 20 min. gehalten.
Die bei 5°C für 10 Tage aufbewahrte Lösung war völlig stabil; es kam keine Rekristallisation vor.
Beispiel 2

Drei Paracetamol-Lösungen wurden entsprechend der vorliegenden Erfindung erhalten. Die Merkmale der Lösungen werden in der folgenden Tabelle rekapituliert. Die Werte werden ausgedrückt als % (w/v).

Zusammensetzung	A	B	C
Paracetamol	1,0	2,0	4,0
Propylenglycol	1,0	15,0	40,0
Monohydratisierte Zitronensäure	0,045	0,091	0,182
Dinatriumhydrogenphosphat.2H₂O	0,091	0,182	0,364
Injektionswasser	auf 100 ml	auf 100 ml	auf 100 ml
Erhitzungszeit	20 min.	20 min.	20 min.
Erhitzungstemperatur	120°C	120°C	120°C
Rekristallisation	keine	keine	keine

Die bei 5°C für 10 Tage aufbewahrten Lösungen A, B, C waren völlig stabil; es kam keine Rekristallisation vor.
Hitzestabilitätsprüfungen
Beispiel 3
Die Lösungen B und C wie von Beispiel 2 wurden bei 25°C oder bei 40°C für 3 Monate in Polypropylen-Infusionsbeuteln gelagert.
Der 3-monatige Paracetamol-Verlust wurde in Bezug auf die anfängliche Paracetamol-Menge (100%) berechnet.

Prüfung: B (2% Paracetamol) C (4% Paracetamol)

Temperatur 25°C 40°C 25°C 40°C

Anfangsmenge 100,8 100,8 100,1 100,1

Nach 3 Monaten 100,6 99,2 99,7 99,1
Wie aus der Tabelle abgeleitet werden kann, ist der Verlust des Produktes im Wesentlichen nicht vorhanden.
Beispiel 4

Die 6-monatige Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten und in Infusionsbeuteln bei 25° oder 40°C gelagerten Paracetamol-Lösung wurde geprüft. Die Merkmale der Lösung werden unten aufgelistet:

Bestandteile	(% (w/v))
Paracetamol	1,0
Propylenglycol	0,8
Monohydratisierte Zitronensäure	0,045
Dinatriumhydrogenphosphate.2H₂O	0,091
Natriumchlorid	0,3
Injektionswasser	auf 100 ml
Erhitzungszeit	20 min.
Erhitzungstemperatur	120°C
Rekristallisation	keine

Eine erste Charge (Stabilitäts-Nr. 01007) mit der oben beschriebenen Zusammensetzung wurde durch das folgende Verfahren in einem halbkommerziellen Maßstab (350 l) hergestellt: Paracetamol wurde zu einer auf 70°C–95°C vorerhitzten Wasser/Propylenglycol-Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit monohydratisierter Zitronensäure, Dinatriumhydrogenphosphat.2H₂O und Natriumchlorid versetzt. Die Lösung wurde für 20 min. gerührt und noch heiß (70°C–90°C) in 100-ml-Polypropyleninfusionsbeutel gegossen. Die Beutel wurden auf 120°C erhitzt und für 20 Minuten bei genannter Temperatur bewahrt.
Eine zweite Charge (Stabilitäts-Nr. 01008) mit der gleichen Zusammensetzung wie die erste wurde entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Stabilitätsprüfungen zu den zwei Chargen wurden entsprechend den ICH-Richtlinien durchgeführt: 25 ± 2°C bei 60 ± 5% RH und 40 ± 2°C bei 75 ± 5% RH. Paracetamol sowie sein Hauptdegradationsprodukt p-Aminophenol wurden mittels HPLC abgeschätzt. Der 6-monatige Paracetamol-Verlust wurde in Bezug auf die anfängliche Paracetamol-Menge (100%) berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gezeigt:

	Stabilitäts-Nr. 01007		Stabilitäts-Nr. 01008
Temperatur	25°C	40°C	25°C	40°C
Anfangsmenge	100,2	100,2	100,4	100,4
Nach 3 Monaten	99,8	100,0	99,8	100,2
Nach 6 Monaten	100,1	100,1	100,1	100,2

Wie aus der Tabelle abgeleitet werden kann, gibt es keinen Verlust des Produktes nach 3 und 6 Monaten. Das Hauptdegradationsprodukt p-Aminophenol liegt unterhalb der Nachweisgrenzen. Die Endlösung ist stabil und reproduzierbar.
Beispiel 5
Die Stabilität einer für eine ausgedehnte Zeitdauer bei hoher Temperatur gelagerte Paracetamol-Lösung wurde durch die folgende Prüfung abgeschätzt.
Eine Charge von 2.800 l einer wie oben beschriebenenl %-igen Paracetamol-Lösung wurde bei 70°C–95°C für 24 Stunden gelagert.

Das Bulkprodukt und das bei 120°C für 20 min. sterilisierte Endprodukt wurden in Polypropylenbeutel gegossen, es wurden Stichproben entnommen und geprüft.

	Gerade hergestellt		Nach 24 Stunden (70–95°C)
	Bulklösung	Sterilisierte Lösung	Bulklösung	Sterilisierte Lösung
PH	5,5	5,5	5,5	5,5
Osmolarität (mosm/kg)	-	281	-	284
Paracetamol (%)	99,2	99,5	99,5	99,5
4-Aminophenol (%)	n. b.	n. b.	n. b.	n. b.

n. b.: nicht bestimmt

Die bei 70°–95°C für 24 Stunden gelagerte Lösung ist stabil; es kam keine Paracetamol-Degradation vor.

Claims

Gebrauchsfertige pharmazeutische Paracetamol-Injektionslösung, erhaltbar durch Mischen von Paracetamol mit Wasser, Propylenglycol als das einzige Cosolvens und einem Citratpuffer (pH von 4,5 bis 6,5), durch Erhitzen genannter Lösung auf eine Temperatur von 70°C bis 130°C und Halten derselben bei genannter Temperatur für wenigstens 10 min.
Lösung gemäß Anspruch 1, geeignet zur Perfusion.
Lösung gemäß Anspruch 1, enthaltend bis zu 4% (w/v) Paracetamol.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend 0,1% bis 40% (w/v) Propylenglycol.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend 0,5% bis 20% (w/v) Propylenglycol.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend 0,5% bis 10% (w/v) Propylenglycol.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend 0,7% bis 3% (w/v) Propylenglycol.
Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der der pH von genanntem Citratpuffer in dem Bereich von 5 bis 6 liegt.
Lösung gemäß Anspruch 8, bei der genannter Citratpuffer aus Zitronensäure und Dinatriummonohydrogenphosphat besteht.
Flüssige pharmazeutische Paracetamol-Zusammensetzung, umfassend eine Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, eingefüllt in Injektionsphiolen oder Flaschen oder Perfusionsbeutel.
Verfahren zur Herstellung der gebrauchsfertigen injizierbaren Paracetamol-Lösung von Anspruch 1, umfassend: Mischen von Paracetamol mit Wasser, Propylenglycol und einem Citratpuffer (pH von 4,5 bis 6,5), Erhitzen genannter Lösung auf eine Temperatur von 70°C bis 130°C und Halten derselben bei genannter Temperatur für wenigstens 10 min.
Verfahren gemäß Anspruch 12, bei dem Paracetamol in solch einer Menge zugegeben wird, um eine Konzentration, die niedriger als oder gleich 4 Gewichts-% ist, zu garantieren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 und 13, bei dem Propylenglycol in solch einer Menge zugegeben wird, um eine Endkonzentration von 0,1% bis 40% (w/v) zu garantieren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, bei dem Propylenglycol in solch einer Menge zugegeben wird, um eine Endkonzentration von 0,5% bis 20% (w/v) zu garantieren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, bei dem Propylenglycol in solch einer Menge zugegeben wird, um eine Endkonzentration von 0,5% bis 10% (w/v) zu garantieren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16, bei dem Propylenglycol in solch einer Menge zugegeben wird, um eine Endkonzentration von 0,7% bis 3% (w/v) zu garantieren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, bei dem der pH von genanntem Citratpuffer in dem Bereich von 5 bis 6 liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 18, bei dem genannter Citratpuffer aus Zitronensäure und Dinatriummonohydrogenphosphat besteht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 19, bei dem genannte Lösung in Injektionsphiolen oder Flaschen oder Perfusionsbeutel eingefüllt wird.
Verwendung einer Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Paracetamol-Zusammensetzung, zeigend eine hohe Stabilität.