DE1617291C3

DE1617291C3 - Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Chloramphenicollösung

Info

Publication number: DE1617291C3
Application number: DE1967A0055779
Authority: DE
Inventors: Malcolm Paul Long Beach Boghosian; John Walter Newport Beach Wilson Jun.
Original assignee: Allergan Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1966-12-29
Filing date: 1967-05-22
Publication date: 1978-03-09
Also published as: GB1177526A; DE1617291A1; DE1617291B2; ES340850A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen wäßrigen Chloramphenicollösung, dadurch gekennzeichnet, daß in einer wäßrigen Chloramphenicollösung mit einer Chloramphenicoikonzentration von unter 1 Gew.-% mehr als 1 Gew.-% von Polyoxyäthylen-40-Stearat und bis zu 50 Gew.-% Polyäthylenglykol 300 gelöst wird.

Chloramphenicol [D( - )Threo-2,2-dichloro-N-(B-hydroxy-a-(hydroxy-methyl)-p-nitrophenethyl)acetamid] ist ein Breitspektrum-Antibiotikum mit der Formel

NO,

OH NH-C-CHCl₂
CH-CH-CH₂OH

Die klinischen Erfahrungen haben ergeben, daß das Chloramphenicol eine therapeutische Aktivität gegen die verschiedensten Organismen wie beispielsweise Rickettsien, bestimmten Virusarten und vielen Bakterien zeigt. Daher wird Chloramphenicol im großen Umfange verwendet. Jedoch werden zur Zeit Chloramphenicollösungen nur im beschränkten Umfange verwendet, da das Chloramphenicol in Lösung oder in Suspension relativ unstabil ist.

Die Wirksamkeit des Chloramphenicols wird zur Zeit durch seine Stabilität oder durch seine Widerstandsfähigkeit gegenüber einer Veränderung über einen bestimmten Zeitraum wiedergegeben. Die hier verwendete Bezeichnung »Stabilität« bezieht sich sowohl auf die chemischen als auch auf die physikalischen Eigenschaften des Chloramphenicols. Die physikalische Veränderung bezieht sich auf eine Veränderung der physikalischen Eigenschaften d. h. auf eine Phasentrennung oder auf das Kristallwachstum. Die chemische Veränderung betrifft den Abbau des Chloramphenicols in andere Produkte. Das Chloramphenicol kann in Abbauprodukte verwandelt werden, die für den Menschen ungefährlich sind. Es kann aber auch in andere Produkte abgebaut werden, die für den Menschen bei bestimmten Anwendungsarten beispielsweise bei der Augenheilkunde (Opthalmologie) von Schaden sein können.

Die zur Zeit erhältlichen Chloramphenicollösungen oder Suspensionen müssen innerhalb eines bestimmten kurzen Zeitraumes verbraucht werden, d. h., ihre Verwendung wird durch den Hersteller auf eine relativ kurze Zeitspanne beschränkt, da sie physikalische und/oder chemische Instabilität zeigen, beispielsweise einen Abbau in Produkte, die für den Menschen schädlich sind.

Es wurden verschiedene Verfahren und Methoden angewendet, um die Stabilität der Chloramphenicolmischungen und -lösungen zu verbessern. Beispielsweise werden die verschiedenen Komponenten, die für die Herstellung einer Chloramphenicollösung notwendig sind, getrennt verpackt. Beispielsweise enthält die eine Packung einen gepufferten, lyophilisierten Chloramphenicol enthaltenden Kuchen und eine zweite Packung enthält einen sterilisierten Tropfenfänger (dropper). Sterilisiertes Wasser wird beim Kauf oder bei der Verwendung durch den letzten Verbraucher zu dem lyophilisierten Kuchen zugegeben, um eine Chloramphenicollösung herzustellen. Dadurch wird die Aktivität des Chloramphenicols in wirksamer Weise über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten. Jedoch besteht bei dieser Verwendungsart die Gefahr, daß für die ! menschliche Gesundheit schädliche Bakterien in die j

Chloramphenicollösung eingeführt werden. Die durch | den Hersteller in der endgültigen für den direkten ' Verbrauch abgepackten Chloramphenicollösungen werden mit Sicherheit gegenüber dem oben geschilder- j'. ten Verfahren eine bessere Stabilität zeigen. Außerdem ' zeigen Chloramphenicolmischungen, die einige Zeit vor Verbrauch in Lösung gebracht werden, ebenfalls eine geringere Stabilität. Weiterhin erfordert das Auflösungsverfahren zusätzliche Arbeit, und es können auch Irrtümer unterlaufen.

Zur Verbesserung der physikalischen Stabilität der Chloramphenicollösungen wurden beispielsweise auch Suspensionen von Chloramphenicol und Polyäthylenglykol in Wasser hergestellt. Solche Suspensionen ergeben eine gute physikalische Stabilität bis zu etwa 2 Monaten. Die Suspensionen neigen jedoch nach einiger Zeit zu einer Phasentrennung und zu Kristallwachstum.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein

Verfahren zur Herstellung chemisch und physikalisch stabilisierter Chloramphenicollösungen zu schaffen, die über einen Zeitraum von 1—2 Jahren bei Raumtemperaturen gute physikalische und chemische Stabilitäten zeigen, in der Augenheilkunde auch nach einer längeren Lagerungszeit in sicherer Weise verwendet werden können und bis zum endgültigen Verbrauch im wesentlichen nicht durch Keime kontaminiert werden. Weiterhin sollen die chemisch und physikalisch stabilisierten Chloramphenicollösungen von Anfang an in der endgültigen für den direkten Verbrauch vorgesehenen Zusammensetzung abgepackt werden.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß den unter 1 Gew.-% Chloramphenicol enthaltenden Lösungen bei der Herstellung mehr als 1 Gew.-% Polyoxyäthylen-40-Stearat und bis zu 50 Gew.-% Polyäthylenglykol 300 zugesetzt werden.

Die auf diese Weise hergestellten Chloramphenicollösungen können auch geringe Mengen germizider Verbindungen enthalten.

Das Verfahren zur Stabilisation wird in der folgenden Beschreibung an Hand der Zeichnungen im einzelnen erläutert.

F i g. 1 ist eine graphische Darstellung des Abbaus von Chloramphenicol in verschiedenen Chloramphenicollösungen nach 280 Tagen;

F i g. 2 ist eine graphische Darstellung der Abbaurate einer stabilisierten Chloramphenicollösung bei verschiedenen Temperaturen.

Die nach dem Verfahren zur Stabilisation hergestellten Chloramphenicollösungen besitzen hervorragende

physikalische und chemische Stabilitäten bei normalen Raumtemperaturen über lange Zeiträume, beispielsweise von 1 —2 Jahren und langer.

Durch die zugegebenen Komponenten wird nicht nur der Abbaugrad des Chloramphenicols stark verzögert, sondern es wird auch in offensichtlicher Weise ein Abbau des Chloramphenicols zu unerwünschten Endprodukten verhindert. Es konnte festgestellt werden, daß in den so stabilisierten Chloramphenicollösungen selbst nach Zeiträumen von 1—2 Jahren keine Chloramphenicolabbauprodukte gefunden werden konnten, die für den Menschen schädlich sind, beispielsweise bei der Verwendung des Chloramphenicols in der Augenheilkunde. Außerdem erhöhen die den Chloramphenicollösungen zugesetzten Komponenten die Löslichkeit des Chloramphenicols in Wasser.

Das verwendete Polyoxyäthylen-40-stearat, z. B. nach U.S.P., ist im Wasser, das zur Herstellung der Chloramphenicollösung verwendet wird, löslich.

Die Konzentration des Polyoxyäthylen-40-derivats der Stearinsäure ist verschieden und hängt davon ab, ob das Polyoxyäthylenderivat alleine oder zusammen mit einem langkettigen Polyäthylen-300 verwendet wird. Wird das Polyoxyäthylen-40-stearat alleine mit Chloramphenicol verwendet, hängt die Konzentration des Polyoxyäthylenderivats von der Zeit ab, die zwischen der Herstellung der Chloramphenicollösung und der Verwendung durch den Endverbaucher verstreicht. Es sind also um so größere Mengen an Polyoxyäthylenderivat erforderlich, je größer die Zeit zwischen der Herstellung der Chloramphenicollösung und des endgültigen Verbrauches ist. Jedoch soll das Polyoxyäthylen-40-stearat in einer Mindestkonzentration von über etwa 1 Gew.-% (bezogen auf die gesamte Chloramphenicollösung) verwendet werden. Werden weniger als etwa 1 Gew.-% verwendet, dann tritt nur eine geringe Verbesserung der chemischen Stabilität der Chloramphenicollösung ein. Die in der folgenden Beschreibung angegebenen Konzentrationen in Gew.-% beziehen sich auf die gesamte Chloramphenicollösungsmenge.

Die Konzentration des Polyoxyäthylen-40-stearats wird vorzugsweise über etwa 5 Gew.-°/o gehalten. Das Polyoxyäthylen-40-stearat kann bei Konzentrationen über etwa 5 Gew.-% die Aktivität des Chloramphenicols über etwa 75% seiner anfänglichen Aktivität halten, und zwar über Zeiträume von 5 Monaten und mehr. Werden Polyoxyäthylen-40-stearatkonzentrationen verwendet, die größer sind als etwa 5 Gew.-°/o, dann werden Chloramphenicollösungen erhalten, die viele Monate gelagert werden können und bei der Verwendung noch mindestens 85% der angegebenen Aktivität besitzen.

Die vorteilhafteste Polyoxyäthylen-40-stearatkonzentration liegt bei etwa 10%. Es können auch größere Mengen an Polyoxyäthylen-40-stearat zugesetzt werden, jedoch zeigen Polyoxyäthylen-40-stearatkonzentrationen über etwa 10 Gew.-% eine nur geringe weitere Verbesserung der Aktivität. Die Konzentration von Polyoxylstearat in einer Chloramphenicol-Polyoxylstearatlösung, die einen Abbau des Chloramphenicols nach 150 Tagen und nach 280 Tagen vollständig verhindern soll, liegt bei 10 bzw. 11%.

Die Konzentration des Polyoxyäthylen-300 beträgt bis zu 50%. Die Konzentration dieses Polyols liegt vorzugsweise bei etwa 15 Gew.-%.

Das in den Chloramphenicollösungen verwendete Polyoxyäthylen-40-stearat und Polyoxyäthylen-300 sind von pharmaceutischer Reinheit, nicht toxisch, inert und sollen ohne Veränderung in der Zusammensetzung sterilisiert werden können. Weiterhin sollen diese Komponenten für ophthalmologische Zwecke sowie für andere medizinische Zwecke verwendet werden können.

Die Menge des in der Chloramphenicollösung verwendeten Chloramphenicols wird je nach Verwendungszweck variieren. Jedoch wird die Konzentration des Chloramphenicols im Endprodukt im allgemeinen

ίο wesentlich niedriger liegen als die Konzentrationen des langkettigen Polyols und des Polyoxyäthylenderivates. Jedenfalls liegt die Konzentration des Chloramphenicols unter 1 Gew.-% des Endproduktes.

Dem Chloramphenicolendprodukt können auch, wie bereits ausgeführt germicide Komponenten zugesetzt werden, es sei denn, daß sie nicht in nachteiliger Weise auf die Stabilität auswirken. Beispielsweise kann als keimtötende Verbindung z.B. Chlorobutanol der Chloramphenicollösung zugesetzt werden. Die Konzentration dieser zusätzlichen Komponenten wird normalerweise unter etwa 1 Gew.-% liegen.

Das Chloramphenicolprodukt wird mit reinem Wasser aufgefüllt.
Das Herstellungsverfahren zur Stabilisation der Lösung kann in verschiedenster Weise durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Polyoxyl-40-stearat und Polyäthylenglykol-300 und Chlorobutanol als keimtötendes Mittel verwendet. Bei diesem Verfahren werden das Polyoxylstearat und das Polyäthylenglykol zusammen erhitzt, bis eine homogene Lösung entsteht. Die klare Lösung wird dann abgekühlt, das Chloramphenicol der Lösung zugesetzt und gerührt, bis sich die Festkörper gelöst haben. Das Chlorobutanol wird dann zugesetzt und bis zur Lösung gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die notwendige Menge Wasser zugesetzt und die Lösung bis zur Homogenität gerührt.

Aus der obigen Beschreibung ist zu ersehen, daß die so hergestellten Chloramphenicollösungen Chloramphenicol, ein Polyoxyäthylen-40-stearat, Wasser und zusätzlich Polyäthylenglykol-300 enthalten. Da es sich dabei um Chloramphenicollösungen handelt (im Vergleich zu den bekannten Chloramphenicolsuspensionen), sind Probleme wie Kristallwachstum und Phasentrennung praktisch eliminiert.

Eine Chloramphenicollösung, die beispielsweise 0,55 Gewichtsprozent Chloramphenicol, 0,5 Gewichtsprozent wasserfreies Chlorobutanol, 7,0 Gewichtsprozent Polyoxyl-40-Stearat und 15 Gewichtsprozent Polyäthy-

■50 lenglykoI-300 enthielt und mit ausreichend Wasser auf 100% aufgefüllt wurde, wurde zwei Jahre bei Raumtemperatur beobachtet. Nach einem Jahr hatte sich noch kein Niederschlag gebildet. Erst nach zwei Jahren bildete sich ein sehr geringer Niederschlag.

Die besondere Kombination der Komponenten in der Chloramphenicollösung verbessert außerordentlich die chemische Stabilität. Die Chloramphenicollösungen, die nur ein Polyoxyäthylenderivat enthalten, werden ebenfalls wesentlich in ihrer chemischen Stabilität verbessert, d. h., die Aktivität des Chloramphenicols bleibt in einem hohen Grade erhalten, da das Chloramphenicol kaum abgebaut wird, wie es bei den bisher bekannten Chloramphenicolmischungen der Fall war.

Die wesentlich verbesserte chemische Stabilität der Polyoxyäthylen-40-stearat enthaltenden Chloramphenicollösung wird in folgendem Versuch gezeigt.

Polyoxyl-40-Stearat wurde erhitzt, bis es geschmolzen war. Dann wurde etwas reines Wasser zu dem

geschmolzenen Stearat und Chloramphenicol unter Rühren zugegeben. Anschließend wurde mit reinem Wasser aufgefüllt, um die erwünschte Chloramphenicollösung auf 100% zu bringen. In dieser Art wurden einige Chloramphenicollösungen hergestellt, wobei die Konzentrationen des Stearats und des Chloramphenicols verändert wurden. Die erhaltenen Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Anfänglich durch Versuch Polyoxyäthylenederivat festgestelltes Chloramphenicol

% Abbau nach
150 Tagen

280 Tagen

0,510
0,548

10% Polyoxyl 40 Stearat 7% Polyoxyl 40 Stearat 0,0%
16,0%
etwa 98%*)

3,0%
18,0%

*) Erhalten nach Extrapolierung der Werte in XL J. Am. Pharm. Ass'n., Scientific Bd., No. 9, p. 111 (Sept. 1954).

Man ließ die Lösungen 280 Tage lang bei Raumtemperatur (24° C) stehen. Nach 150 Tagen und nach 280 Tagen wurde die Aktivität des Chloramphenicols bestimmt. Die in Tabelle I für den Abbau nach 280 Tagen angegebenen Werte sind auch in der Kurve 1 von F i g. 1 graphisch dargestellt.

Aus Kurve 1 der F i g. 1 ist zu ersehen, daß der Chloramphenicolabbau durch die Erhöhung der PoIyoxyl-40-Stearatkonzentration erniedrigt wird. Liegt die Stearatkonzentration unter etwa 1%, dann ist der Chloramphenicolabbau zu hoch,, da letzterer bei etwa 60% liegt. Bei einer Konzentration über ein Prozent des Stearats bis auf etwa 7,5%, steigt die Brauchbarkeit der Chloramphenicollösungen, wodurch die erforderlichen Aktivitäten über Zeiträume von mindestens 9 Monate erreicht werden. Für Zeiträume, die kürzer sind als etwa 9 Monate können selbstverständlich geringere Polyoxyäthylen-40-Stearatkonzentrationen bis herab zu 1% verwendet werden. Polyoxyäthylen-40-Stearatkonzentrationen über etwa 4 Gewichtsprozent ergeben zufriedenstellende Aktivitäten über Zeiträume von über 3 Monaten. Bei Polyoxyäthylen-40-Stearatkonzentrationen über 11 Gewichtsprozent kann kein meßbarer Chloramphenicolabbau mehr, also keine nennenswerte Verbesserung der Stabilität festgestellt werden.

Die Zugabe von Polyoxyäthylen-300 zu einer Chloramphenicol und ein Polyoxyäthylen-40-stearat enthaltenden Chloramphenicollösung ergibt eine erhöhte chemische Stabilität in Vergleich zu Chloramphenicollösungen, die nur Chloramphenicol und ein Polyoxyäthylen-40-stearat enthalten.

Es wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, um festzustellen, wie sich die Zugabe von Polyäthylenglycol zu wäßrigen Chloramphenicollösungen auswirkte, die Chloramphenicol und Polyoxy-40-stearat enthielten. Es wurde eine Reihe von Lösungen hergestellt, die Polyoxyl-40-Stearat und Polyäthylenglycol (Molekülargewicht 300) enthielten. Beide Komponenten wurden zusammen erwärmt, bis man eine homogene Lösung erhielt. Die erhaltene klare Lösung wurde abgekühlt und Chloramphenicol wurde zu der Lösung zugegeben. Dann wurde gerührt, bis sich alle Festteile aufgelöst hatten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde reines Wasser zugegeben. Die Konzentration des Polyäthylenglycols lag bei 15 Gewichtsprozenten und die Konzentration des Stearats variierte von 1 bis 7 Gewichtsprozenten. Die Ergebnisse sind in F i g. 2 in Kurve 3 graphisch dargestellt.

Auf F i g. 1 ist bei einem Vergleich der Kurven 3 und 2 und der Kurven 3 und 1 zu ersehen, daß der Abbau von Chloramphenicol in Chloramphenicollösungen, die zugleich ein Polyoxyäthylen-300 und ein Polyoxyäthylen-40-stearat enthalten, geringer ist, als wenn Chloramphenicollösungen nur Polyoxymethylen-300 oder nur ein Polyoxyäthylen-40-stearat enthalten. Beispielsweise ergibt die Verwendung einer Lösung mit 15 Gewichtsprozent Polyäthylenglykol-300 und 7 Gewichtsprozent Polyoxyl-40-stearat etwa einen Abbau von 12 Prozent, während die Verwendung einer Lösung von 7 Gewichtsprozent Polyoxyl-40-stearat alleine oder die Verwendung einer Lösung mit 15 Gewichtsprozent Polyäthylenglykol-300 alleine Chloramphenicolabbauraten von etwa 18 bzw. etwa 32% ergibt.

Aus F i g. 1 ist zu ersehen, daß die Zugabe von Polyäthylenglycol zu einer wäßrigen Polyoxylstearat und Chloramphenicol enthaltenden Lösung zu einer verbesserten Stabilität der Chloramphenicollösung führt.

Wie bereits erwähnt, wird die chemische Stabilität nicht nur durch die Reduzierung des Chloramphenicolabbaues gemessen, die die Chloramphenicolaktivität erniedrigt, sondern auch durch die Reduzierung des Abbaus von Chloramphenicol zu Produkten, die für den Menschen schädlich sind. Es ist bekannt, daß bei einigen Chloramphenicolmischungen über einen Zeitraum von 10 Tagen ein Abbau erfolgt, bei dem Augenreizstoffe entstehen. Daher können solche Mischungen in der Augenheilkunde kaum verwendet werden. Bei den Untersuchungen konnte festgestellt werden, daß die Polyoxyäthylen-300 und ein Polyoxyäthylen-40-stearat, (in den vorher angegebenen Konzentrationsbereichen) enthaltenden Chloramphenicollösungen keine Augenreizstoffe enthalten. Diese Chloramphenicollösungen können über längere Zeiträume, d.h. über wesentlich längere Zeiträume als 10 Tage verwendet werden, ohne daß irgendein Abbau zu Augenreizstoffen stattfindet.

Die oben beschriebenen Untersuchungen wurden bei Temperaturen von etwa 25° C durchgeführt. Wie bekannt ist, steigt der Abbaugrad des Chloramphenicols mit steigender Temperatur und wird mit Verminderung der Temperatur erniedrigt. Der Abbaugrad des Chloramphenicols kann bei Temperaturen, die über oder unter 25° C liegen, durch eine erhöhte oder eine erniedrigte Zugabe an Polyoxyäthylenglykol-300 und/ oder Polyoxyäthylen-40-stearat reguliert werden, um die erwünschten Chloramphenicolaktivitäten zu erhal-

ten. Bei den Untersuchungen konnte festgestellt werden, daß bei erhöhten Temperaturen, etwa bei 70° C ein geringer Niederschlag erzeugt wird, während bei niedrigen Temperaturen, etwa bei 4°C eine Bildung von Niederschlägen über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren verhindert werden konnte. Jedoch beeinflussen die Temperaturveränderungen nicht die Wirkung der auf diese Weise stabilisierten hergestellten Chloramphenicollösungen, da der Abbau des Chloramphenicols in diesen Lösungen auf Reaktionsmechanismen beruht, die keine Augenreizstoffe erzeugen.

Im folgenden Beispiel wird die Herstellung und die Stabilität einer Chloramphenicollösung im einzelnen erläutert.

Beispiel

In diesem Beispiel wird die ausgezeichnete Stabilität der hier beschriebenen wäßrigen, ein Polyoxyäthylen-40-stearat und Polyoxyäthylen-300 enthaltenden Chloramphenicollösungen beschrieben.

Eine Chloramphenicollösung, die sich aus den folgenden Bestandteilen zusammensetzte, wurde hergestellt:

Chloramphenicol

Polyoxyl-40-Stearat U. S. P.

Polyäthylenglycol E-300

Chlorobutanol

wasserfrei U. S. P.

Mit destilliertem Wasser

auffüllen auf

0,55%
7,0%
15,0%

0,5%
100%

Einzelne Proben dieses Ansatzes wurden bei 4°C, bei 25° C und bei 32⁰C auf ihre Stabilität untersucht. Die Chloramphenicolkonzentration einer jeden Probe wurde nach der turbidometrischen Methode verfolgt (Code of Federal Regulations, Titel 21,141d.301).

Die Untersuchungen wurden annähernd zwei Jahre fortgesetzt. Nach zwei Jahren wurde bei der bei 25°C gelagerten Probe nur ein sehr geringer Niederschlag festgestellt, während bei der bei 4°C gelagerten Probe überhaupt kein Niederschlag festgestellt werden konnte. Weiterhin konnten in keiner der untersuchten Chloramphenicollösungen nach zwei Jahren irgendwelche Augenreizstoffe festgestellt werden.

Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Werte sind in F i g. 2 graphisch dargestellt. Kurve 1 bezieht sich auf die bei 25°C gelagerte Probe und Kurve 3 auf die bei 4° C gelagerte Probe. Aus F i g. 2 ist zu entnehmen, daß die Chloramphenicollösung etwa 500 Tage lang bei einer Lagerung bei 25°C 85% und mehr ihrer anfänglichen Aktivität beibehält.

Aus diesen Untersuchungen ist zu ersehen, daß Chloramphenicollösungen, die unter 1 Gew.-% Chloramphenicol, mehr als 1 Gewichtsprozent von Polyoxyäthylen-40-stearat und bis zu 50 Gewichtsprozenten Polyoxyäthylenglykol 300 enthalten, über einen Zeitraum bis zu zwei Jahren eine ausgezeichnete chemische und physikalische Stabilität zeigen. Das dabei vorzugsweise verwendete Lösungsmittel ist steriles Wasser.

Weiterhin hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, daß die in den so stabilisierten Chloramphenicollösungen nach längerer Zeit entstehenden Abbauprodukte in der Humanmedizin unschädlich sind.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

709 529/443

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung einer stabilen wäßrigen pharmazeutischen Chloramphenicollösung, dadurch gekennzeichnet, daß in einer wäßrigen Chloramphenicollösung mit einer Chloramphenicolkonzentration von unter 1 Gew.-% mehr als 1 Gew.-% von Polyoxyäthylen-40-Stearat und bis zu 50 Gew.-% Polyäthylenglykol 300 gelöst wird.