DE1617576B2 - Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes

Info

Publication number
DE1617576B2
DE1617576B2 DE1617576A DEK0062395A DE1617576B2 DE 1617576 B2 DE1617576 B2 DE 1617576B2 DE 1617576 A DE1617576 A DE 1617576A DE K0062395 A DEK0062395 A DE K0062395A DE 1617576 B2 DE1617576 B2 DE 1617576B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxytetracycline
polyvinylpyrrolidone
injection
solutions
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1617576A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1617576A1 (de
DE1617576C3 (de
Inventor
Auf Nichtnennung Antrag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM Delft BV
Original Assignee
Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV filed Critical Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Publication of DE1617576A1 publication Critical patent/DE1617576A1/de
Publication of DE1617576B2 publication Critical patent/DE1617576B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1617576C3 publication Critical patent/DE1617576C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Steigerung der Löslichkeit beruht auf dem Gehalt an Polyvinylpyrrolidon.
Das Injektionspräparat kann intramuskulär, intravenös oder in der Veterinärmedizin auch intramammär verabfolgt werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß sich das Injektionspräparat praktisch schmerzfrei intramuskulär injizieren läßt. Somit kann der Zusatz eines Anästhetikums entfallen. Außerdem treten keine Gewebereizungen und Nekrosen auf.
Als Magnesiumverbindung kann z. B. Magnesiumchlorid oder vorzugsweise Magnesiumoxid verwendet werden. Magnesiumoxid ist deshalb bevorzugt, weil man weniger Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung stabiler Lösungen gleicher Konzentration an Oxytetracyclin benötigt. Vorzugsweise wird der pH-Wert der Lösung π auf 8,5 bis 9 eingestellt. Hierfür eignen sich pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Basen, wie Natriumhydroxid, Ammoniak, Äthanolamin oder Äthylendiamin.
Die erhaltenen Lösungen sind vollkommen klar. Auch Verdünnungen solcher Lösungen mit Wasser oder Serum bleiben klar, so daß diese Lösungen hervorragend zur intravenösen Verabreichung des Antibiotikums geeignet sind. Es ist leicht möglich, Lösungen dieses Antibiotikums in Konzentrationen von z. B. 7,5 bis 15 Prozent herzustellend, h.dem Konzentrationsbereich, der besonders geeignet ist für die medizinische Anwendung. Die Lösungen sind beim Aufbewahren bei 10° C jahrelang ohne Auskristallisation stabil.
Polyvinylpyrrolidon ist als Blutplasmaexpander be- jo kannt, es ist medizinisch unbedenklich, selbst wenn es in größeren Mengen verabreicht wird. Polyvinylpyrrolidon ist ein Polymerisat, das in verschiedenen Qualitäten mit unterschiedlichem Molekulargewicht im Handel erhältlich ist. Es sind z. B. Produkte mit den K-Werten j"> 12, 13, 15, 17 und 25 bekannt. Unter dem K-Wert versteht man die Eigenviskosität; er steht in enger Beziehung zum durchschnittlichen Molekulargewicht. Ein Polyvinylpyrrolidon mit dem K-Wert 17 hat ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 22 000, ein Produkt mit dem K-Wert 25 hat ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 26 000. Sowohl hochmolekulares als auch niedrigmolekulares Polyvinylpyrrolidon zeigt die unerwartet starke Löslichkeitserhöliung des Oxytetracyclin-Magnesium- Komplexes. 4--,
Wegen der höheren Viskosität der Lösungen von Polyvinylpyrrolidon mit hohem Molekulargewicht wird niedrigmolekulares Polyvinylpyrrolidon verwendet, d. h. ein Polymerisat mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000. w
Vorzugsweise hat das Polyvinylpyrrolidon ein mittleres Molekulargewicht von 10 000 bis 20 000. 10- bis I5prozentige Lösungen dieses Polymerisats in Wasser erhöhen die Viskosität nicht wesentlich, eine Eigenschaft, die sich besonders günstig bei Injektionspräpara- <-,<-, ten auswirkt. Infolge des noch sehr hohen Molekulargewichts beeinflußt Polyvinylpyrrolidon die Isotonizität der Injektionspräparate kaum. Der Gehalt an Polyvinylpyrrolidon in dem Injektionspräparat hängt von der gewünschten Konzentration des Oxytetracyclin-Ma- (,ο gnesium-Komplexes sowie der Viskosität des fertigen Injektionspräparates ab. Das Injektionspräparat enthält 7,5 bis 25 Prozent, vorzugsweise 10 bis 15 Prozent Polyvinylpyrrolidon.
Zur Herstellung des Injektionspräparates werden vorzugsweise Mengen von etwa 1 bis 1,5 Mol vlagnesiumverbindung pro 1 Mol Oxytetracyclin ingewendet. Wenn eine besonders lang dauernde Stabilität der Lösungen gesichert werden soll, ist es weiterhin vorteilhaft, wenn die Luft aus kleinen Flaschen oder Ampullen nach dem Füllen mit den Lösungen durch ein inertes Gas, vorzugsweise Stickstoff, ersetzt wird. Die Stabilität des Oxytetracyclins wird weiter günstig beeinflußt durch Zusatz einer verhältnismäßig geringen Menge eines Reduktionsmittels, wie Natriummetabisulfit, Natriumsulfit oder Natriumformaldehydsulfoxylat.
Beispiel 1
In 82,5 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird hierauf mit 0,5 g Magnesiumoxid sowie 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Äthanolamin auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Es entsteht eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird durch ein sterilisierendes und Pyrogene adsorbierendes Asbestfilter filtriert und anschließend in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 2
In 84 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 7,5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 25) gelöst. Die Lösung wird mit 0,5 g Magnesiumoxid sowie 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und die erhaltene Suspension mit lOprozentiger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 3
In 83 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,83 g Magnesiumoxid sowie 9,2 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und die erhaltene Suspension mit Äthylendiamin auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Es wird eine klare Lösung mit 83 mg Oxytetracyclin pro ml erhalten. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Bei s ρ ie I 4
In 80 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden nacheinander 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat, 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17), 2,5 g Magnesiumchlorid-hexahydrat und 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid gelöst. Dann wird der pH-Wert der Lösung mit Hilfe von Äthanolamin auf 8,5 bis 9 eingestellt. Es bildet sich eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 5
In 80 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat, 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) und 2,5 g Magnesiumchlorid-hexahydrat gelöst. Sodann wird die Lösung mit 5,5 g Oxytetracyclin-dihydrat versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9 eingestellt. Es bildet sich eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 6
. In. 78 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst und mit 0,5 g Magnesiumoxid versetzt. Hierauf wird die erhaltene Suspension mit 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt. Der pH-Wert wird mit lOprozentiger Ammoniaklösung auf 8,5 bis 9 eingestellt. Die gebildete klare Lösung, die 50 mg Oxy tetracyclin pro ml enthält, wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 7
In 86 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g . Natriumformaldehydsulfoxylat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (K- Wert = 17) gelöst und mit 0,5 g Magnesiumoxid sowie 6 g Oxytetracyclin-citrat versetzt. Hierauf wird der pH-Wert mit Athanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es bildet sich eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese .Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiele
In 73 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 g Magnesiumoxid sowie mit 16,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert der Flüssigkeit mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es bildet sich eine klare viskose Flüssigkeit, die etwa 150 mg Oxytetracyclin pro ml enthält und die intramammär zur Bekämpfung von Mastitis verwendet werden kann. .
Beispiel 9
In 93 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,25 g Magnesiumoxid sowie 2,75 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 25 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
In 94 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird anschließend mit 0,1 g Magnesiumoxid sowie 1,1 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,0 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 10 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11
In 96 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem eo Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 3 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,1 g Magnesiumoxid und 1,1 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die etwa 10 mg Oxytetracyclinhydrochlorid pro ml enthält. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12
In 97 ml destilliertem, sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 1,5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,092 g Magnesiumoxid und 1,1 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt. Zur Erhöhung der Stabilität des Oxytetracyclins können noch 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt werden. Mit Äthanolamin wird der pH-Wert auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 10 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Die Lösung wird gemäß. Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Vergleichsversuch
Es werden die folgenden Lösungen verglichen:
A. Ein gemäß Beispiel 3 hergestelltes Injektionspräparat mit einem Gehalt an 250 mg Oxytetracyclin in 3 ml und 15 Gew.-% pro Volumen Polyvinylpyrrolidon.
B. Eine Lösung von 250 mg Oxytetracyclin in 2 ml Lösung mit einem Gehalt an 2,5% ω-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid-hydrochlorid, 6,2% MgCl2 · 6 H2O, 0,5% Natriumformaldehydsulfoxy- , f lat, 4,2% Äthanolamin, 67,2% Propylenglykol und *■ Wasser auf 100%.
Es wurde der Blutspiegel während 24 Stunden und der Urin während einer Dauer von 0-8 Stunden nach der intramuskulären Injektion von 250 mg Oxytetracyclin untersucht. Gleichzeitig wurden die durch die Injektionen verursachten Schmerzen beobachtet.
Für die Untersuchungen stellten sich 8 Versuchspersonen zur Verfügung. Es wurden Dosierungsschemata A-B-A und B-A-B in einem Intervall von wenigen Tagen angewendet. Jeweils nach V2, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach intraglutäaler Injektion wurde eine Venenpunktion vorgenommen. Der Urin wurde 0 — 8 Stunden nach der Injektion in sterilen Flaschen mit 20 ml eines Citronensäure-Phosphat-Puffers vom pH 7,05 gesammelt und während dieses Zeitraums auf 5°C abgekühlt.
Bestimmungsmethode
Es wird die Methode mit geschlossenen Schalen
angewendet. Die prozentuale Normalabweichung der /{
durchschnittlichen Bestimmungen im Blut, berechnet *
aus der »doppelten« Differenz, betrug 14,5% und |
diejenige bei den Urinbestimmungen 13,4%. I
Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle und in der Figur veranschaulicht. Für eine Versuchsperson des A-B-A-Schemas wurde die Untersuchung auf A-B beschränkt. Bei dem B-A-B-Schema zeigte die Versuchsperson V. nach 4 und 8 Stunden Werte, die für A beträchtlich höher als für B waren. Diese Ergebnisse waren der Hauptgrund, daß aufgrund der statistischen Analyse das Ergebnis bei der Versuchsperson P. 0,10 war, das heißt, daß dies auf ein besseres Ergebnis mit A im Hinblick auf den 4-Stunden-Blutspiegel am 2. und 3. Tag der Prüfung hinweist.
Bei der gleichen Versuchsperson zeigt ebenfalls die Urinabsonderung eine höhere Ausbeute für A an. Hier jedoch zeigt die Gesamtübersicht bei allen Versuchspersonen keine bedeutend höhere Ausscheidung von A. Für alle anderen Blutspiegel bei den angegebenen Zeiten
und allen Urinspiegeln für A und B wurden keine bedeutenden Unterschiede zwischen den beiden Präparaten gefunden (Versuchsperson P. = 0,10). Die durch die Injektionen verursachten Schmerzen hängen selbstverständlich von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. von der seelischen Einstellung der Versuchsperson, der Injektionstechnik usw. Im allgemeinen wurden Schmerzen und Steifsein wenige Stunden nach der Injektion
gespürt, doch war die Toleranz für die A-Injektion besser als für die B-Injektion.
Zusammenfassung
Bei diesen Versuchspersonen wurde festgestellt, daß A keinen bedeutsamen höheren oder niedrigeren Blut- und Urinspiegel als B gibt. Eine Α-Injektion wird anscheinend besser als eine B-Injektion vertragen.
Blutspiegel
Versuchsperson B !jg/ml A (Jg/ ml B ug/ml
Venenpunktion Venenpunktion Venenpunktion
(Stunden nach 0,94 (Stunden nach 0,65 (Stunden nach 0,56
der Injektion) 1,20 der Injektion) 0,89 der Injektion) 0,96
F 1/2 h 1,39 1/2 h 1,05 1/2 h 1,34
1 h 1,36 1 h 1,19 1 h 1,29
2 h 1,49 2h 1,47 2 h 1,30
4 h 0,69 4 h 0,94 4h 0,70
8 h 0,52 8h 0,92 8h Spur
24 h 1,03 24 h 1,23 24 h 0,30
v-H. 1/2 h 1,23 1/2 h 1,58 1/2 h 0,60
1 h 1,49 lh 2,00 1 h 1,03
2h 1,72 2h 2,00 2 h 1,28
4h 0,80 4h 1,10 4h 0,71
8h 0,92 8h 0,86 8h 0,94
24 h 1,38 24 h 1,18 24 h 1,36
Bl. 1/2 h 1,37 1/2 h 1,68 1/2 h 1,44
1 h 1,55 1 h 1,95 lh 1,53
2h 1,55 2h 1,81 2h 1,88
4h 0,76 4h 0,62 4h 0,69
8h 0,00 8h 0,36 8h Spur
24 h 0,00 24 h 0,58 24 h Spur
V 1/2 h 0,32 1/2 h 0,78 1/2 h 0,24
1 h 0,61 1 h 1,18 lh 0,34
2h 0,68 2h 1,55 2h 0,40
4h 0,38 4h 0,62 4h ■ 0,29
8h 8 h 8h
24 h 24 h 24 h
Blutspiegel
Versuchsperson A [ig/ml B |ig/ml A jjg/ml
Venenpunktion Venenpunktion Venenpunktion
(Stunden nach 0,33 (Stunden nach 1,03 (Stunden nach 0,62
der Injektion) 0,65 der Injektion) 1,40 der Injektion) 1,14
G.T. 1/2 h 1,18 1/2 h 1,83 1/2 h 1,92
lh- 1,43 lh 1,99 lh 1,92
2h 1,79 2h 1,85 2h 1,89
4h 1,06 4h 1,00 4h 0,78
8h 8h 8h 030 115/5
24 h 24 h 24 h
Fortsetzung ug/ml 16 17576 ug/ml 10 A ug/ml
9 Versuchsperson A Venenpunktion
Venenpunktion 0,42 1,24 (Stunden nach 0,43
(Stunden nach 0,67 B 1,79 der Injektion) 0,94
der Injektion) 0,97 Venenpunktion 1,92 1/2 h 1,48
d.B. 1/2 h 1,55 (Stunden nach 1,93 lh 2,14
lh 1,49 der Injektion) 1,63 2h 1,21
2h 0,85 1/2 h 0,88 4h 0,90
4h 0,68 lh 1,25 8h -
8h 0,87 2h 1,72 24 h -
24 h 1,31 4h 1,66 1/2 h -
P. 1/2 h 1,39 8h 1,63 lh -
1 h 1,64 24 h 1,53 2 h -
2h 0,80 1/2 h 0,93 4h -
4h 0,22 lh 0,51 8h 0,73
8h 0,40 2h 0,94 24 h 0,80
24 h 0,61 4h 1,16 1/2 h 1,29
K. 1/2 h 1,13 8h 1,38 lh 1,64
lh 1,31 24 h 1,27 2h 1,62
2h 1,01 1/2 h 0,86 4h 0,79
4h lh 8h
8h 2h 24 h
24 h 4h
8h
24 h
Versuchsperson
A
ml
ug/ml
mg
B ml
yg/ml
mg
A ml
0-6 h 85,5 77,8 0-6 h 155,0 102,3 0-6 h 160,0 76,8
P. 910 62,0 49,3 660 195,0 51,3 220,0 68,2
K. 795 124,0 39,1 263 200,0 86,0 480 135,0 67,5
G.T. 315 145,0 59,5 430 165,0 64,4 310
de B. 410 390 500
Versuchsperson
ml
!4»/ml
mg
A ml
ml
;jtg/ml
Bl. 405 146,0 59,1 530 173,5 92,0 355 187,5 66,6
F. 390 208,0 81,1 445 123,0 54,7 440 150,0 66,0
V. 248 71,0 17,6 445 156,5 73,6 160 70,0 11,2
v.H. 430 131,0 56,3 780 101,5 79,2 730 80,0 58,4
Blutspiegel
Durchschnittswert bei 4 Versuchspersonen
A (3 Beobachtungen)
1/2 h 0,41 ug/ml 1/2 h 1,01 ug/ml 1/2 h 0,59 ug/ml
lh 0,65 ug/ml lh 1,46 [ig/ml lh 0,96 ug/ml
2h 1,02 ug/ml 2h 1,64 ug/ml 2h 1,56 ug/ml
11
Fortsetzung
A 1,38 [ig/ml B 4h 1/2 ! h 0,60 [ig/ml A 1/2 h 1J3 I 0,70 Beobachtungen) [ig/ml A (3 Beobachtungen) 1/2 h 1,90 [ig/ml Versuchspersonen
4h 1,56 [ig/ml 8h 1 h 0,90μg/ml lh 1,57 0,97 [ig/ml 4h lh 1,57 ,ug/ml
8h 0,93 [ig/ml 24 h 2h 1,08 [ig/ml 2h 0,92 1,27 [ig/ml 8h 2h 0,82 [ig/ml
24 h Durchschnittswert bei 4 Versuchspersonen 4h 1,25 [ig/ml 4h 1,58 24 h 4h
B 8h 1,36 [ig/ml 8h 1,71 8h
24 h 0,66 [ig/ml 24 h 0,82 [ig/ml B 24 h 0,38 [ig/ml
Durchschnittswerte der Blutspiegelbeobachtunger [ig/ml 0,66 [ig/ml
A(Il ;ig/ml 0,91 [ig/ml
[ig/ml 1,05 [ig/ml
[ig/ml 1,22 [ig/ml
[ig/ml 0,60 [ig/ml
ι bei 12
B
1/2 h 0,57 [ig/ml 1/2 h 0,66 [ig/ml
1 h 0,86 [ig/ml 1 h 1,01 [ig/ml
2h 1,28 [ig/ml 2h 1,22 ug/ml
4h 1,62 [ig/ml 4h 1,34 ,ug/ml
8h 1,61 »ig/ml 8h 1,38 [ig/ml
24 h 0,86 'ig/ml 24 h 0,73 [ig/ml
Durchschnittliche Ausscheidungsmenge mit Urin bei 4 Versuchspersonen
56,43 mg
76,00 mg
70,83 mg
Durchschnittliche Ausscheidungsmenge mit Urin bei 4 Versuchspersonen
53,53 mg
74,88 mg
50,55 mg
Durchschnittswerte der Urinbeobachtungen bei 12 Versuchspersonen
A B
(11 Beobachtungen)
67,38 mg
60,03 mg
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes, dadurch gekennzeichnet, daß man Oxytetracyclin oder dessen Salz in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser suspendiert oder löst, mit der Magnesiumverbindung versetzt und den pH-Wert ι ο auf 8,0 bis 9,5 einstellt, wobei die Konzentration des Polyvinylpyrrolidons zwischen 7,5 und 25% und sein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 10 000 und 60 000 beträgt.
    Oxytetracyclin ist bekanntlich in Wasser nur wenig löslich. Die Salze dieser Verbindung mit Mineralsäuren sind besser löslich. Die Löslichkeit des Oxytetracyclins kann auch durch bestimmte anorganische Salze, wie Magnesiumchlorid oder Calciumchlorid, beträchtlich erhöht werden; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 73 (1951), S. 4212.
    Die Lösungen von Salzen mit Mineralsäuren (mit einem pH-Wert von 2,0 bis 3,0) sind nicht hinreichend stabil, da sie insbesondere in der Kälte zum Auskristallisieren neigen; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 73 (1951), S. 4212. Deshalb sind diese wäßrigen Lösungen für die Herstellung von Injektionspräparaten nicht besonders geeignet. Von besonderem Nachteil ist, daß die intramuskuläre Injektion solcher Lösungen recht schmerzhaft ist und oft von beträchtlichen Gewebereizungen und Nekrosen an der Injektionsstelle begleitet ist. Es wurde bereits versucht, das Auftreten von Schmerzen bei der Injektion durch Zusatz von Lokalanästhetika zu verdünnten Lösungen zu verhindern. Trotzdem werden diese Lösungen infolge der vorgenannten Nachteile nicht oft verwendet.
    Beim Zusatz von Salzen wie Magnesiumchlorid werden Komplexe gebildet, deren Löslichkeit und Stabilität vom pH-Wert abhängt. Die Stabilität der Komplexe nimmt mit steigendem pH-Wert zu, während die Löslichkeit dabei abnimmt. Die Löslichkeit dieser Komplexe ist jedoch in üblichen Lösungsmitteln für Injektionspräparate ungenügend. Es war bisher nicht möglich, wasserlösliche Komplexe mit Calcium- oder Magnesiumsalzen von hinreichend hoher Konzentration und Stabilität und in einem physiologisch günstigen pH-Bereich herzustellen, die bei der Injektion keine Schmerzen hervorrufen, selbst wenn sie ein Lokalanästhetikum enthalten.
    Entweder eine Magnesiumverbindung oder Polyvinylpyrrolidon enthaltende Oxytetracyclin-Präparate sind bekannt aus Antibiotics Annual 1953/1954, S. 137 bis 140 und Antibiotics and Chemotherapy IV, Nr. 3 (1954), S. 313 bis 318. Es handelt sich hier um wenig stabile Lösungen, die kurz vor der Verabreichung hergestellt werden müssen. Diese Präparate enthalten ein Lokalanästhetikum zur Linderung der bei der Injektion hervorgerufenen Schmerzen. Stabile konzentrierte Lösungen können erhalten werden, wenn statt Wasser ein organisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol (vgl. US-PS 30 17 323), oder eine konzentrierte Lösung gewisser Carbonsäureamide, wie Dimethylacetamid oder /7-Hydroxyäthyllactamid, verwendet wird; vgl. US-PS 29 80 584. Injektionen mit diesen hochkon
    2»
    2>
    jo
    jr>
    40
    t>o zentrierten organischen Lösungen verursachen jedoch infolge ihres hypertonischen Charakters Schmerzen an der Injektionsstelle — ganz abgesehen von der recht unerwünschten Verabfolgung großer Mengen solcher unphysiologischer organischer Verbindungen.
    Es ist schließlich bekannt, wasserlösliche Tetracycline, die sich gut zu Injektionspräparaten verarbeiten lassen, durch Umsetzen von Tetracyclin oder seinen Derivaten mit Formaldehyd und Aminen, wie Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin oder Piperidin, oder Aminosäuren, wie Lysin, herzustellen; vgl. DE-PS 10 44 806. Diese sogenannten Mannich-Basen sind in der Tat sehr gut löslich in Wasser, jedoch häufig nicht sehr stabil, so daß bei längerer Lagerung die Gefahr besteht, daß das wenig lösliche Tetracyclin oder sein Derivat wieder ausfällt. Überdies müssen diese Verbindungen, deren Eigenschaften nicht völlig identisch sind mit denen der Ausgangstetracycline, für diesen Zweck speziell hergestellt werden.
    Aufgabe der Erfindung ist es,, ein Injektionspräparat auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes zu schaffen, das den Arzneistoff in hoher Konzentration enthalten kann, trotzdem stabil ist und in jedem Fall bei der intramuskulären Injektion keine Schmerzen und Gewebereizungen hervorruft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
    Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Oxytetracyclin oder dessen Salz in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser suspendiert oder löst, mit der Magnesiumverbindung versetzt und den pH-Wert auf 8,0 bis 9,5 einstellt, wobei die Konzentration des Polyvinylpyrrolidons zwischen 7,5 und 25% und sein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 10 000 und 60 000 beträgt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich auf diese Weise praktisch schmerzfrei injizierbare Oxytetracyclinlösungen herstellen lassen, die äußerst stabil sind, sogar mit einer größeren Menge Oxytetracyclin, wobei nur eine sehr geringe Menge Polyvinylpyrrolidon zugesetzt zu werden braucht.
    Versuche, Magnesiumsalze von
    Tetracyclin, Chlortetracyclin,
    6-Methylenchlortetracyclin,
    6-Methylenoxytetracyclin,
    7-Ch!or-6-desmethyItetracyclinund
    6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin
    in einer Konzentration von 5% in Wasser zu lösen, das 15% Polyvinylpyrrolidon enthielt, schlugen fehl. Außerdem hat sich herausgestellt, daß es nicht möglich ist, Tetracyclin in einer Konzentration von 5% in Wasser zu lösen, das 25% Polyvinylpyrrolidon enthält. Weitere Versuche mit den Aluminium-, Calcium, Zink- und Mangansalzen von Oxytetracyclin in einer Konzentration von 5% in Wasser, das 15% Polyvinylpyrrolidon enthielt, waren ebenfalls nicht erfolgreich. Überraschenderweise war es lediglich möglich, Magnesiumsalze von Oxytetracyclin in Wasser mit einem relativ niedrigen Polyvinylpyrrolidon-Gehalt und in einer hohen Oxytetracyclinkonzentration zu lösen, so daß die erhaltenen Lösungen für eine therapeutische Verwendung geeignet sind.
    Es ist überraschend, daß das erfindungsgemäß hergestellte Injektionspräparat in dem pH-Bereich von 8,0 bis 9,5 stabil ist, d. h. nicht zur Auskristallisation neigt, da in diesem pH-Bereich der Oxytetracyclin-Magnesium-KompIex weniger löslich ist. Die überraschende
DE1617576A 1966-05-31 1967-05-26 Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes Expired DE1617576C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL6607516A NL6607516A (de) 1966-05-31 1966-05-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1617576A1 DE1617576A1 (de) 1972-04-27
DE1617576B2 true DE1617576B2 (de) 1980-04-10
DE1617576C3 DE1617576C3 (de) 1980-12-11

Family

ID=19796753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1617576A Expired DE1617576C3 (de) 1966-05-31 1967-05-26 Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3557280A (de)
JP (1) JPS5010373B1 (de)
AT (1) AT272522B (de)
BE (1) BE699091A (de)
CH (1) CH490087A (de)
CS (1) CS151454B2 (de)
DE (1) DE1617576C3 (de)
DK (1) DK117587B (de)
ES (1) ES340956A1 (de)
FI (1) FI43622B (de)
FR (1) FR5953M (de)
GB (1) GB1131007A (de)
GR (1) GR33861B (de)
IL (1) IL28009A (de)
IT (1) IT1140250B (de)
LU (1) LU53788A1 (de)
MY (1) MY7100015A (de)
NL (1) NL6607516A (de)
NO (1) NO126298B (de)
SE (1) SE354417B (de)
SU (1) SU510986A3 (de)
YU (1) YU31326B (de)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5418330B2 (de) * 1973-03-16 1979-07-06
US3966905A (en) * 1973-05-29 1976-06-29 Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. Stabilized catechol amine solutions
US3929989A (en) * 1974-06-14 1975-12-30 Wendt Lab Inc Stable suspension of calcium-magnesium oxytetracycline for intrauterine administration in treatment of bovine metritis
GB1538903A (en) * 1975-04-11 1979-01-24 Nelson Res & Dev Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent
US4018889A (en) * 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
DE2602363C2 (de) * 1976-01-22 1984-04-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wäßrige, injizierbare Niclofolan- Formulierungen
GB1592053A (en) * 1976-12-16 1981-07-01 Norbrook Lab Ltd Oxytetracycline compositions
US4213963A (en) * 1978-12-14 1980-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Fluspirilene-containing compositions
US4259331A (en) * 1979-04-16 1981-03-31 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
IE74244B1 (en) * 1985-10-01 1997-07-16 Bimeda Res Dev Ltd A process for preparing an antibiotic composition
US5071643A (en) * 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0626171A1 (de) * 1993-05-26 1994-11-30 Winfried Dörnhöfer Injektionslösung für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung an Tiere
US6383515B2 (en) 1999-05-28 2002-05-07 Sawyer Maryjean Solvent system for enhancing solubility
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CN102336680A (zh) 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
AU3105801A (en) 2000-01-24 2001-07-31 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
WO2001074761A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Trustees Of Tufts College 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
CA2409063A1 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Mark L. Nelson 7-substituted fused ring tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
AU2001271556A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
WO2002004405A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 13-substituted methacycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
KR100699390B1 (ko) 2000-07-07 2007-03-28 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 9-치환된 미노사이클린 화합물
MXPA03008165A (es) 2001-03-13 2003-12-12 Paratek Pharm Innc Compuestos tetraciclina sustituidos en la posicion 7,9.
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US6841546B2 (en) * 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
EP1399414B1 (de) 2001-04-24 2010-01-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte tetracyclin-verbindungen zur behandlung von malaria
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP1474380A4 (de) 2002-01-08 2007-04-18 Paratek Pharm Innc 4-desdimethyl amino tetra cyclin verbindungen
EA200802365A1 (ru) 2002-03-08 2009-08-28 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
EP1503981A4 (de) 2002-03-21 2007-08-15 Paratek Pharm Innc Substituierte tetracyclinverbindungen
EP1534300A4 (de) 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc 3, 10, und 12a substituierte tetracyclin-verbindungen
EP2277504A1 (de) 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte Tetracyclin-Verbindungen zur Behandlung von Malaria
JP2006514119A (ja) * 2003-02-12 2006-04-27 アール アンド ピー コリア カンパニー リミテッド 溶解率が向上した難溶性薬剤の溶媒系
AU2004259661B2 (en) 2003-07-09 2011-11-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
JP4733028B2 (ja) 2003-07-09 2011-07-27 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
EP1716101A1 (de) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivate von tetracyclinverbindungen mit aromatischem a-ring
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP1805134B1 (de) * 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracycline und verfahren zu ihrer verwendung
EP2949644A3 (de) 2004-10-25 2016-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte tetracyclin-verbindungen
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
DE102005012595A1 (de) * 2005-03-18 2006-09-21 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von Tri(chlorpropyl)phosphat
EP1910273A2 (de) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituierte tetracycline und verfahren zuderen herstellung
EP1926481A2 (de) * 2005-09-19 2008-06-04 Albermarle Corporation Hochkonzentrierte giessbare wässrige lösungen von kalium-ibuprofen, ihre herstellung und verwendung
JP2009524675A (ja) * 2006-01-24 2009-07-02 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリンの経口バイオアベイラビリティーを増加する方法
US20070244335A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
ES2528202T3 (es) * 2006-04-24 2015-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Una forma cristalina de tigeciclina y procesos para su preparación
JP2009537139A (ja) * 2006-05-15 2009-10-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を制御する方法
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
CA2892739A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
MX2009006846A (es) 2006-12-21 2009-08-20 Paratek Pharm Innc Derivados de tetraciclina para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales y parasitarias.
AU2008239606A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
JP2010525069A (ja) 2007-04-27 2010-07-22 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法
CN101784517A (zh) 2007-07-06 2010-07-21 帕拉特克药品公司 合成取代的四环素化合物的方法
WO2009111064A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
JP2011517697A (ja) * 2008-04-14 2011-06-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
TW202021946A (zh) * 2008-05-23 2020-06-16 美商派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
BRPI0916344A2 (pt) * 2008-07-21 2020-07-21 Albemarle Corporation grânulos com alto teor de ibuprofeno de sódio, preparação e utilização para preparação de formas de dosagem sólidas não efervescentes
US9629809B2 (en) 2008-07-21 2017-04-25 Si Group, Inc. High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
WO2010033939A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for the treatment of rheumatoid arthritis and related methods of treatment
DE202010018378U1 (de) 2009-04-10 2016-04-07 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1)
ES2739626T3 (es) 2011-05-12 2020-02-03 Paratek Pharm Innc Sales cristalinas de amida del ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-[(metoxi(metil)amino)-metil]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-naftacen-2-carboxílico y métodos de uso de las mismas
US10383884B2 (en) 2016-11-01 2019-08-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (CABP)
US20200222432A1 (en) 2017-07-21 2020-07-16 Almirall, Llc. Treatment of non-inflammatory lesions

Also Published As

Publication number Publication date
DK117587B (da) 1970-05-11
MY7100015A (en) 1971-12-31
ES340956A1 (es) 1968-06-16
DE1617576A1 (de) 1972-04-27
YU31326B (en) 1973-04-30
AT272522B (de) 1969-07-10
CS151454B2 (de) 1973-10-19
FR5953M (de) 1968-04-16
BE699091A (de) 1967-11-27
IL28009A (en) 1970-08-19
DE1617576C3 (de) 1980-12-11
FI43622B (de) 1971-02-01
SE354417B (de) 1973-03-12
NO126298B (de) 1973-01-22
JPS5010373B1 (de) 1975-04-21
US3557280A (en) 1971-01-19
GB1131007A (en) 1968-10-16
GR33861B (el) 1968-02-09
NL6607516A (de) 1967-12-01
CH490087A (de) 1970-05-15
LU53788A1 (de) 1967-07-31
SU510986A3 (ru) 1976-04-15
IT1140250B (it) 1986-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1617576C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes
DE60103512T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend pemetrexed zusammen mit monothioglycerol, l-cystein oder thioglykolsäure
WO2001078732A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins
DE4139017A1 (de) Waessrige piroxicam-loesungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3119510C2 (de)
DE3751589T2 (de) Anthracyclin-Glucosid enthaltende einspritzbare gebrauchsfertige Lösungen gegen Krebs.
DE60101979T2 (de) Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel
DE102006031175A1 (de) Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
DE3700379C2 (de)
DE69232409T2 (de) Ungepufferte, vorgemischte ranitidin-formulierung
DE2546474A1 (de) Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung
DE69922252T2 (de) Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
DE68905995T2 (de) Parenteral anzuwendende 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1h-imidazol-4-yl)-methyl)-piperazin enthaltende zubereitungen.
DE69231098T2 (de) Lyophilisierte zusammensetzung, die s(+)-4,4&#39;-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis(2,6-piperazindion)enthält
DE1792448C3 (de) Verfahren zur Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten stabilen Lösungen von therapeutisch anwendbaren Benzodiazepinderivaten
DE2461570C3 (de) Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2950832C2 (de) Spritzfertige injizierbare wäßrige Lösungen der Alkalisalze von Canrenoinsäure und Furosemid
DE2754882A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE4111305C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält
DE2538678A1 (de) Injizierbare loesungen
AT241028B (de) Verfahren zur Herstellung eines eisenhaltigen Präparats für intramuskuläre Injektion
DE3343818C2 (de)
DE2820992A1 (de) Arzneimittel auf nitroimidazol-basis
DE3706484A1 (de) Viruzide und spermizide mit einem gehalt an quaternaeren ammoniumsalzen
DE69000268T2 (de) Stabilisiertes antitumormittel.

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)