DE2820992A1 - Arzneimittel auf nitroimidazol-basis - Google Patents

Arzneimittel auf nitroimidazol-basis

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DE2820992A1 DE19782820992 DE2820992A DE2820992A1 DE 2820992 A1 DE2820992 A1 DE 2820992A1 DE 19782820992 DE19782820992 DE 19782820992 DE 2820992 A DE2820992 A DE 2820992A DE 2820992 A1 DE2820992 A1 DE 2820992A1
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Description

Arzneimittel auf Nitroimidazol-Basis
Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel, insbesondere solche mit antimikrobiellen Nitroimidazol-Wirkstoffen, mit verbesserten Löslichkeitseigenschaften.
Die antimikrobiellen Nitroimidazol-Wirkstoffe stellen eine wertvolle Klasse von Mitteln dar, die sich dadurch auszeichnen, daß sie einen 5-Nitroimidazol-Kern aufweisen, und sie sind besonders für die Behandlung von Protozoen-Infektionen brauchbar, wie der Trichomoniasis und Amoebiasis, und auch zur Behandlung von Infektionen durch anaerobe Bakterien. Zu dieser Klasse gehören Verbindungen wie Tinidazol, Metronidazol und Nimorazol. Ein Problem bei dieser Klasse von Verbindungen ist ihre geringe Löslichkeit in wässrigen Medien, was die Zusammenstellung wässriger, injizierbarer Mittel schwierig macht. Nun wurde aber eine bequeme Methode gefunden, antimikrobielle Nitroimidazol-Wirkstoffe löslich zu machen, was die leichte Herstellung wässriger, für die parenterale Injektion geeigneter Lösungen ermöglicht. Solche Zusammenstellungen sind von besonderem Wert bei der systemischen Behandlung von Infektionen durch anaerobe Bakterien.
So wird erfindungsgemäß ein Arzneimittel zur Verfügung ge-
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stellt/ das einen antimikrobiellen Nitroimidazol-Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer Mono- oder Dxhydroxybenzoesäure oder mit einem Mono- oder Dihydroxybenzylalkohol aufweist.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in Form einer sterilen wässrigen Lösung oder in Form eines festen Gemischs vorliegen, hergestellt durch Mischen der Komponenten oder durch Lyophilisieren einer sterilen wässrigen Lösung der Komponenten. Weitere Bestandteile können vorhanden sein, z.B. eine Säure oder Base kann zum Neutralisieren der Lösung (wenn nötig) und zur Erzielung eines pH-Werts im physiologisch annehmbaren, für eine Injektionslösung geeigneten Bereich zugesetzt werden. Salze (z.B. Natriumacetat, Natriumlactat, Natriumsuccinat oder Natriumchlorid) und andere gelöste Stoffe (z.B. Dextrose oder Mannit) können auch zugesetzt sein, um die Lösung isotonisch zu machen.
Wird ein Salz einer Hydroxybenzoesäure verwendet, wird eine Dihydroxybenzoesaure bevorzugt, insbesondere Gentisinsäure (2,5-Dihydroxybenzoesäure). Geeignet sind auch 2,3-, 3,4- und 3,5-Dihydroxybenzoesäure und Salicylsäure. Das bevorzugte Salz ist das Ammoniumsalz, aber das Natriumsalz ist auch geeignet, wie auch Salze mit organischen Basen, wie L-Arginin, Meglumin (N-Methylglucamin), fithanolamin und Cholin. Andererseits kann die Hydroxybenzoesäure als freie Säure verwendet werden und kann durch Zugabe einer äquivalenten Menge der gewünschten Base neutralisiert werden, um eine wässrige
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Lösung des Salzes vor der Zugabe des Nitroimidazol-Wirkstoffs zu liefern.
Ein bevorzugter Hydroxybenzylalkohol ist Gentisylalkohol, andere Mono- oder Dihydroxybenzylalkohole, z.B. Salicylalkohol, können auch verwendet werden. Die Verwendung eines Hydroxybenzylalkohols hat den Vorteil, daß eine Base zum Neutralisieren der Zusammenstellung nicht erforderlich ist.
Die erforderlich Menge an Hydroxybenzoesäure oder Hydroxybenzylalkohol hängt von der Identität und der erforderlichen Endkonzentration des verwendeten Nitroimidazols sowie von der Natur der eingesetzten Hydroxybenzoesäure oder des Hydroxybenzylalkohols ab.
Es wurde gefunden, daß zur Herstellung einer wässrigen Lösung von Tinidazol in einer zur intravenösen Verabreichung brauchbaren Konzentration, d.h. mit einer Konzentration von bis zu 50 mg/ml, eine Gentisinsäuremenge von 2 bis 4 Gewichtsteilen, bezogen auf das Tinidazol, erforderlich ist, vorzugsweise etwa 2,8 Gewichtsteile. Für eine höhere Tinidazol-Konzentration, die für intramuskuläre Injektion geeigneter ist, d.h. eine Konzentration bis zu 200 mg/nl, ist ein kleineres Verhältnis von Gentisinsäure zu Tinidazol nötig, d.h. eine Gentisinsäuremenge von 1 bis 2 Gewichtsteilen, bezogen auf das Tinidazol, vorzugsweise etwa 1,4 Gewichtsteile. Fehlt ein löslich machendes Mittel, ist Tinidazol in Wasser nur zu 5 mg/ml löslich.
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Praktisch kann eine Lösung des Nitroimidazol-Wirkstoffs durch Zusatz zu einer wässrigen Lösung des Salzes der Hydroxybenzoesäure oder zu einer Lösung des Hydroxybenzylalkohols hergestellt werden. Das Gemisch wird gerührt, bis sich das Nitroimidazol gelöst hat, und der pH wird, wenn nötig, eingestellt und die Lösung dann unter Verwendung einer bakteriendichten Membran steril filtriert und in sterile Ampullen eines für die beabsichtigte Verwendung des Wirkstoffs geeigneten Volumens abgefüllt. So wären für die Anwendung beim Menschen als intravenöses, injizierbares Mittel Ampullen, die 10 ml einer Tinidazol-Lösung einer Konzentration von 50 mg/ml aufnehmen, geeignet, während für intramuskuläre Verwendung Ampullen mit 4 ml einer Tinidazol-Lösung mit 200 mg/ml verwendet werden könnten.
Andererseits kann nach dem Sterilisieren die Lösung durch Gefriertrocknen in herkömmlicher Weise lyophilisiert werden, z.B. durch Kühlen auf -40°C und Einbringen der gefrorenen Lösung in ein Hochvakuum für 24 h, um ein festes Produkt zu gewinnen. Es kann vorzuziehen sein, das Produkt in dieser Form zu lagern, wobei die Lösung leicht unmittelbar vor der Verwendung durch einfache Zugabe des erforderlichen Volumens an Wasser wieder_hergestellt werden kann.
Ähnliche Zusammenstellungen können unter Verwendung anderer Nitroimidazole erfolgen, z.B. wässrige, injizierbare Mittel unter Verwendung von Metronidazol, Nimorazol, Ornidazol und Bamnidazol mit Gentisinsäure.
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Es folgen Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittel:
Beispiel 1
Eine intravenös injizierbare Tinidazol-Rezeptur wurde aus dem folgenden Mittel hergestellt:
Tinidazol 50,0 g
Gentisinsäure 140,0 g
Ammoniaklösung (0,880), verdünnt
mit 4 Teilen Wasser für E.P.-In- zu pH 5,25-0,2
jektion
Wasser für E.P.-Injektion auf 1 1
Die Gentisinsäure wurde mit der Hälfte des Wasser gerührt, und die verdünnte Ammoniaklösung wurde langsam zugegeben, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte und der endgültige pH der Lösung 5,25-0,2 betrug. Langsame Zugabe ist notwendig, um eine Verfärbung der Gentisinsäure zu vermeiden. Das Tinidazol wurde dann zugesetzt und gerührt, um eine klare Lösung zu ergeben, die mit Wasser zum Endvolumen von 1 1 verdünnt wurde. Die Lösung wurde nach der Methode der British Pharmacopoea (1973) durch Filtrieren durch ein Bakterien-festes Filter unter aseptischen Bedingungen sterilisiert und in sterile Glasampullen abgefüllt.
Beispiel 2
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Tinidazol wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, doch mit der folgenden
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Zusammensetzung hergestellt:
Tinidazol 5,0 g
p-Hydroxybenzoesäure 14,0 g
verdünnte Ammoniaklösung zu pH 5-7
Wasser für die E.P.-Injektion auf 100 ml
Beispiele 3 bis 5
Intravenös injizierbare Zusammenstellungen von Tinidazol wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß die folgenden Säuren anstelle von p-Hydroxybenzoesäure verwendet wurden:
Beispiel Säure
3 3,5-Dihydroxybenzoesäure
4 . 2,4-Dihydroxybenzoesäure
5 3,4-Dihydroxybenzoesäure
Beispiel 6
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Tinidazol mit folgender Zusammensetzung wurde hergestellt:
Tinidazol 5,0 g
Natriumsalicylat 18,0 g
Wasser für die E.P.-Injektion auf 100 ml
Das Natriumsalicylat wurde in der Hälfte des Wassers gelöst und das Tinidazol zugesetzt und zu einer klaren Lösung ge-
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rührt. Wasser wurde bis zum Endvolumen von 100 ml zugegeben und die Lösung wie in Beispiel 1 beschrieben in Ampullen steril filtriert.
Beispiele 7 bis 11
Intravenös injizierbare Zusammenstellungen von Tinidazol wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß an Stelle der Ammoniaklösung ein Äquivalent der folgenden Basen in jedem Falle zum Neutralisieren der Gentisinsäure zugesetzt wurde:
Beispiel Base
7 1 η Natriumhydroxid
8 L-Arginin
9 Meglumin
10 Äthanolamin
11 Cholin
Beispiel 12
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Tinidazol folgender Zusammensetzung wurde hergestellt:
Tinidazol 5,0 g
Gentisylalkohol 14,0 g
Wasser für E.P.-Injektion auf 100 ml
Der Gentisylalkohol wurde in der Hälfte des Wassers gelöst, und das Tinidazol wurde zugesetzt und zu einer klaren Lösung
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gerührt. Das Volumen der Lösung wurde auf 100 ml aufgefüllt und die Lösung in Glasampullen, wie in Beispiel 1 beschrieben, steril filtriert.
Beispiel 13 \
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Tinidazol wurde, wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß m-Hydroxybenzylalkohol anstelle von Gentisylalkohol verwendet wurde.
Beispiel 14
Eine sterile wässrige Lösung von Tinidazol und Gentisinsäure (4 ml), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde unter Vakuum bei -40 0C 24 h gefriergetrocknet, um einen
gelblichen Feststoff zu liefern.
Beispiel 15
Das Produkt des Beispiels 14 wurde durch Zugabe von Wasser
für E.P.-Injektion zur Ampulle wieder hergestellt. Der Feststoff löste sich sofort zu einer klaren Lösung. Das Volumen des zugesetzten Wassers wurde variiert, um Lösungen von Tinidazol folgender Konzentrationen zu ergeben:
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Volumen zugesetzten Wassers Tinidazol-Konzentration 1/5 ml 133,3 mg/ml
2,0 ml 100 mg/ml
3,0 ml 66,7 mg/ml
4,0 ml 50 mg/ml
Beispiel 16
Eine intramuskulär injizierbare Zusammenstellung von Tinidazol wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch mit folgender Zusammensetzung:
Tinidazol 20,0 g
Gentisinsäure 28,0 g
verdünnte Ammoniaklösung zu pH 5-7
Wasser für E.P.-Injektion auf 100 ml
Beispiel 17
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Metronidazol der folgenden Zusammensetzung wurde unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt:
Metronidazol 5,0 g
Gentisinsäure 20,0 g
verdünnte Ammoniaklösung zu pH 5-6
Wasser für E.P.-Injektion auf 100 ml
Beispiel 18
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Nimorazol
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der folgenden Zusammensetzung wurde unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt:
Nimorazol 5,0 g
Gentisinsäure 5,0 g
verdünnte Ammoniaklösung zu pH 5-6
Wasser für E.P.-Injektion auf 100 ml
Beispiel 19
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Bamnidazol der folgenden Zusammensetzung wurde unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt:
Bamnidazol 4,0 g
Gentisinsäure 20,0 g
verdünnte Ammoniaklösung zu pH 5-6
Wasser für E.P.Injektion auf 100 ml
Beispiel 20
Eine intravenös injizierbare Zusammenstellung von Ornidazol der folgenden Zusammensetzung wurde unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt:
Ornidazol 5,0 g
Gentisinsäure 8,0 g
verdünnte Ammoniaklösung zu pH 5-6
Wasser für E.P.-Injektion auf 100 ml
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Claims (1)

  1. DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
    DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
    8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
    TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
    18. April 1978 PLC. 264 (PC.5937)
    PFIZER CORPORATION Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama
    Patentansprüche
    1. Arzneimittel, enthaltend einen antimikrobiellen Nitroimidazol-Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer Mono- oder Dihydroxybenzoesäure oder mit einem Mono- oder Dihydroxybenzylalkohol.
    2. Arzneimittel nach Anspruch 1 mit einem antimikrobiellen Nitroimidazol-Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer Dihydroxybenzoesäure.
    3. Arzneimittel nach Anspruch 2, in dem die Dihydroxybenzoesäure Gentisinsäure ist.
    4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in
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    ORIGINAL INSPECTED
    dem das pharmazeutisch annehmbare Salz der Mono- oder Dihydroxybenzoesäure das Ammoniumsalz ist.
    5. Arzneimittel nach Anspruch 1, in dem der antimikrobielle Nitroimidazol-Wirkstoff im Gemisch mit Gentisylalkohol vorliegt.
    6.. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem der antimikrobielle Nitroimidazol-Wirkstoff Tinidazol ist.
    7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem der antimikrobielle Nitroimidazol-Wirkstoff Metronidazol, Nimorazol, Ornidazol oder Bamnidazol ist.
    8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form einer sterilen wässrigen Lösung.
    9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form eines festen Gemischs.
    10. Arzneimittel in Form einer wässrigen Injektionslösung von Tinidazol für die intravenöse Verabreichung, enthaltend Tinidazol in einer Konzentration von bis zu 50 mg/ml und Gentisinsäure in einer Menge von 2 bis 4 Gewichtsteilen, bezogen auf das vorhandene Tinidazol.
    11. Arzneimittel nach Anspruch 10, in dem die Gentisin-
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    säure in einer Menge von 2,8 Gewichtsteilen, bezogen auf das vorliegende Tinidazol, vorhanden ist.
    12. Arzneimittel in Form einer wässrigen Injektionslösung von Tinidazol für intramuskuläre Injektion, enthaltend Tinidazol in einer Konzentration von bis zu 200 mg/ml und Gentisinsäure in einer Menge von 1 bis 2 Gewichtsteilen, bezogen auf das vorhandene Tinidazol.
    13. Arzneimittel nach Anspruch 12, in dem Gentisinsäure in einer Menge von 1,4 Gewichtsteilen, bezogen auf das vorliegende Tinidazol, vorhanden ist.
    80 9849/0662
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