DE2721034C2

DE2721034C2 -

Info

Publication number: DE2721034C2
Application number: DE2721034A
Authority: DE
Inventors: Stuart Anthony Worthing Sussex Gb Hill
Original assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Current assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Priority date: 1976-05-13
Filing date: 1977-05-10
Publication date: 1988-06-09
Also published as: NO771687L; NO148623B; JPS539313A; PH16727A; GR63663B; AT348680B; FR2350844B1; US4490383A; CA1110974A; NO148623C; FR2350844A1; SE442478B; ATA337077A; IL51937A; BE854151A; NL7705200A; SE7705471L; PT66465B; IL51937A0; DK208777A

Description

Die Erfindung betrifft parenterale Arzneiformen, die Natriumamoxycillin enthalten.

In der GB-PS 12 41 844 sind unter anderem Amoxycillin der Formel I und dessen Salze beschrieben

Amoxycillin hat ein sehr gutes breites antibakterielles Spektrum, außerdem wird es nach oraler Verabreichung sehr gut absorbiert. Gelegentlich ist es jedoch wünschenswert, diese Verbindung parenteral zu verabreichen. Gemäß der GB-PS 12 41 844 kann man zwar das Natriumsalz von Amoxycillin herstellen, das man in sterilem Wasser auflösen und als injizierbare Lösung verwenden kann, diese Natriumsalze sind jedoch bei einigen für die parenterale Verabreichung notwendigen Konzentrationen nur unvollständig in Wasser löslich. Dieser Nachteil verhindert zwar nicht die Verwendung der Amoxycillin-natriumsalze für injizierbare Lösungen, ein vollständig lösliches Amoxycillin-Präparat für Injektionen wäre in der Medizin jedoch sehr erwünscht.

Die Erfindung betrifft daher eine parenterale Arzneiform mit einem Gehalt an Natriumamoxycillin, die durch einen Gehalt an einem Natriumsalz der Verbindung Amoxycillin der Formel I und an Trinatriumphosphat in einem Gewichtsverhältnis von 8 : 1 bis 50 : 1 gekennzeichnet ist.

Der Ausdruck "parenteral" bedeutet, daß das Präparat sowohl durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion als auch durch Infusion verabreicht werden kann.

Besonders geeignet ist eine erfindungsgemäße Arzneiform, die als wäßrige Lösung vorliegt und die das Natriumamoxycillin und Trinatriumphosphat in einem Gewichtsverhältnis von 8 : 1 bis 50 : 1 enthält. Eine solche Lösung hat eine für den praktischen Gebrauch geeignete Stabilität.

Als Lösungsmittel für die wäßrige Lösung geeignet ist Wasser, gegebenenfalls vermischt mit einer oder mehreren pharmakologisch verträglichen alkoholischen Verbindungen, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Diäthylenglykol, Propylenglykol oder Glycerinaldehyd. Die Lösung enthält im allgemeinen nicht über zwei, insbesondere nicht mehr als eine alkoholische Komponente.

Als Lösungsmittel besonders geeignet ist Wasser allein oder Wasser, das mit bis zu 30 Volumenprozent Äthanol oder Propylenglykol vermischt ist. Bevorzugt ist Wasser.

Die erfindungsgemäße Arzneiform kann aber auch als festes Präparat vorliegen, das in einem wäßrigen Lösungsmittel gelöst und für Injektionen verwendet werden kann. Diese Präparate sind wegen ihrer leichten Herstellung und Verwendung besonders geeignet.

Die erfindungsgemäße Arzneiform kann aber auch in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze vorliegen, wobei der eine Teil des Behälters oder der Spritze das Natriumamoxycillin als trockenes Pulver und der andere Teil eine wäßrige Lösung des Trinatriumphosphats enthält.

Eine solche Arzneiform in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze kann aber auch in dem einen Teil das Natriumamoxycillin als trockenes Pulver zusammen mit festem Trinatriumphosphat und im anderen Teil das wäßrige Lösungsmittel enthalten.

Ferner kann die erfindungsgemäße Arzneiform in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze vorliegen, in denen der eine Teil das Natriumamoxycillin und andere das Trinatriumphosphat enthält.

In all diesen Arzneiformen ist ein Gewichtsverhältnis von Natriumamoxycillin zu Trinatriumphosphat von 10 : 1 bis 30 : 1, insbesondere etwa 14 : 1 bis etwa 28 : 1, z. B. etwa 28 : 1, bevorzugt.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Arzneiformen als eine 5- bis 30prozentige Lösung, bezogen auf das vorhandene Natriumamoxycillin, verabreicht. Die Menge an wäßrigem Lösungsmittel in dem einen Teil des Doppelbehälters oder der Doppelspritze wird deshalb so bemessen, daß eine 5- bis 30prozentige Lösung entsteht.

Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Arzneiformen als Präparate vor, die nur eine einzige Dosis des Wirkstoffes enthalten; eine solche Dosis entspricht etwa 125, 250, 375, 500 750, 1000, 2000, 4000 oder 5000 mg an reinem Amoxycillin-Wirkstoff. Wie allgemein üblich, enthalten diese Einzeldosen etwa 5 bis 10% mehr an Natriumamoxycillin als für die entsprechende einzelne Dosis notwendig ist, einerseits um ein leichtes Entnehmen der benötigten Dosis zu gewährleisten, andererseits um die Zersetzung bei längerer Lagerung zu berücksichtigen.

Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen Arzneiformen in Glas- oder Kunststofflaschen oder in Ampullen vor und enthalten gegebenenfalls noch weitere herkömmliche Hilfsstoffe, wie Salze, um die Endlösung isoton mit Blut zu machen.

Alle Bestandteile der erfindungsgemäßen Arzneiformen sollten sterilisiert werden, z. B. in herkömmlicher Weise durch Erhitzen, Bestrahlen oder steriles Filtrieren.

In der Veröffentlichung von W. A. Ritschel "Biopharmazie der Injektabilia" (Pharm. Ind. 35,5 (1973), S. 273-285) wird ausführlich über die Definitionen von parenteralen Arzneiformen berichtet, welche grundsätzlich zur Injektion des Arzneimittels in den Körper vorgesehen sind. Die parenteralen Arzneiformen können als fertige Injektionslösungen bzw. Suspensionen oder als Trockenpräparate (z. B. in Form von Trockenampullen und Trockenfläschchen) vorliegen. Außerdem kann die Wirkstoffmenge so eingestellt werden, daß der betreffende Behälter für die parenterale Arzneiform entweder nur diejenige Dosis enthält, welche dem Patienten auf ein Mal injiziert wird, oder die Menge entspricht dem Mehrfachen einer solchen Dosis, was insbesondere für Großverbraucher, wie Krankenhäuser, von Interesse ist. Ritschel betont in seinen Ausführungen auch, daß nicht vollständig lösliche Wirkstoffe Suspensionen bilden, bei denen die Möglichkeit des Kristallwachstums während der Lagerung besteht, was zu unerwünschten Konzentrationsänderungen in den parenteralen Arzneiformen führen kann.

Bei den erfindungsgemäßen Arzneiformen wird dieser Nachteil durch die gezielte Mitverwendung von Trinatriumphosphat in bestimmten Gewichtsverhältnissen zum Amoxicillin-Wirkstoff überwunden.

Das in den erfindungsgemäßen Arzneiformen verwendete Trinatriumphosphat kann als Hydrat, z. B. als Dodecahydrat, oder wasserfrei verwendet werden. Häufig ist getrocknetes Material, z. B. mit einem Wassergehalt nicht über 3%, insbesondere nicht über 2% (bestimmt nach Karl Fischer) bevorzugt, da diese trockenen Verbindungen zu Arzneipräparaten führen, die besonders gute Lagerungseigenschaften aufweisen.

Um das Trinatriumphosphat genügend trocken und steril herzustellen, kann man es in pyrogenfreiem destilliertem Wasser lösen und die Lösung durch ein Sterilisationsfilter in steriles Methanol filtrieren. Das ausgefallene Trinatriumphosphat wird abfiltriert und in einem Heißluftofen unter aseptischen Bedingungen getrocknet. Vorzugsweise wird jedoch eine sterile wäßrige Lösung des Trinatriumphosphats durch Sprühtrocknen in einem aseptischen System gemäß Masters und Vestergaard in "Aseptic and Closed Cycle Spray Drying in Pharmaceuticals/Bio-chemicals Manufacture", Process Biochemistry, Seite 21, Januar/Februar 1975, getrocknet.

Das in den erfindungsgemäßen Arzneiformen verwendete Natriumamoxycillin kann gemäß der GB-PS 12 41 844 hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Arzneipräparate in Form von wäßrigen Lösungen können durch Lösen des Natriumamoxycillins und des Trinatriumphosphats in einem wäßrigen Lösungsmittel hergestellt werden. Das kann entweder

a) durch Lösen von festem Natriumamoxycillin in einer Lösung von Trinatriumphosphat in einem wäßrigen Lösungsmittel, oder
b) durch Lösen eines trockenen Gemisches von festem Trinatriumphosphat und festem Natriumamoxycillin in einem wäßrigen Lösungsmittel, oder
c) durch Lösen von festem Trinatriumphosphat in einer Lösung von Natriumamoxycillin in einem wäßrigen Lösungsmittel, oder
d) durch Vermischen einer Lösung von Trinatriumphosphat in einem wäßrigen Lösungsmittel mit einer Lösung von Natriumamoxycillin in einem wäßrigen Lösungsmittel erfolgen.

Erfindungsgemäße Arzneiformen in fester Form werden durch Vermischen des Natriumamoxycillins und des Trinatriumphosphats hergestellt.

Arzneiformen in einem Doppelbehälter oder einer Doppelspritze werden dadurch hergestellt, daß die entsprechenden Bestandteile in die entsprechenden Behälter oder Teile des Behälters eingefüllt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 kg Trinatriumphosphat-dodecahydrat von einer für Injektionen an Menschen geeigneten Reinheit wird in 3,5 Liter pyrogenfreiem destilliertem Wasser gelöst und durch ein 0,22-µ-Celluloseacetat-Filter in überschüssiges Methanol filtriert. Das ausgefallene Phosphat wird durch ein Sinterglasfilter filtriert und in einem Heißluftofen getrocknet, schließlich durch einstündiges Erhitzen auf 160°C sterilisiert, wobei alle Stufen unter aseptischen Bedingungen bei einer relativen Feuchtigkeit nicht über 40% durchgeführt werden. Nach dem Abkühlen wird das Phosphat in einer schnellaufenden Hammermühle gemahlen und durch ein 1,016-mm-Sieb gesiebt.

3 kg steriles Natriumamoxycillin werden von dem Trinatriumphosphat getrennt in einer schnellaufenden Hammermühle gemahlen und durch ein 3,175-mm-Sieb gesiebt. Eine Menge gemahlenes Natriumamoxycillin, die 1 kg Amoxycillin entspricht, wird in einen sterilen Mischer eingefüllt und mit 50 g des sterilen gemahlenen Trinatriumphosphats versetzt. Die Pulver werden zu einem einheitlichen Gemisch vermischt, in eine sterile Abfüllvorrichtung übergeführt und in reine sterile Ampullen in einer Menge entsprechend 538 mg Amoxycillin je Ampulle abgefüllt.

Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß 100 g Trinatriumphosphat verwendet werden.

Beispiel 3

Es wird eine Lösung von Trinatriumphosphat-dodecahydrat in Wasser für Injektionen B. P. mit einer Konzentration, die 1,08% (Gewicht/Volumen Lösung) wasserfreiem Salz entspricht, hergestellt. Die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und in einer Menge von 2,8 ml je Ampulle in Ampullen aus alkaliresistentem Glas abgefüllt.

Steriles Natriumamoxycillin wird in einer Menge, entsprechend 538 mg Amoxycillin je Ampulle, in Ampullen eingefüllt.

Eine Injektionslösung wird dadurch hergestellt, daß man den Inhalt einer Natriumamoxycillin-Ampulle mit 2,5 ml Phosphat-Lösung aus einer Ampulle versetzt und bis zur Lösung schüttelt.

Beispiel 4

Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß eine Trinatriumphosphatlösung mit einer Konzentration, entsprechend 2,16% (Gewicht/Volumen Lösung) wasserfreiem Salz, verwendet wird.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 1 Volumenteil absolutem Äthanol und 3 Volumenteilen Wasser für Injektionen B. P. wird steril filtriert. Je 2,8 ml dieser Lösung werden in Ampullen eingefüllt. Durch Versetzen des Präparats von Beispiel 1 mit 2,5 ml dieses Gemisches aus einer Ampulle erhält man eine Injektionslösung.

Beispiel 6

Es wird eine Injektionslösung gemäß Beispiel 5 hergestellt, wobei als Verdünnungsmittel jedoch ein Gemisch von 1 Volumenteil Propylenglykol und 3 Volumenteilen Wasser für Injektionen B. P. verwendet wird.

Beispiel 7

Unter Verwendung einer Lösung von Trinatriumphosphat in dem Äthanol/Wasser-Gemisch des Beispiels 5 wird ein Präparat gemäß Beispiel 3 hergestellt.

Beispiel 8

Es wird ein Präparat gemäß Beispiel 3 hergestellt, wobei eine Lösung des Trinatriumphosphats in einem Gemisch von Propylenglykol und Wasser gemäß Beispiel 6 verwendet wird.

Beispiel 9

1 kg Trinatriumphosphat-dodecahydrat wird in 3,5 Litern pyrogenfreiem destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird steril durch ein 0,22-µ-Celluloseacetat-Filter filtriert und unter aseptischen Bedingungen bei einer Geschwindigkeit von 2 Liter/Stunde bei einer Einlaßtemperatur von 200 bis 210°C und einer Auslaßtemperatur von 100 bis 102°C sprühgetrocknet.

Das sterile sprühgetrocknete Trinatriumphosphat wird mit dem sterilen Natriumamoxycillin gemäß Beispiel 1 vermischt.

Beispiel 10

Die Arbeitsweise von Beispiel 9 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß 100 g Trinatriumphosphat verwendet werden.

Claims

1. Parenterale Arzneiform mit einem Gehalt an "Natriumamoxycillin", gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Natriumsalz der Verbindung "Amoxycillin" der Formel I und an Trinatriumphosphat in einem Gewichtsverhältnis von 8 : 1 bis 50 : 1.

2. Parenterale Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Natriumamoxycillin zu Trinatriumphosphat 10 : 1 bis 30 : 1 und vorzugsweise 14 : 1 bis 28 : 1 beträgt.

3. Parenterale Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als rein wäßrige Lösung oder als Lösungsmittelgemisch mit bis zu 30 Vol.-% Äthanol oder Propylenglykol mit einem Gehalt von 5 bis 30 Gewichtsprozent an "Natriumamoxycillin" vorliegt.