DE60114249T2 - Pharmazeutische zusammensetzung mit 2-(4-isobutylphenyl) propionsäure - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen oder injizierbaren (parenteralen) Verwendung enthaltend 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure und eine basische Aminosäure, wobei vorzugsweise die Aminosäure Arginin ist.
- Hintergrund der Erfindung
- 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, dessen internationaler Freiname Ibuprofen ist, ist ein bekanntes entzündungshemmendes Arzneimittel mit einem Molekulargewicht von 206,28 und der folgenden chemischen Struktur: (Merck Index 12. Ausgabe, n4925, Seite 839). Ursprünglich in den 1960ern patentiert, wird Ibuprofen heute als Generikum vermarktet, auch unter den Markennamen Motrin®, Advil® und Nuprin® zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen und Fieber.
- Ibuprofen ist leicht als racemische Mischung ((RS)-Ibuprofen) der zwei Enantiomeren, (R)-Ibuprofen und (S)-Ibuprofen, erhältlich. Obwohl das (S)-Enantiomer die biologisch aktive Form ist, enthalten die meisten Zubereitungen die racemische Mischung, da das (R)-Enantiomer in vivo in die aktive (S)-Form konvertiert wird. Zur Vereinfachung wird hierin der Begriff "Ibuprofen" verwendet, um sowohl das (R)-Enantiomer, das (S)-Enantiomer oder das Racemat zu bezeichnen.
- Viele Aminosäuren, beinhaltend Arginin, sind sowohl in der D- als auch in der L-Form erhältlich. Zur Vereinfachung bezieht sich der Begriff "Arginin" auf die D- oder L-Form des Arginins oder auf eine Mischung aus (D)-Arginin und (L)-Arginin. Arginin hat ein Molekulargewicht von 174,20.
- Obwohl das Ibuprofen viele Vorteile im Hinblick auf andere Analgetika, wie Aspirin und Acetaminophen, aufweist, ist es sehr schlecht in Wasser löslich. Daher waren verschiedene Dosierungsarten von Ibuprofen, insbesondere die orale oder einspritzbare Flüssigkeiten, schwierig in der Entwicklung. Verschiedene US-Patente betreffen dieses Problem.
- Beispielsweise scheint das US-Patent Nr. 4,309,421 wasserlösliche Komplexe von Ibuprofen und Phospholipiden zu beschreiben, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Die US-Patente Nr. 4,859,704 und 4,861,797 scheinen die Synthese von Alkalimetallsalzen von Ibuprofen zu beschreiben, zur Herstellung einer flüssigen Ibuprofen-Formulierung.
- Weitere US-Patente scheinen dieses Problem über die Herstellung eines Ibuprofensalzes mit einer basischen Aminosäure als die aktive pharmazeutische Zutat anzugehen und anschließend das Salz zu solubilisieren, um eine flüssige Verabreichungsform herzustellen.
- Beispielsweise scheint US-Patent Nr. 5,200,558 verstärkte analgesische Effekte von S(+)-Ibuprofen als Salze von L- und D-Aminosäuren, beinhaltend Arginin, in verschiedenen Verabreichungsformen, beinhaltend eine injizierbare Lösung, zu beschreiben. US-Patent Nr. 4,279,926 scheint die Verwendung von basischen Aminosäuren von Propionsäuren zur Erleichterung von Schmerzen und zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten zu beschreiben. In ähnlicher Weise scheint das US-Patent Nr. 5,463,117 die Darstellung von Salzen aus Ibuprofen mit basischen Aminosäuren zu beschreiben. Schließlich scheint US-Patent Nr. 6,005,005 eine flüssige Zusammensetzung zur oralen Verwendung zu beschreiben, welche Ibuprofen und Arginin enthält.
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JP 63 093718 - Die oben diskutierten Versuche haben jedoch u.a. den Nachteil, dass sie die Bildung eines Salzes vor der Solubilisierung erfordern, wobei das Salz isoliert werden und vor der Herstellung der Dosierungsform getestet werden muss. Außerdem haben Ibuprofen-Formulierungen, die aus diesen Verfahren hervorgehen, ein mindestens 1:1 molares Verhältnis der Aminosäure zu Ibuprofen. Es ist daher günstiger, sowohl vom Kosten- als auch vom Entwicklungsstandpunkt aus, nicht ein Salz zu bilden und isolieren zu müssen und dies erst vor Herstellung der Dosierungsform testen zu müssen. Es ist weiterhin in den meisten Fällen günstig, die Menge an nichtaktiven Komponenten zu minimieren, beinhaltend Salze, die in therapeutischen Produkten verwendet werden, um die möglichen Nebenwirkungen zu minimieren. Außerdem ist es für injizierbare Produkte günstig, eine flüssige Dosierungsform von Ibuprofen herzustellen, die einen pH-Wert ähnlich zu dem von Blut (pH 7,4) aufweist. Schließlich ist es für ein injizierbares und orales Produkt günstig, eine ähnliche Pharmakinetik zu haben, um den Bedarf für Dosierungsanpassungen zu minimieren.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung verwendet Arginin und Ibuprofen während der Herstellung eines pharmazeutischen Produktes zur Solubilisierung anstelle der Verwendung einer Salzform von Ibuprofen. Daher ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wässrige Lösung von Arginin und Ibuprofen, worin das molekulare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 1:1 beträgt. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Lösung aus Arginin und Ibuprofen, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 1:1 beträgt. Weitere Ausführungsformen gehen auf Verfahren zur Behandlung von Schmerz, Entzündungen, Fieber und/oder weiteren Krankheiten, die durch Ibuprofen gemildert werden können, ein, umfassend das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 1:1 beträgt.
- Kurze Beschreibung der Abbildung
- Die Abbildung zeigt Plasma-Konzentrations-Zeitkurven für 400 mg oral und intravenös verabreichtes Ibuprofen.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die gegenwärtigen Erfinder haben entdeckt, dass eine flüssige Zusammensetzung von Ibuprofen hergestellt werden kann, indem Ibuprofen mit Arginin in molaren Verhältnissen kombiniert wird, welche die Menge an Arginin, die nötig ist, um Ibuprofen löslich zu machen, minimieren. Daher ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 1:1 beträgt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung beträgt das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen von ungefähr 0,10:1 bis ungefähr 0,999:1. In noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung beträgt das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,92:1 oder 0,60:1 oder 0,99:1.
- Die gegenwärtigen Erfinder haben weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen in einem molaren Verhältnis von weniger als 1:1, herausgefunden, worin das Verfahren das Folgende umfasst: Zugeben von Arginin zu Wasser, Mischen bis das Arginin gelöst ist, um eine Arginin-Lösung zu bilden, Zugeben von Ibuprofen zu der Arginin-Lösung und Mischen bis das Ibuprofen gelöst ist, um eine wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen zu bilden, optional Zugeben von ausreichend Wasser, um die gewünschte Konzentration an Ibuprofen herzustellen und optional Abtrennen von Niederschlag unter Verwendung von Standard-Methoden wie Filtration oder Zentrifugation. Das resultierende Produkt ist eine klare, farblose Lösung, die leicht durch einen 0,2 Micron-Filter passiert werden kann. Der pH der resultierenden Lösung kann mittels in der Fachwelt bekannten Techniken eingestellt werden, um einen gewünschten pH zu erhalten, z.B. einen pH ähnlich dem von Blut. Schließlich kann die resultierende Lösung in der Endverpackung sterilisiert oder lyophilisiert werden.
- Die gegenwärtigen Erfinder haben weiterhin eine Behandlungsmethode für Krankheiten ausgewählt aus Schmerz, Entzündung, Fieber und/oder Zustände, die durch Ibuprofen gemildert werden können, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen bedürftigen Patienten, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen umfaßt, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger 1:1 beträgt, entdeckt. Weitere Zustände, die mittels Ibuprofen gemildert werden, beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, offenen Ductus Arteriosus Botalli (PDA) und bestimmte Formen von Krebs. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann mittels Injektion (intravenös oder intramuskulär) oder oral verabreicht werden. Dosierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung bewegen sich von ungefähr 5 bis ungefähr 1000 mg Ibuprofen in der pharmazeutischen Zusammensetzung und können vom Fachmann bestimmt werden. In einer Ausführungsform ist die Dosierung von ungefähr 100 bis ungefähr 800 mg Ibuprofen in der pharmazeutischen Zusammensetzung. In einer weiteren Ausführungsform ist die Dosierung von ungefähr 400 mg Ibuprofen in der pharmazeutischen Zusammensetzung. In einer noch weiteren Ausführungsform beträgt die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung ungefähr 5 bis ungefähr 10 mg/kg und in einer weiteren Ausführungsform beträgt die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung ungefähr 7,5 mg/kg.
- Die folgenden Beispiele repräsentieren spezifische Ausführungsformen der vorstehenden Entdeckung und sie sind nicht repräsentativ für den gesamten Schutzumfang der Erfindung. Das Ibuprofen und das Arginin, das in den Beispielen verwendet wird, sind gemäß US Pharmacopoea grade, aber andere pharmazeutisch akzeptable Materialien können ebenso benutzt werden.
- Beispiel 1
- Füge 8,2 kg Arginin zu ungefähr 80 Liter Wasser für die Injektion (WFI) und mische, bis es sich gelöst hat. Füge 10,0 kg Ibuprofen zu der Arginin-Lösung und mische, bis es sich gelöst hat. Füge eine ausreichende Menge an Wasser zu, um 100 Liter zu erreichen, was in einer 100 mg/mL Lösung mit einem molaren Verhältnis von 0,97:1 (Arginin:Ibuprofen) resultiert. Das Produkt ergibt eine klare, farblose Lösung, die leicht durch einen 0,2 Micron-Filter passiert werden kann. Der pH der resultierenden Lösung ist ungefähr 7,4 und kann angepasst werden, um einen etwas höheren oder niedrigeren pH je nach Wunsch zu erhalten. Die Lösung kann weiterhin in der Endverpackung sterilisiert werden, um die Wahrscheinlichkeit eines nichtsterilen Produkts zu verkleinern.
- Beispiel 2
- Geringere Konzentrationen an Ibuprofen können hergestellt werden, indem geringere Mengen an Arginin und Ibuprofen verwendet werden. Füge 41 g Arginin zu ungefähr 80 Liter Wasser für die Injektion (WFI) und mische, bis es sich gelöst hat. Füge 50 g Ibuprofen zu der Arginin-Lösung und mische, bis es sich gelöst hat. Füge eine ausreichende Menge an Wasser zu, um 100 Liter zu erreichen, zu, was in einer 0,5 mg/mL Lösung mit einem molaren Verhältnis von 0,97:1 (Arginin:Ibuprofen) resultiert. Das Produkt ergibt eine klare, farblose Lösung, die leicht durch einen 0,2 Micron-Filter passiert werden kann. Der pH der resultierenden Lösung kann angepasst werden, um den gewünschten pH zu erreichen.
- Beispiel 3
- Geringere Konzentrationen von Arginin können verwendet werden, um die Ibuprofen-Lösung herzustellen Füge 3,8 kg Arginin zu ungefähr 80 Liter Wasser für die Injektion (WFI) und mische, bis es sich gelöst hat. Füge 7,5 kg Ibuprofen zu der Arginin-Lösung und mische, bis es sich gelöst hat. Füge eine ausreichende Menge an Wasser zu, um 100 Liter zu erreichen, was in einer 75 mg/mL Lösung mit einem molaren Verhältnis von 0,60:1 (Arginin:Ibuprofen) resultiert. Das Produkt kann durch einen 0,2 Micron-Filter passiert werden, wodurch eine klare, farblose Lösung erhalten wird. Der pH der resultierenden Lösung kann angepasst werden, um den gewünschten pH zu erreichen.
- Beispiel 4
- Höhere Konzentration von Arginin können verwendet werden, um die Ibuprofen-Lösung herzustellen. Füge 8,43 g Arginin zu 80 mL Wasser für die Injektion (WFI) und mische, bis es sich gelöst hat. Füge 10 g Ibuprofen zu der Arginin-Lösung und mische, bis es sich gelöst hat. Füge eine ausreichende Menge an Wasser zu, um 100 mL zu erreichen, was in einer 100 mg/mL Lösung mit einem molaren Verhältnis von 0,99:1 (Arginin:Ibuprofen) resultiert. Das Produkt ergibt eine klare, farblose Lösung, die leicht durch ein 0,2 Micron-Filter passiert werden kann. Der pH der resultierenden Lösung kann angepasst werden, um den gewünschten pH zu erhalten.
- Beispiel 5
- 4,384 kg Arginin wurden zu ungefähr 45 Liter Wasser für die Injektion (WFI) gegeben und gemischt, bis es sich gelöst hat. 5,62 kg Ibuprofen wurden zu der Arginin-Lösung zugefügt und gemischt, bis es sich gelöst hat. Der pH der resultierenden Lösung war ungefähr 7,4, aber konnte eingestellt werden, um einen geringeren oder höheren pH je nach Wunsch zu erhalten. Eine ausreichende Menge an Wasser wurde zu der resultierenden Lösung zugegeben, um 56,2 Liter zu ergeben, was in einer 100 mg/mL Lösung mit einem molaren Verhältnis von 0,92:1 (Arginin:Ibuprofen) resultierte. Das Produkt ergab eine klare, farblose Lösung, die leicht durch einen 0,2 Micron-Filter passiert werden konnte. Die Lösung wurde in der Endverpackung sterilisiert, um sicherzustellen, dass das Produkt steril war.
- Beispiel 6
- In einem Versuch, ähnliche Pharmakokinetiken zwischen einer 60-minütigen Infusion von intravenösem Ibuprofen, das mit Arginin wie in Beispiel 5 solubilisiert worden ist, und oralem Ibuprofen (in der Form von Advil® Liqui-Gels®) zu demonstrieren, erhielten Freiwillige Einzeldosen (200 mg, 400 mg oder 800 mg), die oral oder intravenös verabreicht wurden von entweder oralen oder intravenösen Ibuprofen-Produkten. Zu bestimmten Zeitpunkten relativ zum Beginn der Dosierung wurden Blutproben gesammelt und die Plasma-Ibuprofen-Konzentrationen gemessen. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden berechnet: Cmax (maximale Konzentration), AUC0-12 (Fläche unter der Kurve von der Anfangszeit bis 12 Stunden), AUC0-∞ (Fläche unter der Kurve von der Anfangszeit bis unendlich), Tmax (Zeitpunkt der maximalen Konzentration), kel (Eliminierungskonstante) und t1/2 (Halbwertszeit). Die Plasmakonzentrationsdaten wurden einer statistischen Analyse unterworfen und die pharmakokinetischen Parameter wurden für die 12 Patienten berechnet, jeweils für die 3 untersuchten Dosierungen.
- Es wurde beobachtet, dass die Plasmakonzentrations-Zeitprofile für sowohl die orale als auch die intravenöse Verabreichung für Ibuprofen sehr ähnlich sind. Die Konzentrations-Zeit-Daten für die 400 mg orale und intravenöse Dosierungen sind in der Figur, die dieses Ergebnis darstellt, gezeigt. Auf Basis der Ibuprofen-Konzentrations-Zeit-Daten wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter berechnet (Tabelle 1).
-
- Die gezeigten Daten sind der Mittelwert ± Standardabweichung.
- Die Linearität der Ibuprofen-Pharmakokinetik nach oraler und intravenöser Verabreichung wurde untersucht. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass sowohl für intravenöses Ibuprofen als auch für orales Ibuprofen AUC0-12, AUC0-∞ und Cmax mit der Dosis in einer in etwa linearen Art und Weise ansteigen.
Claims (48)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wässrige Lösung von Arginin und Ibuprofen, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 1 : 1 beträgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen in der Endverpackung sterilisiert wird (terminally sterilized).
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen lyophilisiert wurde.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Ibuprofen (RS)-Ibuprofen ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Ibuprofen (S)-Ibuprofen ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Arginin L-Arginin ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Arginin D-Arginin ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen von 0,10 : 1 bis 0,999 : 1 beträgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Iboprofen 0,92 : 1 beträgtt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,60 : 1 beträgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,99 : 1 beträgt.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen, wobei das Verfahren das Auflösen von Arginin in Wasser umfasst, um eine Argininlösung herzustellen und das Auflösen von Ibuprofen in der Argininlösung, um eine wässrige Lösung aus Arginin und Ibuprofen herzustellen, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 1 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen von 0,1 : 1 bis 0,999 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,92 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,60 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,99 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 12, weiterhin umfassend das Sterilisieren der wässrigen Lösung von Arginin und Ibuprofen in der Endverpackung.
- Verfahren nach Anspruch 12, weiterhin umfassend das Lyophilisieren der wässrigen Lösung aus Arginin und Ibuprofen.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das Ibuprofen (RS)-Ibuprofen ist.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das Ibuprofen (S)-Ibuprofen ist.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das Arginin L-Arginin ist.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das Arginin D-Arginin ist.
- Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen, Entzündung, Fieber und/oder weiteren Zuständen, die durch Ibuprofen gelindert werden.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen von 0,10 : 1 bis 0,999 : 1 beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,92 : 1 beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,60 : 1 beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,99 : 1 beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin die Verwendung intravenös ist.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin die Verwendung intramuskulär ist.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin die Verwendung oral ist.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin die Menge der Zusammensetzung von 100 mg bis 800 mg Ibuprofen beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 31, worin die Menge der Zusammensetzung 400 mg Ibuprofen beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin die Menge der Zusammensetzung 7,5 mg/kg Ibuprofen beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin der Zustand Schmerz ist.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin der Zustand Entzündung ist.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin der Zustand Fieber ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 0,97 : 1 beträgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 37, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen von 0,60 : 1 bis 0,97 : 1 beträgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 37, worin das molare Verhältnis von 0,92 : 1 bis 0,97 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 0,97 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 40, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen von 0,60 : 1 bis 0,97 : 1 beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 40, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,92 : 1 bis 0,97 : 1 beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen weniger als 0,97 : 1 beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 43, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen 0,60 : 1 bis 0,97 : 1 beträgt.
- Verwendung nach Anspruch 43, worin das molare Verhältnis von Arginin zu Ibuprofen von 0,92 : 1 bis 0,97 : 1 beträgt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der pH der Lösung eingestellt werden kann, um einen gewünschten pH-Wert ähnlich dem von Blut zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin der pH der Lösung eingestellt werden kann, um einen gewünschten pH-Wert ähnlich dem von Blut zu erhalten.
- Verwendung nach Anspruch 23, worin der pH der Lösung eingestellt werden kann, um einen gewünschten pH-Wert ähnlich dem von Blut zu erhalten.
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