DE69828038T2 - Lipidkomplexe von sehr unlöslichen platinkomplexen - Google Patents
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Description
- Die vorliegenden Erfindung betrifft einen Lipidkomplex von hoch unlöslichen Platinkomplexen und, genauer, einen Phospholipidkomplex eines Platin-Dicarboxylats, welcher in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel mit oder ohne Lyophilisierung rekonstituiert werden kann, und einem Patienten in der Behandlung von Krebs oder anderen Krankheiten verabreicht werden kann.
- US-Patent-Nr. 5393909 offenbart 1,4-Diaminocyclohexan-Platin II und Platin IV Komplexe, welche in vivo eine Wirksamkeit gegen Tumor-Modelle zeigen, die resistent sind gegenüber cis-Platin und Tetraplatin. Nach der Formulierung können Lösungen, die die aktiven Platin-Komplexe enthalten, in Kombination mit Trägern verabreicht werden, wie zum Beispiel Liposomen oder Mikrokapseln.
- EP-Patent-Anmeldung Nr. 356332 betrifft reine einzelne Isomere von Neoalkyl-Carbonsäuren und Platin-Komplexe, die die einzelnen Isomer-Neosäuren umfassen, die Verwendung von Liposomen, die diese Komplexe einschließen und deren Verwendung in der Anti-Tumor-Therapie.
JP 3200795 - Verschiedene Platin-Komplexe haben eine exzellente Wirksamkeit gegen Krebs gezeigt. Die klinische Verwendung von solchen Komplexen wurde in großem Maße eingeschränkt durch die Unlöslichkeit der Komplexe in pharmazeutisch verträglichen Vehikeln. Zum Beispiel wurde von Diaminocyclohexan (DACH)-Komplexen mit Platin-Verbindungen gezeigt, dass sie wirksam sind gegen mehrere Arten von Krebs. Jedoch sind DACH-Pt-Komplexe ziemlich unlöslich in wässerigen Vehikeln und vielen organischen Lösungsmitteln. Die Unlöslichkeit des DACH-Pt in organischen Lösungsmitteln hat deren Einkapselung in Liposome oder deren Verwendung in Lipid-Komplexen durch bekannte Verfahren ausgeschlossen.
- Dementsprechend besteht ein Bedürfnis nach einer solubilisierten, pharmazeutisch stabilen Form der in hohem Maße unlöslichen Anteile, wie zum Beispiel der DACH-Pt-Komplexe.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine lösliche, pharmazeutisch verträgliche Dosierform von Wasserunlöslichen Platin-Komplexen bereit zu stellen.
- Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, Phospholipid-Komplexe von Diamonicyclohexan-Platin-Komplexen bereit zu stellen.
- Es ist wiederum eine andere Aufgabe der Erfindung, eine lyophilisierte pharmazeutisch verträgliche Dosierform von Diaminocyclohexan-Platin-Phospholipid-Komplexen bereit zu stellen.
- Während die Erfindung hiernach in Bezug auf die Herstellung von Lipid-Komplexen von Diaminocyclohexan-Platin-Malonat und Lyophilisaten von Lipid-Komplexen von Diaminocyclohexan-Platin-Malonat beschrieben werden wird, werden diejenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, anerkennen, dass die hierin gelehrten Verfahren auch bei der Herstellung von Lipid-Komplexen und Lyophilisaten von anderen Platin-Komplexen anwendbar sind, welche als Wasser-unlöslich betrachtet werden und welche nicht durch Injektion oder Infusion verabreicht werden können.
- In Übereinstimmung mit einer spezifischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Phospholipid-Komplexe eines Diaminocyclohexan-Platin-Dicarboxylats bereitgestellt, welche mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Wasser für Injektionszwecke, rekonstituiert werden können.
- Der lösliche Phospholipid-Komplex des DACH-Platin-Dicarboxylats wird in situ hergestellt durch ein Verfahren, welches die Reaktion von DACH mit Kalium-Tetrachlorplatinat und Kaliumjodid umfasst, um DACH-Platin-Jodid zu bilden, gefolgt von der Reaktion des DACH-Platin-Jodids mit Silbernitrat, um DACH-Platin-Nitrat zu ergeben. Das DACH-Platin-Nitrat wird dann gleichzeitig mit einem Phospholipid in einer Chloroform- / Ethanol-Lösung und einer Carbonsäure reagiert, um den Lipid-Komplex des DACH-Platin-Dicarboxylat-Produkts zu bilden. Es wurde herausgefunden, dass die Carboxylierung des Platin-Komplexes in großem Maße seine Wasserlöslichkeit vermindert. In Übereinstimmung mit der Erfindung wird, durch Verschieben der Carboxylierung bis zur Bildung des Lipid-Komplexes, die Löslichkeit der Platin-Einheit aufrecht erhalten, sodass eine Lösung des Komplexes für die Bildung des Lipid-Komplexes verfügbar ist.
- Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Der Ausdruck "Lipid-Komplex" ist ein im Fachgebiet anerkannter Ausdruck in der Herstellung von pharmazeutischen Verbindungen. Lipid-Komplexe sind gekennzeichnet durch eine nicht kovalente Bindung zwischen dem Lipid und der pharmazeutischen Verbindung, was als eine Phasen-Änderung in der Differenzial-Scanning-Kalorimetrie beobachtet wird.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches wässeriges Verdünnungsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Wasser für Injektionszwecke, Salzlösung und andere bekannte wässerige Vehikel.
- Der Ausdruck "Lyophilisierungs-Bindemittel" bezieht sich auf eine Substanz, welche zu einer Lösung vor der Lyophilisierung hinzugefügt wird, um die Charakteristika, wie zum Beispiel die Farbe, Textur, Stärke und das Volumen des Kuchens zu verbessern. Beispiele für Lyophilisierungs-Bindemittel werden unten bereit gestellt.
- In Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Lipid-Komplexe der Diamincyclohexan-Platin-Komplexe gemäß dem folgenden Reaktions-Schema hergestellt:
- Wie in dem ersten Schritt oben gezeigt, werden Diaminocyclohexan (1), Kalium-Tetrachlorplatinat (2) und Kaliumjodid (3) in stöchiometrischen Mengen zusammen in Wasser reagiert, um Diaminocyclohexan-Platin-Jodid (4) zu ergeben, welches in Wasser nur leicht löslich ist. Silbernitrat-Lösung (5) wird zu dem Diaminocyclohexan-Platin-Jodid (3) hinzugefügt, um Diaminocyclohexan-Platin-Nitrat (6) zu bilden. Das Diaminocyclohexan-Platin-Nitrat (6) ist Wasser-löslich, aber es ist auf Grund seiner nephrotoxischen Eigenschaften nicht nützlich als ein anti-neoplasticher Wirkstoff. Das geeignete Phospholipid (7), vorzugsweise eine Mischung aus Dimyristoyl-Phosphatidyl-Cholin und Dimyristoyl-Phosphatidyl-Glycerol, in einer Chloroform-/Ethanol-Lösung wird zu dem Diaminacyclohexan-Platin-Nitrat (6) gleichzeitig mit einem Überschuss einer Dicarbonsäure (8), wie zum Beispiel Malonsäure (hier gezeigt) hinzugefügt. Nach der Entfernung des Chloroform- /Ethanol-Lösungsmittels durch Überschwänzen mit Stickstoff wird das Diaminocyclohexan-Platin-Dicarboxylat (9) gebildet, welches gleichzeitig mit dem Phospholipid (7) komplexiert wird. Das Diaminocyclohexan-Platin-Dicarboxylat-Produkt (9) wird dann zentrifugiert und in Wasser für Injektionszwecke resuspendiert. Während das obige Verfahren auf die Herstellung von DACH-Komplexen gerichtet ist, werden diejenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, erkennen, dass andere Liganden oder Chelatisierungsmittel verwendet werden können, um andere Komplexe bereit zu stellen.
- Die Carbonsäuren, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, um die Diaminocyclohexan-Platin-Dicarboxylate herzustellen, schließen Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Azelainsäure, Korksäure, Sebasinsäure, Weinsäure, Phthalsäure und dergleichen ein. Die Säure kann substituiert oder unsubstituiert sein. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist Malonsäure die Säure der Wahl.
- Die Diaminocyclohexan-Platin-Dicarboxylate, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, haben die folgende Struktur:worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind, und Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C6-C10 Aryl, C7-C18 Alkaryl, C7-C18 Aralkyl darstellen, oder R1 und R2 können einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder R1 oder R2 können sich mit R1 oder R2 an einem angrenzenden Kohlenstoffatom verbinden, um einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; und n ist 0–10.
- Typischerweise ist das Diaminocyclohexan-Platin-Carboxylat Diaminocyclohexan-Platin-Oxalat, Diaminocyclohexan-Platin-Malonat, Diaminocyclohexan-Platin-Succinat, Diaminocyclohexan-Platin-Glutarat, Diaminocyclohexan-Platin-Adipat, Diaminocyclohexan-Platin-Pimelat, Diaminocyclohexan-Platin-Maleat, Diaminocyclohexan-Platin-Fumarat, Diaminocyclohexan-Platin-Phthalat und Diaminocyclohexan-Platin-Tartrat. Vorzugsweise ist das Diaminocyclohexan-Platin-Dicarboxylat Diaminocyclohexan-Platin-Malonat oder ein Diaminocyclohexan-Platin-Malonat, in welchem das Malonat mit zum Beispiel einer Alkylgruppe, wie zum Beispiel einer Butylgruppe substituiert ist.
- Das organische Lösungsmittel, das verwendet wird, um die Lösung der Phospholipide herzustellen, muss mit den Phospholipiden kompatibel sein und darf sie oder den DACH-Pt- Nitrat-Komplex nicht destabilisieren. Zusätzlich sollten die Lipide in dem Lösungsmittel löslich genug sein, damit sie in der Lage sind, genug des Lipids einzuführen, um den Komplex zu bilden, wobei die Menge an Lösungsmittel minimiert wird, das später entfernt werden muss. Ein flüchtiges oder niedrig siedendes Lösungsmittel, welches einfach aus der Dispersion des Lipid-Komplexes entfernt werden kann, ist am meisten bevorzugt. Das am üblichsten verwendete Lösungsmittel, um diese Lösung herzustellen, ist Chloroform, Ethanol oder Methylenchlorid oder Mischungen davon. Eine Mischung aus Chloroform und Ethanol liefert in der vorliegenden Erfindung gute Resultate.
- Phospholipide sind in ihrer Natur amphipatisch, das heißt, die Moleküle haben einen hydrophoben Schwanz, wie zum Beispiel einen langkettigen Kohlenwasserstoff, und einen hydrophilen Kopf. In einem wässerigen Medium, wie zum Beispiel Wasser oder Salzlösung, ordnen sich die Schwänze in Reihe miteinander an, weg von den wässerigen Molekülen, während die Köpfe sich nach außen in die wässerige Phase richten. Es ist diese Natur der Phospholipide, die sie sehr nützlich macht für die Formulierung von hochgradig unlöslichen Arzneistoffen, wie zum Beispiel denjenigen der vorliegenden Erfindung.
- Die Phospholipide, die in der Erfindung verwendet werden, sind so gewählt, dass ihre Phasen-Übergangs-Temperatur ungefähr gleich oder unterhalb der Körpertemperatur ist oder bei ungefähr 37°C liegt. Repräsentative Beispiele für nützliche Phospholipide schließen die synthetischen Phospholipide, Dimyristoyl-Phosphatidyl-Cholin (DMPC), Dimyristoyl-Phosphatidyl-Glycerol (DMPG), Dipalmitoyl-Phosphatidyl-Cholin (DPPC), Dipalmitoyl-Phosphatidyl-Glycerol (DPPG), Distearoyl-Phosphatidyl-Cholin (DSPC) oder Distearoyl-Phosphatidyl-Glycerol (DSPG) oder eine Kombination davon ein. Andere Beispiele für Phospholipide können in dem CRC Handbook of Lipid Bilayers von Marsh, M.A., CRC Press (1990) gefunden werden. Wenn DMPC und DMPG verwendet werden, in einem Verhältnis von DMPC zu DMPG von ungefähr 7:3, imitieren sie die Zellmembran.
- Die Lipid-Lösung wird zu der DACH-Pt-Nitrat-Lösung hinzugefügt, so dass das Gewichtsverhältnis des DACH-Pt-Nitrats zu dem Lipid ungefähr 1:80 bis 1:5, vorzugsweise ungefähr 1:80 bis 1:10, noch bevorzugter ungefähr 1:45 bis 1:25 ist.
- In einigen Anwendungen wurde es als wünschenswert herausgefunden, Cholesterol oder seine Hemisuccinat-Derivate zu dem Lipid-Komplex hinzuzufügen. Vom Cholesterol wird geglaubt, dass es bewirkt, dass die Doppelschichten näher aneinander rücken und dadurch die Freisetzung des Arzneistoffs verlangsamen. Dieser Weg kann insbesondere wünschenswert sein mit subkutanen Formulierungen, wo eine schwere Nekrose entstehen kann, wenn der Arzneistoff zu schnell zugeführt wird. Das Cholesterol wird zu der Phospholipid-Lösung hinzugefügt. Das Cholesterol kann in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 15 Teilen pro 100 Teilen Phospholipid verwendet werden.
- Jede von einer Vielzahl von Techniken, die im Fachgebiet bekannt sind, kann verwendet werden, um das Lösungsmittel aus dem Lipid-DACH-Pt-Dicarboxylat-Komplex zu entfernen. Zum Beispiel kann das Lösungsmittel, wie zum Beispiel die Chloroform-/Ethanol-Mischung, die oben diskutiert wurde, einfach durch Überschwänzen mit einem inerten Gas, wie zum Beispiel Stickstoff, entfernt werden.
- Die Phospholipid-Komplexe des DACH-Platin-Dicarboxylats können in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, wie zum Beispiel Wasser für Injektionszwecke, suspendiert werden oder der Komplex kann mit einem pharmazeutisch verträglichen Lyophilisierungs-Bindemittel lyophilisiert werden. Mannitol wird typischerweise als das Bindemittel verwendet, aber andere Bindemittel, die nicht mit dem Arzneistoff oder dem Lipid-Komplex wechselwirken, können verwendet werden. Natrium- oder Kaliumphosphat, Zitronensäure, Weinsäure, Gelatine und Kohlenhydrate, wie zum Beispiel Laktose, Dextrose, Dextran, Hetastärke etc. sind übliche Beispiele für Bindemittel, von denen auch geglaubt wird, dass sie hierin nützlich sind. Die Bindemittel können allein oder in Kombination verwendet werden, um einen Kuchen von guter Qualität zu liefern, der nach der Rekonstitution in Wasser sofort dispergiert.
- Die Bindemittel werden typischerweise zu der Dispersion als Lösungen in Wasser hinzugefügt. Wiederum ist es wünschenswert, konzentrierte Lösungen zu verwenden, um die Menge an Wasser zur Entfernung durch Lyophilisation zu minimieren. Die Menge des Bindemittels wird in einer Art und Weise eingestellt, die im Fachgebiet wohl bekannt ist, um einen Kuchen zu liefern, der nicht bricht oder schrumpft und der porös ist, damit er sich gleich auflöst und ein gutes Erscheinungsbild hat. Von Mannitol wurde herausgefunden, dass es nützlich ist. Mannitol wird zu der Dispersion als Lösung mit einer Konzentration von ungefähr 5 bis 150 g / ml hinzugefügt. Manitol wird in einer Menge von ungefähr 1 bis 100 Gewichtsteilen pro einem Teil Phospholipid-DACH-Pt-Dicarboxylat-Komplex hinzugefügt.
- Nach Entfernen der Lösungsmittel und Hinzufügen des Bindemittels wird die Dispersion durch einen Homogenisator geführt (zum Beispiel einen Tekmar Rotor-/Stator-Homogenisator, Modell T25 oder einen mikrofluidisch eingetauchten Jet-Homogenisator, Modell M 11OY). Als eine allgemeine Regel kann die Formulierung während des Lyophilisations-Zyklus umso schneller getrocknet werden, je kleiner die Partikelgröße der Dispersion. Eine Dispersion mit einer Partikelgrößen-Verteilung im Bereich von ungefähr 10 bis 500 mm und im Durchschnitt von ungefähr 250 nm wurde als zufriedenstellend für die Lyophilisation gefunden. Die optimale Partikelgröße kann variieren, abhängig von der Art der Verabreichung.
- Ein typischer Lyophilisations-Zyklus, der in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung nützlich ist, wird unten bereitgestellt. Der Zyklus kann variiert werden, abhängig von der Ausstattung und den Einrichtungen, die verfügbar sind, in einer Art und Weise, die im Fachgebiet bekannt ist.
- Die homogenisierte Formulierung kann in Phiolen mit einem 5 bis 50 ml nominalen Volumen gegossen werden. Die Phiolen werden bei ungefähr 5°C in eine Lyophilisations-Kammer platziert. Die Phiolen-Größe wird üblicherweise so gewählt werden, dass jede Phiole eine einzelne Dosis des Phospholipid-DACH-Pt-Dicarboxylats enthält. Die Temperatur der Kammer wird auf –30°C über einen Zeitraum von 1 Stunde gesenkt, wonach die Temperatur für ungefähr 4 Stunden bei –30°C gehalten wird. Der Druck in der Lyophilisations-Kammer wird dann auf 200 bis 250 Microns Druck für den Rest des Zyklus vermindert. Nach der Verminderung des Drucks in der Kammer wird die Temperatur über einen Zeitraum von 15 Stunden auf +25°C angehoben und das Produkt wird bei 25°C für 5 Stunden gehalten. Die Temperatur wird dann über einen Zeitraum von 20 Minuten auf +40°C angehoben und bei 40°C für 2 Stunden gehalten. Das lyophilisierte Produkt hat vorzugsweise einen End-Feuchtigkeitsgehalt von weniger als ungefähr 5% und typischerweise von ungefähr 1 bis 2%.
- Für die intravenöse oder subkutane Verabreichung kann der Komplex unter Verwendung von wässerigen Vehikeln, wie zum Beispiel Wasser, Salzlösung oder einem anderen Elektrolyten rekonstituiert werden. Das lyophilisierte Produkt mit der Zugabe von Wasser liefert eine kolloidale Dispersion des Lipid-Komplexes in einer wässerigen Lösung des Bindemittels. Weder der Komplex noch die Lipide sind in Wasser löslich. Eine kolloidale Dispersion besteht aus mindestens zwei getrennten Phasen. Die erste ist eine dispergierte oder interne Phase. Die zweite ist eine kontinuierliche oder externe Phase. Systeme im kolloidalen Stadium enthalten eine oder mehrere Substanzen, die mindestens ein Ausmaß in dem Bereich von 10 bis 100A bis zu einigen wenigen Microns haben. Siehe Seiten 272 – 4 in Kapitel 19, Dirsperse Systeme, Remington' Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042. In den kolloidalen Dispersionen der vorliegenden Erfindung umfasst die dispergierte oder interne Phase Partikel des Phopholipid-DACH-Pt-Dicarboxylat-Komplexes mit einer Partikelgröße im Bereich von ungefähr 10 nm bis 1000 nm. Bei der Auswahl des wässerigen Vehikels wird empfohlen eines mit einem spezifischen Gewicht zu verwenden, das ungefähr gleich ist zu dem des Lipid-Komplexes (geschätzt 1,08 g / cc), um die Tendenz, dass sich die Dispersion auftrennt, zu minimieren.
- Das Lyophilisat des Lipid-Komplexes kann mit Wasser, Salzlösung oder einem anderen pharmazeutisch verträglichen wässerigen Verdünnungsmittel für die intravenöse Verabreichung rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution wird eine Dispersion erhalten, die für die Injektion geeignet ist. Das Lyophilisat kann auch oral als eine wässerige Dispersion oder als eine Paste verabreicht werden.
- Für die orale Verabreichung kann das Lyophilisat rekonstituiert werden, um eine orale Dispersion zu bilden oder in eine Paste formuliert werden. Alternativ kann das Lyophilisat in eine weiche Gelatine-Kapsel für die orale Verabreichung gefüllt werden.
- Die Phospholipid-DACH-Pt-Dicarboxylat-Komplexe werden in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Dosierungen für den Komplex sind in der Literatur beschrieben. Der Arzneistoff wird vorzugsweise als eine kontinuierliche Infusion über 3 bis 21 Tage verabreicht, unter Verwendung einer ambulanten programmierbaren kontinuierlichen Infusions-Pumpe. Es ist widerlegt, dass der Arzneistoff mit Granulocyten-Koloniestimulierendem Faktor (GCSF) verabreicht wird.
- Während der Phospholipid-DACH-Pt-Dicarboxylat-Komplex lyophilisiert werden kann, sind die Phospolipid-DACH-Pt-Dicarboxylat-Komplexe pharmazeutisch wirksam und werden typischerweise in eine Dosierform für die orale, intravenöse oder subkutane Verabreichung ohne Lyophilisierung formuliert. Formulierungshilfen, wie zum Beispiel antibakterielle Stoffe und Antioxidanzien können verwendet werden, um die Stabilität des Komplexes zu verbessern.
- Die Erfindung wird nun in Bezug auf die folgenden, nicht einschränkenden, Beispiele genauer beschrieben werden.
- BEISPIEL 1
- 20,0 g von K2PtCl4 (Kalium-Tetrachlorplatinat), 54,2 g KI (Kalium-Jodid) und 5,0 g DACH (Diaminocyclohexan) wurden in 600 ml Wasser aufgelöst und die Reaktion wurde für 1 Stunde fortschreiten gelassen. Das Produkt, DACH-PtI2 fiel in Wasser aus.
- 10,8 g von AgNO3 (Silber-Nitrat) wurde in 170 ml Wasser aufgelöst. Dazu wurden 17,9 g von DACH-PtI2 unter Rühren hinzugefügt. Man ließ die Reaktion über Nacht fortschreiten, um DACH-PtNO3 zu erhalten.
- Zu 3,1 ml von DACH-PtNO3-Lösung, bei einer Konzentration von 65 mg/ml, wurden 0,1 m Natriumhydroxid hinzugefügt, bis der pH zwischen 5,5 und 5,7 war.
- 4200 mg von Dimyristoyl-Phosphatidyl-Cholin (DMPS) wurden in 8,5 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Dazu wurden 1800 mg von Dimyristoyl-Phosphatidyl-Glycerol (DMPG) hinzugefügt, aufgelöst in 5 ml Chloroform.
- Eine 13% m/v Malonsäure-Lösung wurde hergestellt. Der pH wurde mit Natriumhydroxid auf 5,5 bis 5,7 eingestellt.
- Die Lipid-Lösung wurde auf 40 bis 50°C erwärmt, wobei das Gefäß bedeckt gehalten wurde. Dazu wurde die DACH-PtNO3-Lösung hinzugefügt. Die Inhalte wurden für 20 Minuten gerührt. Die Bedeckung des Gefäßes wurde dann entfernt und man ließ die Lösungsmittel verdampfen. Dazu wurden 25 ml 0,9% Natriumchlorid-Lösung hinzugefügt. Die restlichen Lösungsmittel wurden verdampft durch Überschwänzen mit Stickstoff. Die Lipid-Komplex-Suspension ist q.s. 'd auf 50 ml. Die Partikelgröße wurde unter Verwendung eines Tekmar-Homogenisators reduziert.
- BEISPIEL 2
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer das die verwendete Dicarbonsäure Butylmalonsäure war.
- Tabelle 1 zeigt die Anti-Tumor-Wirksamkeit der Phospholipid-Komplexe von DACH-Platin-Malonat und DACH-Platin-Butylmalonat, verglichen mit Cisplatin und einem Placebo.
- Tabelle 1 Anti-Tumor-Wirksamkeit von DACH-Platin-Verbindungen, gegen Platin-resistente P388-Zell-Linie
Claims (28)
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Lipidkomplex aus einem Phospholipid und einem wasserunlöslichen Komplex von einem Platindicarboxylat umfaßt.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Platindicarboxylat ein Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat mit der folgenden Formel ist:worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C6-C10 Aryl, C1-C18 Alkaryl, C7-C18 Aralkyl darstellen, oder R1 und R2 können einen subsituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder R1 oder R2 kann sich mit R1 oder R2 auf einem angrenzenden Kohlenstoffatom kombinieren, um einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; und n ist 0–10.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin das Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diaminocyclohexan-Platinoxalat, Diaminocyclohexan-Platinmalonat, Diaminocyclohexan-Platinsuccinat, Diaminocyclohexan-Platinglutarat, Diaminocyclohexan-Platinadipat, Diamincyclohexan-Platinpimelat, Diamincyclohexan-Platinmaleat, Diamincyclohexan-Platinfumarat, Diaminocyclohexan-Platinphthalat und Diaminocyclohexan-Platintartrat.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin das Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat Diaminocyclohexan-Platinmalonat ist.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Phospholipid gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimyristoylphosphatidylcholin, Dimyristoylphosphatidylglycerol, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylglycerol, Distearoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylglycerol, und irgendeiner Kombination davon.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin das Phospholipid eine Mischung aus Dimyristoylphosphatidylcholin und Dimyristoylphosphatidylglycerol ist.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Dimyristoylphosphatidylcholin in der Mischung in einem Gewichtsverhältnis zu dem Dimyristoylphosphatidylglycerol von 7:3 vorhanden ist.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der Lipidkomplex eine kolloidale Dispersion bildet, wenn er mit einem physiologisch verträglichen wässerigen Verdünnungsmittel rekonstituiert wird.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der Lipidkomplex ein Lyophilisat von dem Phospholipid und dem Komplex von Platindicarboxylat ist.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Zusammensetzung weiter ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel umfaßt.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin das Bindemittel Mannitol ist.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin die Zusammensetzung weiter Cholesterol oder ein Hemisuccinatderivat davon umfaßt.
- Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin der Lipidkomplex eine kolloidale Dispersion bildet, wenn er mit einem physiologisch verträglichen wässerigen Verdünnungsmittel rekonstituiert wird.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Komplex aus Diaminocyclohexan-Platinmalonat und Dimyristoylphosphatidylcholin (DMPC) und Dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG) umfasst, wobei das Verhältnis von DMPC:DMPG 7:3 ist.
- Ein Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Lipidkomplexes aus einem Phospholipid und einem wasserunlöslichen Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat, wobei das Verfahren das gleichzeitige Reagieren des Diaminocyclohexan-Platinnitrats mit einem Phospholipid und einer Dicarbonsäure umfasst.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 15, worin das unlösliche Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat ein Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat mit der folgenden Formel ist:worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C6-C10 Aryl, C7-C18 Alkaryl, C7-C18 Aralkyl darstellen, oder R1 und R2 können einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; oder R1 oder R2 kann sich mit R1 oder R2 auf einem angrenzenden Kohlenstoffatom kombinieren, um einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; und n ist 0–10.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 15, worin das Platindicarboxylat ein Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Diaminocyclohexan-Platinoxalat, Diaminocyclohexan-Platinmalonat, Diaminocyclohexan-Platinsuccinat, Diaminocyclohexan-Platinglutarat, Diaminocyclohexan-Platinadipat, Diaminocyclohexan-Platinpimelat, Diaminocyclohexan-Platinmaleat, Diaminocyclohexan-Platinfumarat, Diaminocyclohexan-Platinphthalat und Diaminocyclohexan-Platintartrat.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Dicarbonsäure gewählt ist aus der Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Azelainsäure, Korksäure, Sebasinsäure, Weinsäure und Phthalsäure.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 17, worin das Diaminocyclohexan-Platindicarboxylat Diaminocyclohexan-Platinmalonat ist.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 15, worin das Phospholipid gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimyristoylphosphatidylcholin, Dimyristoylphosphatidylglycerol, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylglycerol, Distearoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylglycerol und irgendeiner Kombination davon.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 20, worin das Phospholipid eine Mischung aus Dimyristoylphosphatidylcholin und Dimyristoylphosphatidylglycerol ist.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 21, worin das Dimyristoylphosphatidylcholin in einem Gewichtsverhältnis zu dem Dimyristoylphosphatidylglycerol von 7:3 vorhanden ist.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 15, worin der Komplex von dem Phospholipid und der wasserunlösliche Komplex von Platindicarboxylat eine kolloidale Dispersion bilden, wenn mit einem physiologisch verträglichen wässerigen Verdünnungsmittel rekonstituiert wird.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 15, worin der Komplex aus dem Phospholipid und dem wasserunlöslichen Platindicarboxylat lyophilisiert ist.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 24, worin ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel zu dem Komplex hinzugefügt wird.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 25, worin das Bindemittel Mannitol ist.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 24, worin Cholesterol oder seine Hemisuccinatderivate zu dem Komplex hinzugefügt werden.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 24, worin der Lipidkomplex eine kolloidale Dispersion bildet, wenn mit einem physiologisch verträglichen wässerigen Verdünnungsmittel rekonstituiert wird.
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