JP2002513396A - 高度に不溶性な白金錯体の脂質複合体及びリポソーム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 リン脂質と水不溶性なジカルボン酸白金の脂質複合体またはリポソームを含む薬剤組成物及びそのような組成物の調製方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 高度に不溶性な白金錯体の脂質複合体及びリポソーム 本発明は、高度に不溶性な白金錯体の脂質複合体またはリポソームに関するも のであり、より詳細には、凍結乾燥処理を伴い、もしくは伴わずに、薬剤学的に 許容可能な賦形剤で再構成され、癌及び他の疾患を治療するために患者に投与す ることができるジカルボン酸白金のリン脂質複合体に関する。 幾つかの白金錯体は癌に対して優れた活性を有することが示されている。しか し、そのような錯体は薬剤学的に許容可能な担体（ベヒクル）に不溶性であるた め、それらの錯体の臨床的な使用は大幅に制限されている。例えば、白金化合物 とジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）の錯体は、幾つかのタイプの癌に対して 活性を有することが示されている。しかし、ＤＡＣＨ−Ｐｔ錯体は、水性の担体 や多くの有機溶剤に全く溶解しない。有機溶剤中におけるＤＡＣＨ−Ｐｔのこの 不溶性がリポソームへのそれらのカプセル化や、既知の方法による脂質複合体で のそれらの使用を妨げている。 従って、ＤＡＣＨ−Ｐｔ錯体等の高度に不溶性な化合物を可 溶化した薬剤学的に安定な剤形が求められている。 発明の要約 本発明の目的は、水不溶性白金錯体の薬剤学的に許容可能な可溶性の剤形を提 供することである。 本発明の別の目的は、ジアミノシクロヘキサン−白金錯体のリン脂質複合体ま たはリポソームを提供することである。 本発明の更に別の目的は、ジアミノシクロヘキサン−白金−リン脂質複合体ま たはリポソームの凍結乾燥された薬剤学的に許容可能な剤形を提供することであ る。 本発明は、以後、ジアミノシクロヘキサン−マロン酸白金の脂質複合体または リポソームの調製、及びジアミノシクロヘキサン−マロン酸白金の脂質複合体の 凍結乾燥品の調製について開示するが、当業者は、ここに教示される方法が、水 に不溶性であると考えられ、注射法や注入法で投与することができない他の白金 錯体の脂質複合体またはリポソーム及び凍結乾燥品の調製にも適用できることを 理解するであろう。 本発明の一つの特定の実施態様によれば、注射用蒸留水等の薬剤学的に許容可 能な水性希釈剤で再構成することができるジアミノシクロヘキサン−ジカルボン 酸白金のリン脂質複合体ま たはリポソームが提供される。 ＤＡＣＨ−ジカルボン酸白金の可溶性リン脂質複合体は、ＤＡＣＨをテトラク ロロ白金酸カリウム及びヨウ化カリウムと反応させてＤＡＣＨ−ヨウ化白金を形 成し、次いで、ＤＡＣＨ−ヨウ化白金を硝酸銀と反応させてＤＡＣＨ−硝酸白金 を得ることからなる調製方法により、その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製される。 その後、ＤＡＣＨ−硝酸白金をクロロホルム／エタノール溶液中のリン脂質とカ ルボン酸に同時に反応させてＤＡＣＨ−ジカルボン酸白金生成物の脂質複合体を 形成する。白金錯体をカルボキシル化するとその水に対する溶解度が大幅に低減 することが分かっている。本発明によれば、脂質複合体またはリポソームが形成 されるまでカルボキシル化を先送りすることにより、その錯体溶液を用いて脂質 複合体またはリポソームが形成できる程度に白金化合物の溶解度を維持している 。 本発明のＤＡＣＨ−Ｐｔ−ジカルボン酸はリポソームとして調製することもで きる。リポソームについては文献で広く開示されており、その構造も良く知られ ている。本発明では、リポソームは、活性成分の膜、この場合はＤＡＣＨ−Ｐｔ 硝酸塩とリン脂質の薄膜を形成し、カルボン酸を加え、例えばクロロホ ルム／エタノール等のリン脂質用の溶剤を蒸発させて膜を形成し、注射用蒸留水 を加え、最後に、形成されたリポソームを均一化することにより作製される。 発明の詳細な説明 「脂質複合体」という用語は、薬剤化合物を調製する際に当分野で使用される 用語である。脂質複合体は、示差走査熱量測定法で相転移として観察される、脂 質と薬剤化合物との間の非共有結合により特徴付けられる。 本明細書中で使用する「薬剤学的に許容可能な水性希釈剤」という用語は、注 射用蒸留水、塩類溶液、及び他の既知の水性担体を指している。 また、「凍結乾燥用賦形剤」という用語は、色、組織、強度、及びケーク容量 等の特性を増強するために、凍結乾燥前に溶液に加えられる物質を指している。 凍結乾燥用賦形剤の例が以下に挙げられている。 本発明の一つの実施態様によれば、以下の反応図式に従って、ジアミノシクロ ヘキサン白金錯体の脂質複合体が調製される： 上記反応図式の第一ステップに示されているように、化学量論的な量のジアミ ノシクロヘキサン（１）、テトラクロロ白金酸カリウム（２）、及びヨウ化カリ ウム（３）を、水中で一緒に反応させ、水に僅かしか溶解しないジアミノシクロ ヘキサン−ヨウ化白金（４）を得る。このジアミノシクロヘキサン−ヨウ化白金 （３）に硝酸銀溶液（５）を加え、ジアミノシクロヘキサン−硝酸白金（６）を 形成する。ジアミノシクロヘキサン−硝酸白金（６）は水溶性であるが、腎毒性 を持っているため、抗悪性腫瘍薬として有用ではない。ジアミノシクロヘキサン −硝酸白金（６）に、クロロホルム／エタノール溶液中の適当なリン脂質（７） 、好適にはジミリストイルホスファチジルコリンとジミリストイルホスファチジ ルグリセロールの混合物を、（この反応図式に例示した）マロン酸等の過剰なジ カルボン酸 （８）と共に加える。窒素でスパージングしてクロロホルム／エタノール溶剤を 取り除くことにより、ジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金（９）が形成 され、このジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金は同時にリン脂質（７） と複合体を形成している。次いで、このジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸 白金生成物（９）を遠心分離し、注射用蒸留水で再懸濁する。上記の手順はＤＡ ＣＨ錯体の調製を例にとって説明したが、当業者は、他のリガンドまたはキレー ト化剤を用いることにより、別な複合体を生成できることが理解されよう。 本発明において、ジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金を調製するのに 有用なカルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸 、ピメリン酸、マレイン酸、フマル酸、アゼライン酸、スベリン酸、セバシン酸 、酒石酸、フタル酸等を含む。酸は置換されていても、置換されていなくてもよ い。本発明の好適な局面においては、酸としてマロン酸が選択される。 本発明で有用なジアミノシクロヘキサン白金−ジカルボン酸は以下の構造を有 している： ここで、Ｒ¹及びＲ²は同一のもの、または異なるものであって、水素、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₈アルカリール、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル を表しており、あるいはＲ¹及びＲ²は、置換されたもしくは置換されていない、 飽和したまたは飽和していない４、５、または６員環を形成しても良く；もしく はＲ¹またはＲ²は隣接する炭素原子上のＲ¹あるいはＲ²と結合し、置換されたも しくは置換されていない、飽和したまたは飽和していない４、５、または６員環 を形成しても良く；ｎは０から１０である。 典型的には、ジアミノシクロヘキサン−カルボン酸白金は、ジアミノシクロヘ キサン−シュウ酸白金、ジアミノシクロヘキサン−マロン酸白金、ジアミノシク ロヘキサン−コハク酸白金、ジアミノシクロヘキサン−グルタル酸白金、ジアミ ノシクロヘキサン−アジピン酸白金、ジアミノシクロヘキサン−ピメリン酸白金 、ジアミノシクロヘキサン−マレイン酸白金、ジアミノシクロヘキサン−フマル 酸白金、ジアミノシクロヘキサン−フ タル酸白金、及びジアミノシクロヘキサン−酒石酸白金である。好適には、ジア ミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金は、ジアミノシクロヘキサン−マロン酸 白金、またはマロン酸が例えばブチル基等のアルキル基またはその種の他のもの で置換されているジアミノシクロヘキサン−マロン酸白金である。 リン脂質溶液を調製するために使用する有機溶剤は、リン脂質に適合したもの でなければならず、それらのリン脂質やＤＡＣＨ−Ｐｔ硝酸錯体を不安定にする ものであってはならない。更に、後に除去しなければならない溶剤の量を最小化 する一方で、充分な量の脂質を導入して複合体を形成することができるように、 溶剤は脂質を充分に溶解できるものでなければならない。脂質複合体の分散系か ら容易に取り除くことができる揮発性または低沸点の溶剤が最も好ましい。この 溶液を調製するために使用される最も代表的な溶剤は、クロロホルム、エタノー ル、または塩化メチレン、あるいはそれらの混合物である。クロロホルムとエタ ノールの混合物は、本発明において、良好な結果をもたらす。 リン脂質はその性状が両親媒性であり、即ち、リン脂質の分子は、長鎖炭化水 素等の疎水性尾部と、親水性頭部を有してい る。水や塩水等の水性媒質中で、その尾部は水性分子から離れた位置で互いに整 列し、一方、その頭部は水性相の外面に配列する。リン脂質は、このような特性 を持っているため、本発明の薬剤等の高度に不溶性な薬剤を処方する上で非常に 有用である。 本発明で使用されるリン脂質は、それらの相転移温度が体温または約３７℃に 略等しいか、それ未満のものが選択される。有用なリン脂質の代表的な例は、合 成リン脂質であるジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリス トイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジ ルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、またはジステアロイル ホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む 。リン脂質の他の例は、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ社（１９９０年）から刊行されてい るＭａｒｓｈ，Ｍ．Ａ．，による「ＣＲＣ脂質二重層ハンドブック（ＣＲＣ Ｈ ａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｂｉｌａｙｅｒｓ）」で見ることができる 。ＤＭＰＣとＤＭＰＧの比を約７：３の割合でＤＭＰＣとＤＭＰＧを 用いると、細胞膜によく似た膜が得られる。 ＤＡＣＨ−Ｐｔ硝酸塩と脂質の重量比が約１：８０から１：５、好ましくは約 １：８０から１：１０、より好適には約１：４５から１：２５となるように、Ｄ ＡＣＨ−Ｐｔ硝酸塩溶液に脂質溶液を加える。 ある場合には、脂質複合体にコレステロールまたはそのヘミコハク酸エステル 誘導体を加えるのが望ましいことが分かっている。コレステロールはより緊密に 詰み込む二重層をもたらすものと考えられており、これにより、薬剤の放出速度 が遅速化される。この手法は、薬剤の送出速度が速すぎると重度な壊死をもたら しかねない皮下用処方薬の場合に特に望ましいものと思われる。リン脂質溶液に コレステロールが加えられる。コレステロールは、リン脂質１００部につき、約 ０．５部から１５部の量で使用することができる。 脂質−ＤＡＣＨ−Ｐｔジカルボン酸塩複合体から溶剤を除去する方法は、当分 野で既知の様々なあらゆる技法を用いることができる。例えば、以上で検討を加 えたクロロホルム／エタノール混合液等の溶剤は、窒素等の不活性ガスでスパー ジングすることにより、都合よく取り除くことができる。 ＤＡＣＨ−ジカルボン酸白金のリン脂質複合体は、注射用蒸留水等の薬剤学的 に許容可能な担体に懸濁させることができ、あるいは、その複合体を薬剤学的に 許容可能な凍結乾燥用賦形剤と共に凍結乾燥することもできる。賦形剤として使 用される代表的な物質はマンニトールであるが、薬剤または脂質複合体と相互作 用しない他の賦形剤を使用することもできる。リン酸ナトリウムやリン酸カリウ ム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及びラクトース、デキストロース、デキスト ラン、ヘタスターチ等の炭水化物等も、本発明で使用するのに有用であると考え られる一般的な賦形剤の例である。賦形剤は、再構成時に水に容易に分散する良 質なケークをもたらすように、単独で使用することもでき、あるいは組み合わせ て用いることもできる。 賦形剤は、典型的には、水溶液として分散系に加えられる。繰り返し述べると 、凍結乾燥処理で除去する水の量を最小化するため、濃縮溶液を使用するのが望 ましい。賦形剤の量は、ひび割れや収縮を生じず、容易に溶解する多孔性で、外 観が良好なケークをもたらすために、当分野で良く知られている仕方で調整され る。マンニトールは有用であることが分かっている。マンニトールは、約５ｇ／ ｍｌから１５０ｇ／ｍｌの濃度を有 する溶液として、分散系に加えられる。マンニトールは、リン脂質−ＤＡＣＨ− Ｐｔジカルボン酸塩複合体１部につき、重量で約１部から１００部までの量で加 えられる。 溶剤を除去し、賦形剤を加えた後、その分散系をホモジナイザー（例えば、Ｔ ｅｋｍａｒローター／ステーターホモジナイザー、モデルＴ２５、またはｍｉｃ ｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ液内ジェットホモジナイザー、モデルＭ１１ＯＹ）に通す 。概して、分散系の粒径が小さければ小さいほど、凍結乾燥サイクルで処方薬を 速く乾燥させることができる。約１０ｎｍから５００ｎｍの範囲の粒径分布を有 し、平均粒径が約２５０ｎｍの分散系は凍結乾燥に充分適していることが分かっ ている。最適な粒径は投与の様式に応じて異なり得る。 本発明に有用な代表的な凍結乾燥サイクルが以下に挙げられている。このサイ クルは、利用する機器や設備に応じて、当分野で良く知られた仕方で変更するこ とができる。 均一化された処方薬を、公称容量が５ｍｌから５０ｍｌまでのバイアルに注ぎ 入れることができる。そのバイアルを約５℃の凍結乾燥チャンバーに入れる。バ イアルのサイズは、通常、各バイアルが１回量のリン脂質−ＤＡＣＨ−Ｐｔジカ ルボン酸 塩を含有するように選択される。そのチャンバーの温度を１時間以上かけて−３ ０℃に下げ、その後、約４時間、温度を−３０℃に維持する。次いで、凍結乾燥 チャンバーの圧力を、そのサイクルの残りの期間をかけて、２００−２５０ミク ロン水銀柱（２００−２５０ ｍｉｃｒｏｎｓ ｏｆ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に下 げる。チャンバーの圧力を低下させた後、１４時間以上掛けてチャンバーの温度 を＋２５℃に上昇させ、生成物を２５℃に５時間保持する。次いで、２０分以上 かけて温度を＋４０℃に上昇させ、４０℃で２時間保持する。好適には、凍結乾 燥した生成物は、約５％末満、典型的には約１％から２％の最終含水率を有して いる。 静脈内または皮下に投与する場合は、水、塩類溶液、または別な電解質等の水 性担体を用いて複合体を再構成することができる。凍結乾燥された生成物に水を 付加すると、賦形剤の水溶液中における脂質複合体のコロイド分散系が得られる 。複合体も脂質もどちらも水に溶解しない。コロイド分散系は少なくとも２つの 分離相からなっている。第一の相は分散している相、即ち内相である。第二の相 は連続した相、即ち外相である。コロイド状の系は、１０−１００Ａから数ミク ロンまでの範囲の 少なくとも一つの寸法を有する１つもしくはそれ以上の物質を含んでいる。Ｍａ ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １８０４ ２）から１９９０年に刊行された「レミントンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（第１８版）」、第１ ９章「分散系」の２７２−４頁を参照のこと。本発明のコロイド分散系では、分 散している相、即ち内相は、粒径が約１０ｎｍから１０００ｎｍまでの範囲のリ ン脂質−ＤＡＣＨ−Ｐｔジカルボン酸複合体の粒子からなっている。水性の担体 を選択する際には、分散系が分離する傾向を最小化するため、脂質複合体（推定 値（ｅｓｔ．）１．０８ｇ／ｃｃ）に略等しい比重を有する賦形剤を使用するこ とが推奨される。 静脈内に投与する場合、脂質複合体の凍結乾燥品は、水、塩水、あるいは薬剤 学的に許容可能な別の水性希釈剤で再構成することができる。再構成すると、注 射剤として好適な分散系製剤が得られる。また、凍結乾燥品は、水性分散系製剤 として、あるいはパスタ剤として経口的に投与することもできる。 経口投与する場合、凍結乾燥品は経口用分散系製剤の形態に再構成するか、パ スタ剤の形態に処方することができる。ある いは、代替的に、凍結乾燥品を経口投与用のソフトゼラチンカプセルに充填する こともできる。 リン脂質−ＤＡＣＨ−Ｐｔジカルボン酸複合体は、治療的に有効な量で投与さ れる。複合体の用量は文献に記載されている。好適には、薬剤は、移動式のプロ グラム可能連続注入ポンプを用いて、３日間から２１日間にわたる連続的な注入 剤として投与される。本薬剤は、顆粒球コロニー形成刺激因子（ＧＣＳＦ）と共 に投与されることが予想される。 リン脂質−ＤＡＣＨ−Ｐｔジカルボン酸複合体は凍結乾燥することもできるが 、リン脂質−ＤＡＣＨ−Ｐｔジカルボン酸複合体は薬剤学的に活性であり、典型 的には、凍結乾燥することなく、経口投与、静脈内投与、または皮下投与用の剤 形に処方される。複合体の安定性を増強するため、抗菌剤や酸化防止剤等の処方 補助薬を使用することができる。 ジアミノシクロヘキサンジカルボン酸リン脂質複合体のリポソームは、ジアミ ノシクロヘキサン硝酸白金の溶液を適当なリン脂質に加え、ジカルボン酸を付加 し、リン脂質用に用いた溶剤を蒸発させてリポソーム薄膜を形成し、注射用蒸留 水を加え、形成されたリポソームを均一化することにより調製される。 次に、以下の非制限的な実施例を参照しながら、本発明を更に詳細に説明する 。 実施例１ ２０．０ｇのＫ₂ＰｔＣｌ₄（テトラクロロ白金酸カリウム）、５４．２ｇのＫ Ｉ（ヨウ化カリウム）、及び５．０ｇのＤＡＣＨ（ジアミノシクロヘキサン）を ６００ｍＬの水に溶解し、反応を１時間進行させた。生成物ＤＡＣＨ−ＰｔＩ₂ が水に沈殿した。 １０．８ｇのＡｇＮＯ₃（硝酸銀）を１７０ｍｌの水に溶解した。この溶液に 、１７．９ｇのＤＡＣＨ−ＰｔＩ₂を攪拌しながら加えた。反応を夜通し進行さ せ、ＤＡＣＨ−ＰｔＮＯ₃を得た。 ６５ｍｇ／ｍｌの濃度の３．１ｍｌのＤＡＣＨ−ＰｔＮＯ₃溶液に、ｐＨが５ ．５から５．７の間になるまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウムを加えた。 ４２００ｍｇのジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＳ）を８．５ｍ ｌの無水アルコールに溶解した。この溶液に、５ｍｌのクロロホルムに溶解した １８００ｍｇのジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）を加え た。 １３％Ｗ／Ｖのマロン酸溶液を調製した。水酸化ナトリウム でｐＨを５．５−５．７に調整した。 容器に蓋をしたまま、脂質溶液を４０℃−５０℃に暖めた。この溶液にＤＡＣ Ｈ−ＰｔＮＯ₃溶液を加えた。その内容物を２０分間攪拌する。次いで、容器の 蓋を取り外し、溶剤を蒸発させた。この溶液に２５ｍＬの０．９％塩化ナトリウ ム溶液を加える。残留する溶剤を窒素でスパージングすることによりパージする 。脂質複合体懸濁液を５０ｍｌに適量化（ｑ．ｓ．’ｄ）する。Ｔｅｋｍａｒホ モジナイザーを用いて、その粒径を縮小した。 実施例２ 使用するジカルボン酸がブチルマロン酸であることを除き、実施例１の手順を 繰り返す。 表１は、ＤＡＣＨ−マロン酸白金とＤＡＣＨ−ブチルマロン酸白金のリン脂質 複合体の抗腫瘍活性を、シスプラチン及びプラシーボの場合と比較したものであ る。 以上で本発明及びその好適な実施例について詳細に説明したが、特許請求項で 定義される本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更及び別な態様が可能な ことは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． リン脂質及びジカルボン酸白金の水不溶性錯体の脂質複合体またはリポソ ームを含む薬剤組成物。 ２． 該ジカルボン酸白金が以下の化学式： で表されるジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金であり； ここで、Ｒ¹及びＲ²は同一のもの、または異なるものであって、水素、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₈アルカリール、Ｃ₇−Ｃ₁₀アラルキル を表しており、あるいはＲ₁及びＲ₂は、置換されたもしくは置換されていない、 飽和したまたは飽和していない４、５、または６員環を形成しても良く；もしく はＲ¹またはＲ²は隣接する炭素原子上のＲ¹あるいはＲ²と結合し、置換されたも しくは置換されていない、飽和したまたは飽和していない４、５、または６員環 を形成しても良く、ｎは０から１０であることを特徴とする、請求項１の薬剤 組成物。 ３． 該ジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金が、ジアミノシクロヘキサ ン−シュウ酸白金、ジアミノシクロヘキサン−マロン酸白金、ジアミノシクロヘ キサン−コハク酸白金、ジアミノシクロヘキサン−グルタル酸白金、ジアミノシ クロヘキサン−アジピン酸白金、ジアミノシクロヘキサン−ピメリン酸白金、ジ アミノシクロヘキサン−マレイン酸白金、ジアミノシクロヘキサン−フマル酸白 金、ジアミノシクロヘキサン−フタル酸白金、及びジアミノシクロヘキサン−酒 石酸白金からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２の薬剤組成 物。 ４． 該ジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金がジアミノシクロヘキサン −マロン酸白金であることを特徴とする、請求項３の薬剤組成物。 ５． 該リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホ スファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミト イルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジス テアロイルホスファチジルグリセロール、及びそれらのいずれかの組み 合わせからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１の薬剤組成 物。 ６． 該リン脂質がジミリストイルホスファチジルコリンとジミリストイルホス ファチジルグリセロールの混合物であることを特徴とする、請求項５の薬剤組成 物。 ７． 該ジミリストイルホスファチジルコリンが、該ジミリストイルホスファチ ジルグリセロールに対して、重量比で約７：３の割合で該混合物中に存在してい ることを特徴とする、請求項６の薬剤組成物。 ８． 該脂質複合体が、生理学的に許容可能な水性希釈剤で再構成したときに、 コロイド分散系を形成することを特徴とする、請求項１の薬剤組成物。 ９． 該脂質複合体が、該リン脂質及び該ジカルボン酸白金錯体の凍結乾燥品で あることを特徴とする、請求項１の薬剤組成物。 １０． 該組成物が、薬剤学的に許容可能な賦形剤を更に含んでいることを特徴 とする、請求項１の薬剤組成物。 １１． 該賦形剤がマンニトールであることを特徴とする、請求項１０の薬剤組 成物。 １２． 該組成物が、コレステロールまたはそのヘミコハク酸エステル誘導体を 更に含んでいることを特徴とする、請求項９の薬剤組成物。 １３． 該脂質複合体が、生理学的に許容可能な水性希釈剤で再構成したときに 、コロイド分散系を形成することを特徴とする、請求項９の薬剤組成物。 １４． ジアミノシクロヘキサン−マロン酸白金及びジミリストイルホスファチ ジルコリン（ＤＭＰＣ）並びにジミリストイルホスファチジルグリセロール（Ｄ ＭＰＧ）の複合体を含む組成物であって、ＤＭＰＣ：ＤＭＰＧの比が約７：３で ある薬剤組成物。 １５． 非水溶媒中のリン脂質とジカルボン酸の脂質複合体またはリポソームの 調製方法であって； 該水溶液から該非水溶媒を除去して、該リン脂質及びジカルボン酸白金の水不 溶性錯体の複合体を形成するステップと； 該水溶液に、非水溶媒中のリン脂質とジカルボン酸を加えるステップと； 該水溶液から該非水溶媒を除去して、該リン脂質及びジカルボン酸白金の水不 溶性錯体の複合体を形成するステップ； を含む調製方法。 １６． 該ジカルボン酸白金が、ジアミノシクロヘキサン−シュウ酸白金、ジア ミノシクロヘキサン−マロン酸白金、ジアミノシクロヘキサン−コハク酸白金、 ジアミノシクロヘキサン−グルタル酸白金、ジアミノシクロヘキサン−アジピン 酸白金、ジアミノシクロヘキサン−ピメリン酸白金、ジアミノシクロヘキサン− マレイン酸白金、ジアミノシクロヘキサン−フマル酸白金、ジアミノシクロヘキ サン−フタル酸白金、及びジアミノシクロヘキサン−酒石酸白金からなるグルー プから選択されるジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金であることを特徴 とする、請求項１５の調製方法。 １７． 該ジカルボン酸が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、 マレイン酸、フマル酸、アゼライン酸、スベリン酸、セバシン酸、酒石酸、及び フタル酸から選択されることを特徴とする、請求項１５の調製方法。 １８． 該ジアミノシクロヘキサン−ジカルボン酸白金がジアミノシクロヘキサ ン−マロン酸白金であることを特徴とする、請求項１６の調製方法。 １９． 該リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン、 ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコ リン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチ ジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、及びそれらのいずれ かの組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１５ の調製方法。 ２０． 該リン脂質がジミリストイルホスファチジルコリンとジミリストイルホ スファチジルグリセロールの混合物であることを特徴とする、請求項１９の調製 方法。 ２１． 該ジミリストイルホスファチジルコリンが、該ジミリストイルホスファ チジルグリセロールに対して、重量比で約７：３の割合で存在していることを特 徴とする、請求項２０の調製方法。 ２２． 該リン脂質及び該ジカルボン酸白金の水不溶性錯体の該複合体が、生理 学的に許容可能な水性希釈剤で再構成したときに、コロイド分散系を形成するこ とを特徴とする、請求項１５の調製方法。 ２３． 該リン脂質及び該ジカルボン酸白金の水不溶性錯体の該複合体を凍結乾 燥することを特徴とする、請求項１５の調製 方法。 ２４． 薬剤学的に許容可能な賦形剤を該複合体に加えることを特徴とする、請 求項２３の調製方法。 ２５． 該賦形剤がマンニトールであることを特徴とする、請求項２４の調製方 法。 ２６． コレステロールまたはそのヘミコハク酸エステル誘導体を該複合体に加 えることを特徴とする、請求項２３の調製方法。 ２７． 該脂質複合体が、生理学的に許容可能な水性希釈剤で再構成したときに 、コロイド分散系を形成することを特徴とする、請求項２３の調製方法。