UA71540C2 - Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини та фармацевтична композиція, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини - Google Patents
Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини та фармацевтична композиція, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини Download PDFInfo
- Publication number
- UA71540C2 UA71540C2 UA99094920A UA99094920A UA71540C2 UA 71540 C2 UA71540 C2 UA 71540C2 UA 99094920 A UA99094920 A UA 99094920A UA 99094920 A UA99094920 A UA 99094920A UA 71540 C2 UA71540 C2 UA 71540C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- platinum
- acid
- indicated
- specified
- complex
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 platinum diaminocyclohexanecarboxylate Chemical compound 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- UIKBVAKLSYCDON-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine platinum(2+) dinitrate Chemical compound [Pt++].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.NC1(N)CCCCC1 UIKBVAKLSYCDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 10
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 9
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 9
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 claims description 7
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 3
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1(N)CCCCC1 ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- SMHRYINYIIPKQB-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,1-diamine;diiodoplatinum Chemical compound I[Pt]I.NC1(N)CCCCC1 SMHRYINYIIPKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYAPDZCVCRMVNW-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,1-diamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.NC1(N)CCCCC1 FYAPDZCVCRMVNW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FOYPJFXSSOMDFY-JITBQSAISA-L (e)-but-2-enedioate;cyclohexane-1,1-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1(N)CCCCC1.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O FOYPJFXSSOMDFY-JITBQSAISA-L 0.000 description 1
- LHLPWFBHDVYBGD-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminocyclohexane-1,1-dicarboxylic acid Chemical class NC1(CCC(CC1)(C(=O)O)C(=O)O)N LHLPWFBHDVYBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FOYPJFXSSOMDFY-UHFFFAOYSA-L C(C=C/C(=O)[O-])(=O)[O-].[Pt+2].NC1(CCCCC1)N Chemical compound C(C=C/C(=O)[O-])(=O)[O-].[Pt+2].NC1(CCCCC1)N FOYPJFXSSOMDFY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- URWBLJWXEGKARO-UHFFFAOYSA-L butanedioate;cyclohexane-1,1-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1(N)CCCCC1.[O-]C(=O)CCC([O-])=O URWBLJWXEGKARO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- BCOQZNPMIWTWSR-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,1-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical group [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O.NC1(N)CCCCC1 BCOQZNPMIWTWSR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CKKSBALFZVVVDR-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,1-diamine;pentanedioate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1(N)CCCCC1.[O-]C(=O)CCCC([O-])=O CKKSBALFZVVVDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJLHPPVVHYRRFU-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,1-diamine;phthalate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1(N)CCCCC1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O JJLHPPVVHYRRFU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000018655 severe necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до способу одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини шляхом додання до водного розчину діаміноциклогексаннітрату платини розчину фосфоліпіду у неводному розчиннику та дикарбонової кислоти з подальшим вилученням зазначеного неводного розчинника та до фармацевтичної композиції, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми фосфоліпіду і нерозчинний у воді комплекс дикарбоксилату платини.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до ліпідних комплексів або ліпосом зовсім нерозчинних комплексів платини і, 2 більш конкретного фосфоліпідного комплексу дикарбоксилату платини, який може бути повторно складений з фармацевтично прийнятним носієм, з ліофілізацією або без неї, і призначений пацієнту при лікуванні раку та інших захворювань.
Декілька комплексів платини продемонстрували відмінну активність проти раку. Клінічне використання таких комплексів було деякою мірою обмежене через нерозчинність комплексу у фармацевтично прийнятних носіях. 70 Наприклад було показано, що діаміноциклогексанові (ДАЦ) комплекси з платиновими сполуками є активними проти декількох типів раку. Проте діаміноциклогексанові комплекси платини зовсім нерозчинні у водних носіях та багатьох органічних розчинниках. Нерозчинність діаміноциклогексан-платини в органічних розчинниках перешкоджає їх інкапсулюванню в ліпосомах або їх використанню у ліпідних комплексах відомими способами.
Відповідно існує потреба у солюбілізованій, фармацевтично стабільній формі суттєво нерозчинних часток, 72 таких як комплекси ДАЦ-платина.
Метою даного винаходу є розробка розчинної, фармацевтично прийнятної форми дозування для нерозчинних у воді комплексів платини.
Іншою метою цього винаходу є розробка фосфоліпідних комплексів або ліпосом для діаміноциклогексанових комплексів платини.
Ще однією метою винаходу є розробка ліофілізованої фармацевтично прийнятної форми дозування діаміноциклогексан-платина-фосфоліпідних комплексів або ліпосом.
Хоча цей винахід у подальшому буде описано у відношенні одержання ліпідних комплексів або ліпосом діаміноциклогексан-малонат платини і продуктів ліофілізації ліпідних комплексів діаміноциклогексан-малонат платини, кваліфіковані спеціалісти в цій галузі техніки можуть визнати, що рекомендовані тут способи також є с 29 застосовними для одержання ліпідних комплексів або ліпосом і продуктів ліофілізації інших комплексів платини, Ге) які вважаються нерозчинними у воді і не можуть бути уведені шляхом ін'єкції або інфузії.
Відповідно до конкретного втілення даного винаходу подаються фосфоліпідні комплекси або ліпосоми діаміноциклогексан-дикарбоксилату платини, які можуть бути повторно складені у фармацевтично прийнятному водному розріджувачі, такому як вода для ін'єкції. о
Розчинний фосфоліпідний комплекс діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини одержують іп взйи за «Ж способом, який включає взаємодію діаміноциклогексану з тетрахлорплатинатом калію і йодистим калієм, щоб утворився діаміноциклогексан-йодид платини з подальшою взаємодією діаміноциклогексан-йодид платини з о нітратом срібла, з утворенням діаміноциклогексан-нітрат платини. Потім ДАЦ-нітрат платини одночасно «-- взаємодіє з фосфоліпідом у розчині хлороформ/етанол та з карбоновою кислотою з утворенням продукту -
Зо ліпідного комплексу діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини. Було встановлено, що карбоксилування - комплексу платини значно зменшує його розчинність у воді. Відповідно до винаходу шляхом відкладання карбоксилування доти, доки не утвориться ліпідний комплекс або ліпосома, розчинність платинових часток підтримується на такому рівні, що для утворення ліпідних комплексів або ліпосом є розчин цього комплексу. «
Діаміноциклогексан-дикарбоксилати платини даного винаходу також можна одержати у вигляді ліпосом. З
Ліпосоми докладно описані в літературі, а їхня структура добре відома. Уданому винаході ліпосоми одержують с шляхом утворення плівки активного компонента, у даному випадку діаміноциклогексан-нітрат платини і
Із» фосфоліпіду, додаючи карбонову кислоту і випарюючи розчинник фосфоліпіду, наприклад, хлороформ/етанол, щоб утворилася плівка, додають воду для ін'єкції і остаточно гомогенізують отриману ліпосому.
Термін "ліпідний комплекс" є визнаним терміном рівня техніки при приготуванні фармацевтичних композицій.
Ліпідні комплекси характеризуються нековалентним зв'язуванням між ліпідом і фармацевтичною сполукою, яке і спостерігається як фазова зміна в диференціальній скануючій калориметрії. - Використовуваний тут термін "фармацевтично прийнятний водний розріджувач" відноситься до води для ін'єкцій, фізіологічного розчину та інших відомих водних носіїв. і-й Термін "допоміжний засіб ліофілізації" відноситься до речовини, яку додають у розчин до ліофілізації, щоб «їз» 20 підсилити такі характеристики як колір, текстура, міцність і об'єм клубка. Приклади допоміжних засобів ліофілізації наведені нижче. мк Відповідно до одного втілення даного винаходу ліпідні комплекси діаміноциклогексан-платинових комплексів одержують згідно з наступною схемою реакції: з Мн
Се - ЮР ж Ко --- (Свт
ГФ) в'Мне Ніно ко З а що Жовта твердь речовина, слабо розчинена у воді во о ре
Мне о Махнююю (В) щ
Си В; ит Ст
Як, 00 Мій, но
МР.
Білий Є шок т-- ( б5
Як показано вище, на першій стадії діаміноциклогексан (1), тетрахлорплатинат калію (2) і йодид калію (3)
у стехіометричних кількостях взаємодіють у воді з утворенням діаміноциклогексан-йодид платини (4), яка лише слабко розчинна у воді. Додають розчин нітрату срібла (5) до діаміноциклогексан-йодид платини (4), щоб утворився діаміноциклогексан-нітрат платини (6). Цей діаміноциклогексан-нітрат платини (6) є розчинним у
Воді, але не використовується як неопластичний агент через його нефротоксичні властивості. Підхожий фосфоліпід (7), переважно суміш диміристоїлфосфатидилхоліну (ОМРС) і диміристоїлфосфатидилгліцерину (ОМРО), у розчині хлороформ/етанол додають до діаміноциклогексан-нітрат платини (6) одночасно з надлишком дикарбонової кислоти (8), такої як малонова кислота (показана на схемі). При вилученні розчинника хлороформ/етанол за допомогою продування азотом, утворюється діаміноциклогексан-дикарбоксилат платина 7/0 (9), яка водночас утворює комплекс з фосфоліпідом. Далі продукт - діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини - центрифугують і повторно суспендують у воді для ін'єкції Хоча зазначена вище методика присвячена одержанню комплексів діаміноциклогексану, спеціаліст у цій галузі техніки може визнати, що можна використовувати інші ліганди або хелатні агенти, щоб забезпечити утворення інших комплексів.
Карбонові кислоти, використовувані в даному винаході для одержання діаміноциклогексан-дикарбоксилатів /5 платини, включають щавлеву кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, глутарову кислоту, адипінову кислоту, пімелінову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, азелаїнову кислоту, пробкову кислоту, себацинову кислоту, винну кислоту, фталеву кислоту і т.п. Ця кислота може бути заміщеною або незаміщеною. У більш прийнятному варіанті цього винаходу обраною кислотою є малонова.
Діаміноциклогексан-дикарбоксилати платини, що використовуються у даному винаході, мають наступну 2о структуру: що з мі 06, фе ТР дсв'яЗ, вот о с й й й й де В! і 22 є однаковими або різними і являють собою атом водню, С.-С-ралкіл, Сб-Сірарил, С7-Сівалкарил, о
С7-Сіваралкіл або Б! ії 2 можуть утворити заміщене або незаміщене, насичене або ненасичене, 4, 5 або б-ч-ленне кільце, або Б!" і Б? можуть об'єднатися із замісниками Б! ії 2 при сусідньому атомі вуглецю з утворенням заміщеного чи незаміщеного, насиченого чи ненасиченого, 4, 5 або б--ленного кільця; і п дорівнює ав! 0-10.
Звичайно діаміноциклогексан-карбоксилатом платини є діаміноциклогексан-оксалат платини; З діаміноциклогексан-малонат платини, діаміноциклогексан-сукцинат платини, діаміноциклогексан-глутарат 0 платини, діаміноциклогексан-адипінат платини, діаміноциклогексан-пімелат платини, діаміноциклогексан-малеат платини, діаміноциклогексан-фумарат платини, діаміноциклогексан-фталат платини і діаміноциклогексан-тартрат. Більш прийнятним діаміноциклогексан-дикарбоксилатом платини є - діаміноциклогексан-малонат платини або діаміноциклогексан-малонат платини, в якому малонат заміщений, наприклад, алкільною групою або схожою групою, такою як бутильна група.
Органічний розчинник, що використовується для одержання розчину фосфоліпідів, повинен бути сумісним з « фосфоліпідами і не викликати їх дестабілізацію або комплексу діаміноциклогексан-нітрат платини. Крім того, 70 ліпіди повинні мати достатню розчинність у розчиннику з тим, щоб увести достатню кількість ліпіду для - с утворення комплексу, і ще мінімізувати кількість розчинника, який пізніше має бути вилучений. Найбільш й прийнятним є леткий або малолеткий розчинник, який можна легко вилучити з дисперсії ліпідного комплексу. "» Найбільш типовим розчинником, застосовуваним для одержання цього розчину, є хлороформ, етанол, або хлористий метилен, або їхні суміші. У даному винаході добрі результати забезпечує суміш хлороформу і етанолу. -І Фосфоліпіди є амфіпатичними за своєю природою, тобто ці молекули мають гідрофобний хвіст, такий як з довгий вуглеводневий ланцюжок, і гідрофільну голову. У водному середовищі, такому як вода або фізіологічний розчин, ці хвости вишиковуються один щодо одного, далеко від водних молекул, у той час як головні частини ос звертаються назовні у водну фазу. Саме така природа фосфоліпідів робить їх дуже ефективними для складання рецептур надто нерозчинних медикаментів, таких як медикаменти даного винаходу. е Фосфоліпіди, що застосовуються в цьому винаході, обирають таким чином, щоб температура їхнього о фазового переходу була приблизно однаковою або нижчою за температуру тіла, або біля 37"С. Представницькі приклади корисних фосфоліпідів включають синтетичні фосфоліпіди - диміристоїлфосфатидилхолін (ОМРО), диміристоїлфосфатидилгліцерин (ОМРО), дипальмітоїлфосфатидилхолін (ОРРО), дипальмітоїлфосфатидилгліцерин (ОРРО), дистеароїлфосфатидилхолін (О5РС) або дистеароїлфосфатидилгліцерин (ОРОС) чи їх сполучення. Інші приклади фосфоліпідів можна знайти в довіднику
Ф, М.А.Марша "СКС Напароок ої Іірій Вііауегв", СКС Ргезз, 1990. Якщо диміристоїлфосфатидилхолін і ко диміристоїлфосфатидилгліцерин використовуються у співвідношенні ОМРС до ОМРО біля 7:3, вони імітують клітинну мембрану. во Розчин ліпіду додають у розчин діаміноциклогексан-нітрат платини таким чином, щоб вагове відношення діаміноциклогексан-нітрату платини до ліпіду складало приблизно від 1:80 до 1:5, переважно приблизно від 1:80 до 1:10, більш прийнятно приблизно від 1:45 до 1:25.
У деяких галузях застосування було виявлено доцільним додати холестерин, або його напівсукцинатні похідні, до ліпідного комплексу. Вважають, що холестерин забезпечує більш щільне упаковування подвійних 65 шарів і тим самим уповільнюється виділення медикаменту. Цей підхід може бути особливо бажаним для підшкірних рецептур, які можуть викликати сильний некроз, якщо медикамент подається надто швидко.
Холестерин додають у розчин фосфоліпіду. Холестерин можна використовувати в кількості приблизно від 0,5 до 15 частин на 100 частин фосфоліпіду.
Для вилучення розчинника з комплексу діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини можна використовувати будь-яку методику з багатьох відомих з рівня техніки. Наприклад, такий розчинник, як розглянута вище суміш хлороформу і етанолу, можна зручно вилучати шляхом продування інертним газом, таким як азот.
Фосфоліпідні комплекси діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини можна суспендувати у фармацевтично прийнятному носії, такому як вода для ін'єкцій, або комплекс може бути ліофілізований з фармацевтично прийнятним допоміжним засобом ліофілізації. Як такий допоміжний засіб звичайно використовують манітол, 7/0 однак можна використовувати й інші допоміжні засоби, які не взаємодіють з медикаментом або ліпідним комплексом. Звичайними прикладами допоміжного засобу є фосфати натрію або калію, лимонна кислота, винна кислота, желатин і вуглеводи, такі як лактоза, декстран, декстроза, етакрохмаль та інші, які також вважаються ефективними в цьому винаході. Допоміжні засоби можуть використовуватися індивідуально або у поєднанні, щоб забезпечити клубок доброї якості, який легко диспергується у воді при повторному складанні рецептури.
Звичайно допоміжний засіб додають у дисперсію у вигляді водного розчину. | тут бажано використовувати концентровані розчини, щоб мінімізувати кількість води, що вилучається за допомогою ліофілізації. Кількість допоміжного засобу регулюється таким чином, як добре відомо з рівня техніки, щоб забезпечити клубок, який не розтріскується або не зморщується, і є пористим, так щоб він легко розчинявся і мав добрий зовнішній вигляд.
Було виявлено, що манітол є ефективним. Манітол додають у дисперсію у вигляді розчину, що має концентрацію приблизно від 5 до 150г/мл. Манітол додають у кількості приблизно від 1 до 100 вагових частин на 1 частину комплексу фосфоліпід-діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини.
Після вилучення розчинників і додавання допоміжного засобу дисперсію пропускають через гомогенізатор (наприклад, роторно-статорний гомогенізатор Текмар, модель 125, або струминний гомогенізатор із заглибною мікроструминною технікою, модель М110У). Як загальне правило, чим менший розмір часток дисперсії, тим сч ов Швидше можна висушити рецептуру протягом циклу ліофілізації. Було встановлено, що дисперсія, яка має розподіл часток за розміром в інтервалі приблизно від 10 до 5О0Онм і в середньому біля 250нм, є задовільною і) для ліофілізації. Оптимальний розмір часток може змінюватися в залежності від способу призначення.
Нижче подано типовий цикл ліофілізації, що застосовується відповідно до даного винаходу. Цей цикл може змінюватися в залежності від наявного обладнання та інженерного забезпечення таким чином, якдобре відомо з су зо рівня техніки.
Гомогенізований склад можна розлити в ампули, що мають номінальний об'єм від 5 до 5Омл. Ці ампули - поміщають у камеру ліофілізації при температурі біля 5"С. Звичайно розмір ампул добирають таким чином, щоб ю кожна ампула містила разову дозу комплексу фосфоліпід-діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини.
Температура цієї камери знижується до -30"С протягом 1 години, після чого цю температуру підтримують -- приблизно протягом 4 годин. Потім знижують тиск у камері ліофілізації до 200-250 мікронів тиску для решти ї- частин циклу. Після зниження тиску в камері температуру піднімають до 257"С протягом періоду 15 годин і продукт витримують при 257С протягом 5 годин. Потім температуру різко підвищують до 40" протягом періоду 20 хвилин і продукт витримують при 407"С протягом 2 годин. Більш прийнятно ліофілізований продукт має остаточний вміст вологи менше, ніж приблизно 555 і звичайно приблизно від 1 до 295. «
Для внутрішньовенного або підшкірного уведення комплекс може бути повторно складений з використанням в с таких носіїв, як вода, фізіологічний розчин або інший електроліт. Ліофілізований продукт при додаванні води забезпечує утворення колоїдної дисперсії ліпідного комплексу у водному розчині допоміжного засобу. Ані з комплекс, ані ліпіди не розчинні у воді. Колоїдна дисперсія складається щонайменше з двох окремих фаз. Перша фаза є диспергованою або внутрішньою фазою. Друга фаза є безперервною або зовнішньою фазою. Системи в Колоїдному стані містять одну або кілька речовин, які мають щонайменше один розмір в інтервалі від 10-100 -І Ангстрем до декількох мікронів (див. сторінки 212-21А у розділі 19 "Дисперсні системи" довідника Кетіпдіоп'є
Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 18-е видання, 1990, Маск Рибі. Со., Еавіоп, РА 18042). У колоїдних дисперсіях даного - винаходу диспергована або внутрішня фаза містить частки фосфоліпідного комплексу с діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини, які мають розмір часток в інтервалі приблизно від 10 до 100Онм. При Виборі водного носія рекомендується використовувати такий, що має питому вагу майже однакову з ліпідним ве комплексом (приблизно 1,08г/куб, см), щоб мінімізувати тенденцію дисперсії до поділу. о Продукт ліофілізації ліпідних комплексів може бути повторно складений у рецептуру з водою, фізіологічним розчином або іншим фармацевтично прийнятним водним розріджувачем для внутрішньовенного призначення.
При такому повторному складанні одержують дисперсію, яка придатна для ін'єкції. Продукт ліофілізації також дв Можна уводити перорально у вигляді водної дисперсії або як пасту.
Для перорального уведення продукт ліофілізації можна скласти, щоб одержати оральну дисперсію або
Ф) рецептуру пасти. Альтернативно продуктом ліофілізації можна заповнювати м'які желатинові капсули для ка перорального уведення.
Комплекси фосфоліпід-діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини уводять у терапевтично ефективній бо Кількості. Дозування для комплексу описані в літературі. Ліки переважно уводять у вигляді безперервної інфузії протягом 3-21 доби, використовуючи програмований амбулаторний насос для безперервної інфузії.
Рекомендується, щоб ліки уводилися з чинником, що стимулює колонію гранулоцитів ((ЗС5РЕ).
Хоча комплекси фосфоліпід-діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини можна ліофілізувати, ці комплекси фосфоліпід-діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини є фармакологічно активними і звичайно їх складають у 65 дозувальну рецептуру для перорального, внутрішньовенного або підшкірного уведення без ліофілізації. Для збільшення стабільності комплексу можна використовувати рецептурні допоміжні засоби, такі як протимікробні або антиокислювальні агенти.
Ліпосоми комплексів фосфоліпід-діаміноциклогексан-дикарбоксилат платини одержують шляхом додавання розчину діаміноциклогексан-нітрату платини до підхожого фосфоліпіду, з додаванням дикарбонової кислоти,
Випарюванням розчинника, використаного з фосфоліпідом, для того щоб одержати плівку, додавання води для ін'єкції і гомогенізації отриманої ліпосоми.
Зараз цей винахід буде описано більш докладно з посиланням на наступні необмежувальні приклади.
Приклад 1
Розчиняють у бООмл води 20,0г тетрахлорплатинату калію, К оРІСІ., 54,2г йодиду калію, КІ та 5,0г 7/0 діаміноциклогексану, і реакційній суміші дають прореагувати протягом 1 години. Продукт - діаміноциклогексан-РІЇ » - осаджується з води.
Розчиняють у 17О0мл води 10,8г нітрату срібла, АЛОМО 3- У цей розчин при перемішуванні додають 17,9г діаміноциклогексан-РіЇ». Реакційній суміші дають прореагувати протягом ночі, щоб одержати діаміноциклогексан-РІМО з.
До розчину діамноциклогексан-РІМО» (3,1мл), що має концентрацію б5мг/мл, додають 0,1-молярний розчин гідроксиду натрію до встановлення рН між 5,5 і 5,7.
Розчиняють у 8,5мл абсолютного спирту 4200мг диміристоїлфосфатидилхоліну (ОМРОС). У цей розчин додають 1800мг диміристоїлфосфатидилгліцерину (ОМРО), розчиненого у 5мл хлороформу. Готують розчин малонової кислоти (1Зваг./об. 95). Значення рН розчину доводять до 5,5-5,7 гідроксидом натрію.
Розчин ліпіду нагрівають до 40-507"С у судині, закритій кришкою, і додають до нього розчин діаміноциклогексан-РІМО»3. Вміст перемішують протягом 20 хвилин. Потім знімають кришку із судини і дають випаруватися розчинникам. У цю суміш додають 25мл 0,990-го розчину хлориду натрію. Залишки розчинників вилучають продуванням азотом. Суспензію ліпідного комплексу доводять до обсягу 5Омл. Частки подрібнюють, використовуючи гомогенізатор Текмара. сч
Приклад 2
Повторюють методику Прикладу 1, за винятком того, що застосовуваною дикарбоновою кислотою є бутил і) малонова кислота.
У таблиці 1 проілюстрована протипухлинна активність фосфоліпідних комплексів діаміноциклогексан-малонату платини і діаміноциклогексан-бутилмалонату платини, які зіставлені з о
Зо Чис-платиною та плацебо (контрольні ліки).
Після докладного опису цього винаходу з посиланням на більш прийнятні варіанти його здійснення, « очевидно, що можливі його видозміни і варіанти, без відхилення від обсягу винаходу, що визначається у формулі ю винаходу, яка додається. - з щ діаміноциклогексан-платини щодо стійкої до платини клітинної лінії РЗВВ мг/кг життя, доба життя, 90 пухлини (10910) «
Діаміноциклогексан-малонат платини 60,0 23,5 тво -21 180,7
І ни ши ше й с 27,0 20,0 53 -08 161,5 з» 153,8
Діаміноциклогексан-бутил-малонат платини /|60,0 21,5 -65 -04 165,3 40,0 21,0 181 (в) 27,0 20,5 57 0 А 161,5 157,7 тд Цис-платина 8,0 16,0 23 -1,5 123,1 53 15,0 15 1,5 1 35 13,5 -3 нт 115БА 1 103,8 й он вні М ПОВИ ПО ПОН МА -4,0х106 о
Claims (28)
- Формула винаходу о 1. Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини шляхом додання до водного розчину діаміноциклогексаннітрату платини розчину фосфоліпіду у 60 неводному розчиннику та дикарбонової кислоти з подальшим вилученням зазначеного неводного розчинника.
- 2. Спосіб за п. 1, де зазначений водонерозчинний діаміноциклогексанкарбоксилат платини являє собою сполуку загальної формули б5 о , ! М а- хр -, ЄС енв, ІЧ п--с- і: о 70 у якій В ї В: є однаковими або різними і являють собою атом водню, С 1-С4о алкіл, Све-Сіо арил, С7-Сів алкарил, С, Сів аралкіл; або В! їв2 входять до складу заміщеного чи незаміщеного, насиченого чи ненасиченого 4, 5, або б-членного кільця; або В! і КЕ? можуть об'єднуватися із замісниками ВК і 22 при сусідньому атомі вуглецю з утворенням заміщеного чи незаміщеного, насиченого чи ненасиченого 4, 5 або б-членного кільця і п дорівнює 75 0-10.
- З. Спосіб за п. 2, де зазначений дикарбоксилат платини вибирають з групи, що складається з діаміноциклогексаноксалату платини, діаміноциклогексанмалонату платини, діаміноциклогексансукцинату платини, діаміноциклогексанглутарату платини, діаміноциклогексанадипату платини, діаміноциклогексанпімелату платини, діаміноциклогексанмалеату платини, діаміноциклогексанфумарату платини, діаміноциклогексанфталату платини і діаміноциклогексантартрату платини.
- 4. Спосіб за п. 1, де зазначену карбонову кислоту вибирають з групи, що складається з янтарної кислоти, глутарової кислоти, адипінової кислоти, пімелінової кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, азелаїнової кислоти, пробкової кислоти, себацинової кислоти, винної кислоти і фталевої кислоти.
- 5. Спосіб за п. 3, де зазначений діаміноциклогександикарбоксилат платини являє собою с діаміноциклогексанмалонат платини. о б.
- Спосіб за п. 1, де зазначений фосфоліпід вибирають з групи, що складається з диміристоїлфосфатидилхоліну, диміристоїлфосфатидилгліцерину, дипальмітоїлфосфатидилхоліну, дипальмітоїлфосфатидилгліцерину, дистеароїлфосфатидилхоліну, дистеароїлфосфатидилгліцерину і будь-якого їх поєднання. | «в)
- 7. Спосіб за п. б, де зазначений фосфоліпід являє собою суміш диміристоїлфосфатидилхоліну і « диміристоїлфосфатидилгліцерину.
- 8. Спосіб за п. 7, де зазначений диміристоїлфосфатидилхолін присутній у ваговому співвідношенні до 3 зазначеного диміристоїлфосфатидилгліцерину, дорівнюючому приблизно 7:3. «-
- 9. Спосіб за п. 1, де зазначений комплекс вказаного фосфоліпіду і вказаного водонерозчинного дикарбоксилату платини утворює колоїдну дисперсію при відтворенні у фармацевтично прийнятному і - розчиннику.
- 10. Спосіб за п. 1, де зазначений комплекс вказаного фосфоліпіду і вказаного водонерозчинного дикарбоксилату платини перебувають у ліофілізованому стані. «
- 11. Спосіб за п. 10, де до комплексу додатково доданий фармацевтично прийнятний ексципієнт.
- 12. Спосіб за п. 11, де зазначений ексципієнт являє собою маніт. - с
- 13. Спосіб за п. 10, де до комплексу додатково доданий холестерин або його напівсукцинатне похідне. ч
- 14. Спосіб за п. 10, де зазначений ліпідний комплекс утворює колоїдну дисперсію при відтворенні у » фізіологічно прийнятному водному розчиннику.
- 15. Фармацевтична композиція, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми діаміноциклогексанкарбоксилату платини, одержаний способом за п. 1, їі фармацевтично прийнятний водний розріджувач, корисна у випадку - захворювань, при яких призначають комплекси діаміноциклогексанкарбоксилату платини. -
- 16. Композиція за п. 15, у якій зазначений водонерозчинний діаміноциклогексанкарбоксилат платини являє собою сполуку загальної формули 1 (8) , їз н. І 7 Фе 2700 ства МО 70-67 п 51 а о у якій ко В ї В: є однаковими або різними і являють собою атом водню, С 1-С4о алкіл, Све-Сіо арил, С7-Сів алкарил, С,-Сів аралкіл; або Вів? входять до складу заміщеного чи незаміщеного, насиченого чи ненасиченого 4, 5, 60 або б-членного кільця; або ВК і ВК? можуть об'єднуватися із замісниками Кі 22 при сусідньому атомі вуглецю з утворенням заміщеного чи незаміщеного, насиченого чи ненасиченого 4, 5 або б-членного кільця і п дорівнює 0-10.
- 17. Композиція за п. 16, де зазначений дикарбоксилат платини обирають з групи, що складається з діаміноциклогексаноксалату платини, діаміноциклогексанмалонату платини, діаміноциклогексансукцинату 65 платини, діаміноциклогексанглутарату платини, діаміноциклогексанадипату платини,діаміноциклогексанпімелату платини, діаміноциклогексанмалеату платини, діаміноциклогексанфумарату платини, діаміноциклогексанфталату платини і діаміноциклогексантартрату платини.
- 18. Композиція за п. 15, де зазначену карбонову кислоту вибирають з групи, що складається з янтарної КИСЛОТИ, глутарової кислоти, адипінової кислоти, пімелінової кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, азелаїнової кислоти, пробкової кислоти, себацинової кислоти, винної кислоти і фталевої кислоти.
- 19. Композиція за п. 17, де зазначений діаміноциклогександикарбоксилат платини являє собою діаміноциклогексанмалонат платини.
- 20. Композиція за п. 15, де зазначений фосфоліпід вибирають з групи, що складається з 7/0 диміристоїлфосфатидилхоліну, диміристоїлфосфатидилгліцерину, дипальмітоїлфосфатидилхоліну, дипальмітоїлфосфатидилгліцерину, дистеароїлфосфатидилхоліну, дистеароїлфосфатидилгліцерину і будь-якого їх поєднання.
- 21. Композиція за п. 20, де зазначений фосфоліпід являє собою суміш диміристоїлфосфатидилхоліну і диміристоїлфосфатидилгліцерину.
- 22. Композиція за п. 20, де зазначений диміристоїлфосфатидилхолін присутній у ваговому співвідношенні до зазначеного диміристоїлфосфатидилгліцерину, дорівнюючому приблизно 7:3.
- 23. Композиція за п. 15, де зазначений комплекс вказаного фосфоліпіду і вказаного водонерозчинного дикарбоксилату платини утворює колоїдну дисперсію при відтворенні у фармацевтично прийнятному розчиннику.
- 24. Композиція за п. 15, де зазначений комплекс вказаного фосфоліпіду і вказаного водонерозчинного дикарбоксилату платини перебувають у ліофілізованому стані.
- 25. Композиція за п. 24, де до комплексу додатково доданий фармацевтично прийнятний ексципієнт.
- 26. Композиція за п. 25, де зазначений ексципієнт являє собою маніт.
- 27. Композиція за п. 25, де до комплексу додатково доданий холестерин або його напівсукцинатне похідне. сч
- 28. Композиція за п. 25, де зазначений ліпідний комплекс утворює колоїдну дисперсію при відтворенні у фізіологічно прийнятному водному розчиннику. і) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о зо Науки України. « ІФ) «- і -- . и? -і - 1 щ» (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3737797P | 1997-02-05 | 1997-02-05 | |
| PCT/US1998/000035 WO1998033481A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-01-28 | Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71540C2 true UA71540C2 (uk) | 2004-12-15 |
Family
ID=21894020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99094920A UA71540C2 (uk) | 1997-02-05 | 1998-01-28 | Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини та фармацевтична композиція, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6287593B2 (uk) |
| EP (1) | EP0975329B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002513396A (uk) |
| KR (1) | KR100578705B1 (uk) |
| CN (2) | CN1096263C (uk) |
| AT (1) | ATE284204T1 (uk) |
| AU (1) | AU749220B2 (uk) |
| BR (1) | BR9815445A (uk) |
| CA (1) | CA2279279C (uk) |
| DE (1) | DE69828038T2 (uk) |
| DK (1) | DK0975329T3 (uk) |
| EA (1) | EA002630B1 (uk) |
| ES (1) | ES2234094T3 (uk) |
| HK (2) | HK1029059A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0001266A3 (uk) |
| IL (1) | IL131008A (uk) |
| NO (1) | NO993750L (uk) |
| NZ (1) | NZ337502A (uk) |
| PL (1) | PL192633B1 (uk) |
| PT (1) | PT975329E (uk) |
| UA (1) | UA71540C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998033481A1 (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE328599T1 (de) | 1998-04-03 | 2006-06-15 | Ajinomoto Kk | Antitumorale mittel |
| US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| US9186322B2 (en) * | 2002-08-02 | 2015-11-17 | Insmed Incorporated | Platinum aggregates and process for producing the same |
| CA2524478A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Lipid platinum complexes and methods of use thereof |
| EP1631258A1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-03-08 | Aronex Pharmaceuticals Inc. | Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex |
| WO2004103382A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising 5-fluorouracil or a derivative thereof and a liposomal platinum complex |
| US20080026044A1 (en) * | 2003-05-20 | 2008-01-31 | Jonathan Lewis | Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex |
| JP2007504177A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | プリヴァ−ラケマ，エー．エス． | 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用 |
| EP1734937A1 (en) * | 2004-03-26 | 2006-12-27 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Nanoparticle formulations of platinum compounds |
| WO2006084248A2 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Antigenics, Inc. | Compositions comprising a platinum complex, lipid, and surfactant |
| US9107824B2 (en) | 2005-11-08 | 2015-08-18 | Insmed Incorporated | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
| JP2009519250A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-14 | ワイス | リポソーム組成物 |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| AU2010296180B2 (en) | 2009-09-21 | 2016-05-05 | Bio-Synectics, Inc | Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same |
| US9387152B2 (en) | 2010-06-28 | 2016-07-12 | The General Hospital Corporation | Blood substitutes and uses thereof |
| CN102276674A (zh) * | 2011-06-24 | 2011-12-14 | 天津大学 | 用于肿瘤靶向治疗的含半乳糖铂配合物及其制备方法 |
| CN102286049A (zh) * | 2011-06-24 | 2011-12-21 | 天津谷堆生物医药科技有限公司 | 用于肿瘤治疗的水溶性铂配合物及其制备方法 |
| CN102286050A (zh) * | 2011-06-24 | 2011-12-21 | 天津大学 | 用于肿瘤靶向治疗的含葡萄糖铂配合物及其制备方法 |
| CN102716145A (zh) * | 2012-06-20 | 2012-10-10 | 天津谷堆生物医药科技有限公司 | 含糖铂配合物在制备防治肿瘤药物的用途 |
| AU2013292636A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-02-05 | Onyx Therapeutics, Inc. | Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors |
| CA2883703C (en) | 2012-09-04 | 2021-10-19 | Eleison Pharmaceuticals, Llc | Preventing pulmonary recurrence of cancer with lipid-complexed cisplatin |
| EP2968142A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Mallinckrodt LLC | Liposomal cisplatin compositions for cancer therapy |
| CN104546722B (zh) * | 2015-02-10 | 2017-05-24 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 米铂脂质体和制法 |
| CN106995465B (zh) * | 2016-01-25 | 2019-11-01 | 沈阳药科大学 | 一种化合物及其应用以及一种铂类配合物及其脂质体 |
| JP2020500020A (ja) | 2016-11-14 | 2020-01-09 | ノバルティス アーゲー | 融合誘導性タンパク質ｍｉｎｉｏｎに関連する組成物、方法、および治療上の使用 |
| CN114652680A (zh) * | 2020-12-24 | 2022-06-24 | 沈阳药科大学 | 制备脂质体的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0113508A1 (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-18 | Inco Research & Development Center, Inc. | Hydrophobic platinum compounds and their preparation |
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| US4927571A (en) * | 1987-05-18 | 1990-05-22 | Liposome Technology, Inc. | Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension |
| CA1339034C (en) * | 1988-08-22 | 1997-04-01 | Paul A. Tremblay | Platinum complexes of single isomer neoalkyl acids |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| JPH03200795A (ja) * | 1989-12-28 | 1991-09-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | 脂質親和性白金錯体及びそれを含有する製剤 |
| US5843475A (en) * | 1996-12-06 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes |
-
1998
- 1998-01-28 HU HU0001266A patent/HUP0001266A3/hu unknown
- 1998-01-28 ES ES98903358T patent/ES2234094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 PT PT98903358T patent/PT975329E/pt unknown
- 1998-01-28 JP JP53288498A patent/JP2002513396A/ja not_active Ceased
- 1998-01-28 IL IL13100898A patent/IL131008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 PL PL334940A patent/PL192633B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 DE DE69828038T patent/DE69828038T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 EP EP98903358A patent/EP0975329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 AU AU60154/98A patent/AU749220B2/en not_active Ceased
- 1998-01-28 CN CN98807276A patent/CN1096263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 US US09/341,988 patent/US6287593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 BR BR9815445-1A patent/BR9815445A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 KR KR1019997007031A patent/KR100578705B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 CA CA002279279A patent/CA2279279C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 NZ NZ337502A patent/NZ337502A/en unknown
- 1998-01-28 AT AT98903358T patent/ATE284204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 CN CNB021504555A patent/CN1191067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 DK DK98903358T patent/DK0975329T3/da active
- 1998-01-28 EA EA199900715A patent/EA002630B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 UA UA99094920A patent/UA71540C2/uk unknown
- 1998-01-28 WO PCT/US1998/000035 patent/WO1998033481A1/en not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-08-03 NO NO993750A patent/NO993750L/no unknown
-
2000
- 2000-12-28 HK HK00108452A patent/HK1029059A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106511.4A patent/HK1054201B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71540C2 (uk) | Спосіб одержання ліпідних комплексів або ліпосом водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини та фармацевтична композиція, що містить ліпідний комплекс або ліпосоми водонерозчинного діаміноциклогексанкарбоксилату платини | |
| JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
| JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
| WO2004017940A2 (en) | Pharmaceutically active lipid based formulation of sn38 | |
| RU2169555C2 (ru) | Лиофилизат липидного комплекса водонерастворимого камптотецина | |
| JPH06509547A (ja) | リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法 | |
| CN1020897C (zh) | 用于治疗和预防卡氏肺囊虫肺炎的戊脒盐的制备方法 | |
| WO1994012193A1 (fr) | Combinaison de cisplatine avec l'oxaliplatine | |
| US3966949A (en) | Pharmaceutical compositions and preparing same | |
| GB2076288A (en) | Antitumor compositions | |
| JPH06509568A (ja) | プロスタグランジンｅ↓１−調剤 | |
| JP2758297B2 (ja) | リポソーム調製物 | |
| JPH0343251B2 (uk) | ||
| MXPA99007110A (en) | Lipid complexes and liposomes of highly insoluble platinum complexes | |
| KR20020059401A (ko) | 에스트라무스틴 포스페이트 및 설포알킬 에테르사이클로덱스트린의 비경구용 제형 | |
| JPS6344517A (ja) | 非経口的投与用溶液 | |
| US20160339041A1 (en) | Liposome comprising at least one cholesterol derivative | |
| JPH08507052A (ja) | 難溶性作用物質のコロイド水溶液の製法及びそのための脂質 | |
| EP1227795B1 (en) | Lipid complex of alkycyclines | |
| AU2013203682B2 (en) | Liposome comprising at least one cholesterol derivative | |
| JPH04169532A (ja) | 脂溶性白金錯体含有リポソーム製剤 | |
| HU198622B (en) | Process for producing stable, injectable, antemetic composition | |
| GB1559841A (en) | Preparation for combating diseases and processes for its manufacture |