JPH06509547A - リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法 - Google Patents
リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法
本発明はニスクチンのようなポリエンのリポソーム処方を迅速かつ都合よく作製
する上で使用できるフリーズドライ粉末の製造方法に関する。
二スタチンは様々な真菌感染の治療に用いられる、ストレプトミセス・ノアセイ
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｎｏｕｒｓｅｉ）から最初に単離されたテトラエ
ン−ジエンポリエン抗生物質である。残念ながら、二スタチンと他のポリエン類
はその高毒性及び非水溶性のため非経口投与にとり通常有用でない。二スタチン
のようなポリエンの処方は、非経口投与できるのであれば、薬物の治療有用性を
実質工高めるようになる。
この特許の発明者らの一部はこれらの問題がニスクチンをリン脂質小胞、即ちリ
ポソームに処方することで克服できることを以前に発見した。このようなリポソ
ーム処方はそれか投与される動物にとりかなり低毒性であり、かつ真菌感染に対
してなお有効であるので、全身使用に適する。米国特許第４．８１２，３１２号
明細書はその発明について開示し、参考のためここに組み込まれる。
一部のリポソーム薬物処方に関する１つの欠点はそれらが望ましい貯蔵寿命より
も短いことである。もう１つの欠点はそれらを製造するために必要なプロセスが
比較的複雑なことである。これらの欠点からみて、患者の治療に必要なときに再
水和できる安定な乾燥処方を生産することが高度に望ましい。凍結乾燥、即ちフ
リーズドライ粉末はこの要求に対して可能な解答である。しかしながら、実際的
であるためには、凍結乾燥粉末は安定でかつリポソームとして再調製できねばな
らず、商業的使用上実際的でコスト上有効であるように十分に単純でかつ安価で
あるプロセスにより製造できねばならない。
本発明は従来技術でみられたこれらの及び他の問題を解決する。
本発明は水溶液への懸濁によるポリエン含有リポソームの製造に適した粉末の生
産方法に通常開する。−面において、本発明は第一溶液を形成するため少くとも
１種のリン脂質を第一有機溶媒と混合する一第一溶液を透明化量の水と混合して
透明化第一溶液を形成する；第二溶液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と
混合する；実質上透明な混合溶液を得るため透明化第−溶液及び第二溶液を混合
する；実質上すべての溶媒を混合溶液から除去するステップからなる、リポソー
ム−ポリエンプレリポソーム粉末の製造方法に関する。本発明のこの面の好まし
い態様において、リポソームｍ：スタチンブレリポソーム粉末の製造方法は第一
溶液を形成するためシミリストイルホスファチジルコリン及びシミリストイルホ
スファチジルグリセロールをｔ−ブチルアルコールと混合する；第一溶液を透明
化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する：第二溶液を形成するため二スタ
チンをジメチルスルホキシドと混合する；実質上透明な混合溶液を得るため透明
化第−溶液及び第二溶液を混合する；実質上すべてのｔ−ブチルアルコール及び
ジメチルスルホキシドを混合溶液から除去するステップからなる。
もう１つの面において、本発明は第一溶液を形成するため少くとも１種のリン脂
質を第一有機溶媒と混合する；第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶
液を形成する。第二溶液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と混合する；実
買上透明な混合溶液を得るため透明化第−溶液及び第二溶液を混合する；実質上
すべての溶媒を混合溶液から除去し、それによりプレリポソーム粉末を形成する
；薬学上許容される溶媒をプレリポソーム粉末に加えるステップからなる、非経
口投与ポリエン製剤の製造方法に関する。
もう１つの而において、本発明は第一溶液を形成するため少くとも］、 Ｆ！Ｉ
ｔのリン脂質を第一有機溶媒と混合する；第一溶液を透明化量の水と混合して透
明化第一溶液を形成する。第二溶液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と混
合する。実質上透明な混合溶液を得るため透明化第−溶液及び第二溶液を混合す
る；実質上すべての溶媒を混合溶液から除去してプレリポソーム粉末を得るステ
ップからなる方法で製造されたリポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末に関す
る。本発明のこの面の具体的態様は二スタチン、シミリストイルホスファチジル
コリン及びシミリストイルホスファチジルグリセロールからなる凍結乾燥二スタ
チン粉末であるが、その場合にＤＭＰＣ対ＤＭＰＧの重量比は約７二３であり、
その粉末はハロゲン化溶媒を含有しない。水及び第一有機溶媒の相対的割合はそ
の粉末が水和された場合に挙動する様式を含めて得られる粉末の性質及び特徴に
影響を与えることが考えられる。溶液の極性は、水の割合が第一有機溶媒の割合
以下であることが好ましいが、溶液中における物質の組織化とひいては最終的に
形成される粉末の性質に影響を与えると考えられる。
もう１つの面において、本発明は少くとも１種のポリエン、少くとも１種のリン
脂質、少くとも１種の有機溶媒及び透明化量の水からなる実質上透明な濾過しつ
るポリエン溶液に関する。
本発明はその様々な面において従来技術にはない意外な利点を示す。例えば、リ
ン脂質をｔ−ブチルアルコールのようなａ機溶媒と単に混合すれば透明でない溶
液を生じ、したかってプレリポソーム粉末を生産する上で使用上望ましくないこ
とがわかった。本発明は透明化量の水がポリエン及び有機溶媒の溶液に添加でき
て、その方法の後のステップで使用に適した透明溶液を生じるという意外な発見
を利用している。溶液の透明性のおかげで後の段階でポリエンとリン脂質を実質
上均一に接触させることができる。更に、この溶液の濾過性のおかげで凍結乾燥
前に汚染微生物を容易に除去できる。この後者の点は代わりの微生物除去手段と
してオートクレーブ処理に耐えられないニスクチンのようなポリエン類にとり特
に重要である。
本発明の方法で使用上必要な透明化量の水は第一有機溶媒（例えば、ｔ−ブチル
アルコール）の量の約１０％以上の範囲であることも意外である。他のアルコー
ル−脂質溶液においてこのような多量の水は使用すると必ず沈澱を起こすことか
知られている。例えば、沈澱は添加される水の量がアルコールの容量の３０％を
超えたときにエタノール中で卵ホスファチジルコリンの溶液を生じる。
ジメチルスルホキシドのような第二有機溶媒がポリエンの添加と共に透明化量の
水を含有した透明溶液に、脂質又はポリエンをいずれも沈澱させることなく添加
できることも意外である。更に、最終溶液の意外な透明性は溶液をより容易に濾
過しうるようにし、こうして全体プロセスをより有利かつ経済的にする。これら
の意外な結果を説明するいかなる特定の理論にも拘束されたくないが、ｔ−ブチ
ルアルコールのような第一有機溶媒は、リン脂質との溶媒和物複合体、即ちがな
り過剰の水又は溶媒中であっても透明のままであるようにミセル配置で自ら整列
した複合体を形成する、と考えられる。ポリエンもリン脂質の存在下で性質上ミ
セルである複合体として自ら整列すると考えられる。
本発明は耐分解性プレリポソーム粉末からのリポソーム−ポリエンの処方及び再
調製を容易化する。本発明の簡易性はそれを大規模製造に適合させる。更に、そ
れは少くとも１年間容易に貯蔵できる安定な粉末を生産する。
加えて、再調製された場合、本方法の製品は、ヒトへの投与、例えば真菌又はウ
ィルス感染を治療するためリポソームポリエンの全身投与に適した平均サイズを
有する多層状リポソームを形成する。
本発明による方法は下記ステップを含むことができる。
最初に、１種以上のリン脂質が第一有機溶媒と混合される。使用できるリン脂質
はリポソームの製造に適した当業者に周知のものである。本発明で特に好ましい
２つの具体例はシミリストイルホスファチジルコリン及びシミリストイルホスフ
ァチジルグリセロールである。ＤＭＰＣ対ＤＭＰＧの好ましい重量比は約７二３
である。第一有機溶媒として使用上適切な有機溶媒にはｔ−ブチルアルコールが
ある。リン脂質対画−有機溶媒の比率は好ましくは約１０ｇ：１６０ｃｃ〜約１
０ｇ：６４０ｃｃ、最も好ましくは約１０ｇ：３２０ｃｃである。リン脂質及び
第一有機溶媒の混合で第一溶液を得る。
次いで透明化量の水が第一溶液に加えられ、その溶液を透明化する。″透明化量
の水°とは既に存在するリン脂質及び第一有機溶媒の溶液を透明化させる上で有
効な量の水を意味するために本特許で用いられる。この量の水は第一溶液中にお
ける第一有機溶媒の量の少くとも１０重量％に相当することが好ましい。透明化
量の水は第一有機溶媒の量の１００重息％以内であるが、それより多くてもよい
。好ましい態様において、水対ｔ−ブチルアルコールの容量比は約１：４である
。換言すれば、好ましい態様において、リン脂質対ｔ−ブチルアルコール対水の
比率は１０ｇ・３２０ｃｃ： ８０ｃｃである。
次のステップは第二溶液を形成するため少くとも１種のポリエンを第二有機溶媒
と混合することである。ポリエン対第二有機溶媒の比率は約１ｇ：５ｃｃ〜約１
ｇ：２５ｃｃの範囲であることが好ましい。適切なポリエン類としては二スタチ
ン、アンホテリシンＢ１フイリピン、ハミンン及びメバルトリンンがある。二ス
タチンが特に好ましい。適切な第二１機溶媒としてはジメチルスルホキシド（Ｄ
ＮＩ Ｓ Ｏ）及びジメチルホルムアミドがある。
本発明の１つの好ましい態様において、二スタチン対Ｄ Ｍ Ｓ Ｏの比率は約
１ｇニアｃｃである。
第−及び第二溶液はそれらが混合される前に例えば０．４５μＭ孔サイズフィル
ターカートリッジで別々に濾過できる。しかしながら、微生物のような存在する
いかなる汚染物質も有機溶媒が混合溶液から除去される直前に単一濾過ステップ
で通常除去できる。混合溶液中に存在する汚染物質の量が濾過で問題を起こすな
らば、追加濾過ステップも適切に加えてよい。
次いで透明化された第一溶液は実質上透明な混合溶液を得るため第二溶液と混合
される。好ましくは、混合溶液中におけるニスクチンの濃度は約２．５〜２．７
５Ｂ／１、リン脂質の濃度は約２５〜２７，５■ｇ／ｅｌである。
この溶液中における固体対液体の比率は、水が加えられるときプレリポソーム粉
末からリポソームへの速やかな再調製にとり重要であると考えられる。固体濃度
が高すぎると、得られる乾燥製品は最適より濃く、再調製に際して望ましくは使
えない。
次いで実質上すべての有機溶媒が例えば凍結乾燥により混合溶液から除去され、
プレリポソーム粉末を生じる。
その粉末は水又は塩水溶液のような薬学上許容される溶媒を加えることでリポソ
ームポリエンの水性処方に再調製できる。
以下は本発明のプロセスがどのように実施できるかの具体例である。下記量は例
示であり、比例的にスケールアップさせてよい。
シミリストイルホスファチジルコリン７ｇ及びジミリストイルホスファチジルグ
リセロール３ｇ［リポイド社（Ｌｉｐｏｌｄ ＫＧ）、ルートヴイヒスハーフェ
ン、ドイツ〕を第一ミキシング容器にいれる。この容器にｔ−ブチルアルコール
２５０ｃｃを加え、溶液をミックスする。この第一溶液はこの時点て濁っている
。次いで水２５０ｃｃを加え、溶解するまでミックスし、透明化溶液を得る。二
スタチン（１，Ｉｇ、アメリカン・シアナミド（ＡｗｅｒｌｃａｎＣｙａｎａｍ
ｉｄ）、バールリバー、 Ｎ、Ｙ。〕を第二ミキシング容器に別にいれ、ジメチ
ルスルホキシド７ｃｃを加える。この具体的な製造に必要な二スタチンの理論量
はＩｇにスタチンニリン脂質の重量比１：１０）であるが、理論必要量の１１０
％を加えることが好ましい。この第二溶液を溶解するまでミックスし、第一溶液
とミックスして、黄色透明である混合溶液を得る。
その混合溶液を分光光度分析で二スタチン濃度に関して分析する。濃度を補正す
ることが必要ならば、適切な容量の水のような希釈剤を加える。
次いで、混合溶液を無菌０．２２μＭ孔サイズ膜に通し、濾液２０ｃｃを１００
ｃｃバイアルに移す。次いで凍結乾燥ストッパーを充填バイアル上にゆるくおき
、バイアルを無菌凍結乾燥室内におき、そこで溶媒を除去する。
バイアルを室内におきながら、フリーズドライプロセス中にその温度をモニター
できるように熱電対プローブをバイアルに挿入する。多数のバイアルを室内にお
くとき、熱電対は室の妥当な横断面（例えば、室の頂部、中間及び底部）がモニ
ターされるようにおく。
フリーズドライ室内の循環液を一４５℃に調整する。
次いで室を２００ミクロン以下の真空度まで排気する。
次いで循環液温度を約２．３℃／ｈｒの速度で最低約２４時間かけて１０℃まで
高める。室内真空度は、スィーブ速度をコントロールするためにＮを用いて６０
〜１００ミクロンにゆっくりとスィーブ（掃引）するように調節する。最冷熱電
対が一５℃に達したとき、循環液を約５．５℃／ｈｒの速度で最低４時間がけて
２８℃まで高める。最冷熱電対が２８℃に達したとき、生成物は最終乾燥温度で
あり、約１２〜３０時間それで保つ。しかる後、室内はＮを用いて大気圧に調節
し、ＮＦを微生物保持フィルターに通す。フリーズドライ室から取出す前に、循
環液の温度を２５℃に調節する。凍結乾燥サイクルの最後に、バイアルを窒素ガ
スで充填し、ストッパーを完全に閉じる。凍結乾燥粉末は淡黄色にみえ、２％以
下の残留ｔ−ブチルアルコールと１％以下の残留ジメチルスルホキシドを含有す
る。
処方剤はポリエン１ｇ毎に水約５０ｃｃを粉末に加えることで再調製する。水和
プロセスを助けるため約１５〜６０分間かけて溶液を２７℃以上、最も好ましく
は約３０〜４５℃に加熱することが好ましい。粉末は最初径が数十μの塊に分散
する。溶液を加温したとき、塊は水和し、自然にリポソームを形成する。この転
移が起きる温度は脂質の相転移温度に依存し、上記物質の場合は２３℃付近であ
る。
再調製後、平均粒度は約２〜３μＭであり、１％以下が８μＭ以上の径を有する
。リポソーム中薬物の取込み効率は９０％以上であり、１００％に近づく。
前記は本発明を説明するためである。それは本発明のすべての可能な態様の網羅
的なリストではない。当業者であれば本発明の範囲内に属する修正が前記載に加
えうることを認識するであろう。
補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成 ５ 年 ７ 月 １４日
Claims (74)
- １．ａ．第一溶液を形成するため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混合 する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； 及び ｅ．実質上すべての溶媒を混合溶液から除去する；ステップからなるリポソーム −ポリエンプレリポソーム粉末の製造方法。
- ２．水の透明化量が第一有機溶媒の量の少くとも１０容量％に相当する、請求項 １に記載の方法。
- ３．第一有機溶媒がｔ−ブチルアルコールである、請求項１に記載の方法。
- ４．第二有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１に記載の方法。
- ５．リン脂質がジミリストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホスフ ァチジルグリセロールである、請求項１に記載の方法。
- ６．ジミリストイルホスファチジルコリン対ジミリストイルホスファチジルグリ セロールの比率が重量で約７：３である、請求項５に記載の方法。
- ７．リン脂質対第一有機溶媒の比率が約１０ｇ：１６０ｃｃ〜約１０ｇ：６４０ ｃｃである、請求項１に記載の方法。
- ８．ポリエン対第二有機溶媒の比率が約１ｇ：５ｃｃ〜約１ｇ：２５ｃｃである 、請求項１に記載の方法。
- ９．ａ．第一溶液を形成するため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混合 する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためニスタチンを第二有機溶媒と混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； 及び ｅ．実質上すべての溶媒を混合溶液から除去する；ステップからなるリポソーム −ニスタチンプレリポソーム粉末の製造方法。
- １０．水の透明化量が第一有機溶媒の量の少くとも１０容量％に相当する、請求 項９に記載の方法。
- １１．第一有機溶媒がｔ−ブチルアルコールである、請求項９に記載の方法。
- １２．第二有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項９に記載の方法。
- １３．リン脂質がジミリストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホス ファチジルグリセロールである、請求項９に記載の方法。
- １４．ジミリストイルホスファチジルコリン対ジミリストイルホスファチジルグ リセロールの比率が重量で約７：３である、請求項１３に記載の方法。
- １５．リン脂質対第一有機溶媒の比率が約１０ｇ：１６０ｃｃ〜約１０ｇ：６４ ０ｃｃである、請求項９に記載の方法。
- １６．ポリエン対第二有機溶媒の比率が約１ｇ：５ｃｃ〜約１ｇ：２５ｃｃであ る、請求項９に記載の方法。
- １７．水対第一有機溶媒の容量比が約１：４である、請求項９に記載の方法。
- １８．混合溶液中におけるニスタチンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌである、請求 項９に記載の方法。
- １９．混合溶液中におけるリン脂質の濃度が約２５ｍｇ／ｍｌである、請求項９ に記載の方法。
- ２０．ａ，第一溶液を形成するためジミリストイルホスファチジルコリン及びジ ミリストイルホスファチジルグリセロールをｔ−ブチルアルコールと混合する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためニスタチンをジメチルスルホキシドと混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； 及び ｅ．実質上すべてのｔ−ブチルアルコール及びジメチルスルホキシドを混合溶液 から除去する；ステップからなるリポソーム−ニスタチンプレリポソーム粉末の 製造方法。
- ２１．水の透明化量が第一有機溶媒の量の少くとも１０容量％に相当する、請求 項２０に記載の方法。
- ２２．ニスクチン対ジメチルスルホキシドの比率が約１ｇ：５ｃｃ〜約１ｇ：２ ５ｃｃである、請求項２０に記載の方法。
- ２３．ジミリストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホスファチジル グリセロール対ｔ−ブチルアルコールの比率が約１０ｇ：１６０ｃｃ〜約１０ｇ ：６４０ｃｃである、請求項２０に記載の方法。
- ２４．水対ｔ−ブチルアルコールの容量比が約１：４である、請求項２０に記載 の方法。
- ２５．混合溶液中におけるニスタチンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌである、請求 項２０に記載の方法。
- ２６．混合溶液中におけるＤＭＰＣ及びＤＭＰＧの濃度が約２５ｍｇ／ｍｌであ る、請求項２０に記載の方法。
- ２７．ａ．第一溶液を形成するため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混 合する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； ｅ．実質上すべての溶媒を混合溶液から除去し、それによりプレリポソーム粉末 を形成する；及びｆ．薬学上許容される溶媒をプレリポソーム粉末に加える； ステップからなる非経口投与ポリエン製剤の製造方法。
- ２８．水の透明化量が第一有機溶媒の量の少くとも１０容量％に相当する、請求 項２７に記載の方法。
- ２９．第一有機溶媒がｔ−ブチルアルコールで、第二有機溶媒がジメチルスルホ キシドであり、リン脂質が約７：３の重量比でジミリストイルホスファチジルコ リン及びジミリストイルホスファチジルグリセロールからなる、請求項２７に記 載の方法。
- ３０．水対ｔ−ブチルアルコールの容量比が約１：４である、請求項２８に記載 の方法。
- ３１．混合溶液中におけるポリエンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌである、請求項 ２７に記載の方法。
- ３２．混合溶液中におけるリン脂質の濃度が約２５ｍｇ／ｍｌである、請求項２ ７に記載の方法。
- ３３．ａ．第一溶液を形成するため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混 合する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためニスタチンを第二有機溶媒と混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； ｅ．実質上すべての溶媒を混合溶液から除去し、それによりプレリポソーム粉末 を形成する；及びｆ．薬学上許容される溶媒をプレリポソーム粉末に加える； ステップからなる非経口投与ニスタチン製剤の製造方法。
- ３４．水の透明化量が第一有機溶媒の量の少くとも１０容量％に相当する、請求 項３３に記載の方法。
- ３５．第一有機溶媒がｔ−ブチルアルコールで、第二有機溶媒がジメチルスルホ キシドであり、リン脂質が約７：３の重量比でＤＭＰＣ及びＤＭＰＧからなる、 請求項３３に記載の方法。
- ３６．水対ｔ−ブチルアルコールの容量比が約１：４である、請求項３５に記載 の方法。
- ３７．混合溶液中におけるニスタチンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌである、請求 項３３に記載の方法。
- ３８．混合溶液中におけるリン脂質の濃度が約２５ｍｇ／ｍｌである、請求項３ ３に記載の方法。
- ３９．ａ．第一溶液を形成するためジミリストイルホスファチジルコリン及びジ ミリストイルホスファチジルグリセロールをｔ−ブチルアルコールと混合する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためニスタチンをジメチルスルホキシドと混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； ｅ．実質上すべてのｔ−ブチルアルコール及びジメチルスルホキシドを混合溶液 から除去し、それによりプレリポソーム粉末を形成する；及びｆ．薬学上許容さ れる溶媒をプレリポソーム粉末に加える； ステップからなる非経口投与ニスタチン製剤の製造方法。
- ４０．水の透明化量がｔ−ブチルアルコールの量の少くとも１０容量％に相当す る、請求項３９に記載の方法。
- ４１．水対ｔ−ブチルアルコールの容量比が約１：４である、請求項３９に記載 の方法。
- ４２．混合溶液中におけるニスタチンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌである、請求 項３９に記載の方法。
- ４３．混合溶液中におけるリン脂質の濃度が約２５ｍｇ／ｍｌである、請求項３ ９に記載の方法。
- ４４．ａ．第一溶液を形成するため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混 合する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； 及び ｅ．実質上すべての溶媒を混合溶液から除去して、プレリポソーム粉末を得る； ステップからなる方法により製造されたりポソーム−ポリエンプレリポソーム粉 末。
- ４５．水の透明化量が第一有機溶媒の量の少くとも１０容量％に相当する、請求 項４４に記載のプレリポソーム粉末。
- ４６．第一有機溶媒がｔ−ブチルアルコールである、請求項４４に記載のプレリ ポソーム粉末。
- ４７．第二有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４４に記載のプレリ ポソーム粉末。
- ４８．リン脂質がジミリストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホス ファチジルグリセロールである、請求項４４に記載のプレリポソーム粉末。
- ４９．ジミリストイルホスファチジルコリン対ジミリストイルホスファチジルグ リセロールの比率が重量で約７：３である、請求項４８に記載のプレリポソーム 粉末。
- ５０．ａ．第一溶液を形成するため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混 合する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためニスタチンを第二有機溶媒と混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； 及び ｅ．実質上すべての溶媒を混合溶液から除去する；ステップからなる方法により 製造されたリポソーム−ニスタチンプレリポソーム粉末。
- ５１．水の透明化量が第一有機溶媒の量の少くとも１０容量％に相当する、請求 項５０に記載のプレリポソーム粉末。
- ５２．第一有機溶媒がｔ−ブチルアルコールである、請求項５０に記載のプレリ ポソーム粉末。
- ５３．第二有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項５０に記載のプレリ ポソーム粉末。
- ５４．リン脂質がジミリストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホス ファチジルグリセロールである、請求項５０に記載のプレリポソーム粉末。
- ５５．ジミリストイルホスファチジルコリン対ジミリストイルホスファチジルグ リセロールの比率が重量で約７：３である、請求項５４に記載のプレリポソーム 粉末。
- ５６．リン脂質対ｔ−ブチルアルコールの比率が約１０ｇ：３２０ｃｃである、 請求項５２に記載のプレリポソーム粉末。
- ５７．水対ｔ−ブチルアルコールの容量比が約１：４である、請求項５２に記載 のプレリポソーム粉末。
- ５８．混合溶液中におけるニスタチンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌである、請求 項５０に記載のプレリポソーム粉末。
- ５９．混合溶液中におけるリン脂質の濃度が約２５ｍｇ／ｍｌである、請求項５ ０に記載のプレリポソーム粉末。
- ６０．ａ．第一溶液を形成するためジミリストイルホスファチジルコリン及びジ ミリストイルホスファチジルグリセロールをｔ−ブチルアルコールと混合する； ｂ．第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する； ｃ．第二溶液を形成するためニスクチンをジメチルスルホキシドと混合する； ｄ．実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する； 及び ｅ．実質上すべてのｔ−ブチルアルコール及びジメチルスルホキシドを混合溶液 から除去する；ステップからなる方法により製造されたリポソーム−ニスクチン プレリポソーム粉末。
- ６１．水の透明化量がｔ−ブチルアルコールの量の少くとも１０容量％に相当す る、請求項６０に記載のプレリポソーム粉末。
- ６２．ニスタチン対ジメチルスルホキシドの比率が約１ｇ：７ｃｃである、請求 項６０に記載のプレリポソーム粉末。
- ６３．混合溶液中におけるニスタチンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌ、混合溶液中 におけるリン脂質の濃度が約２５ｍｇ／ｍｌであり、水対ｔ−ブチルアルコール の容量比が約１：４である、請求項６０に記載のプレリポソーム粉末。
- ６４．少くとも１種のポリエン、少くとも１種のリン脂質、少くとも１種の有機 溶媒及び透明化量の水からなる実質上透明な濾過しうるポリエン溶液。
- ６５．ニスタチン、少くとも１種のリン脂質、少くとも１種の有機溶媒及び透明 化量の水からなる実質上透明な濾過しうるニスタチン溶液。
- ６６．有機溶媒がｔ−ブチルアルコールである、請求項６５に記載の溶液。
- ６７．溶液がジメチルスルホキシドを更に含む、請求項６６に記載の溶液。
- ６８．水の透明化量がｔ−ブチルアルコールの量の少くとも１０容量％に相当す る、請求項６５に記載の溶液。
- ６９．溶液がハロゲン化溶媒を実質上含まない、請求項６５に記載の溶液。
- ７０．リン脂質が約７：３の重量比でジミリストイルホスファチジルコリン及び ジミリストイルホスファチジルグリセロールである、請求項６５に記載の溶液。
- ７１．水対ｔ−ブチルアルコールの容量比が約１：４である、請求項６５に記載 の溶液。
- ７２．溶液中におけるニスタチンの濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌである、請求項６ ５に記載の溶液。
- ７３．溶液中におけるリン脂質の濃度が約２５ｍｇ／ｍｌである、請求項６５に 記載の溶液。
- ７４．ニスタチン、ジミリストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホ スファチジルグリセロールからなる凍結乾燥ニスタチン粉末であって、ジミリス トイルホスファチジルコリン対ジミリストイルホスファチジルグリセロールの重 量比が約７：３であり、その粉末がハロゲン化溶媒を含有しない粉末。
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