JP3267611B2 - リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法 - Google Patents
リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はニスタチンのようなポリエンのリポソーム処
方を迅速かつ都合よく作製する上で使用できるフリーズ
ドライ粉末の製造方法に関する。
方を迅速かつ都合よく作製する上で使用できるフリーズ
ドライ粉末の製造方法に関する。
ニスタチンは様々な真菌感染の治療に用いられる、ス
トレプトミセス・ノアセイ（Streptomyces noursei）か
ら最初に単離されたテトラエン−ジエンポリエン抗生物
質である。残念ながら、ニスタチンと他のポリエン類は
その高毒性及び非水溶性のため非経口投与にとり通常有
用でない。ニスタチンのようなポリエンの処方は、非経
口投与できるのであれば、薬物の治療有用性を実質上高
めるようになる。
トレプトミセス・ノアセイ（Streptomyces noursei）か
ら最初に単離されたテトラエン−ジエンポリエン抗生物
質である。残念ながら、ニスタチンと他のポリエン類は
その高毒性及び非水溶性のため非経口投与にとり通常有
用でない。ニスタチンのようなポリエンの処方は、非経
口投与できるのであれば、薬物の治療有用性を実質上高
めるようになる。
この特許の発明者らの一部はこれらの問題がニスタチ
ンをリン脂質小胞、即ちリポソームに処方することで克
服できることを以前に発見した。このようなリポソーム
処方はそれが投与される動物にとりかなり低毒性であ
り、かつ真菌感染に対してなお有効であるので、全身使
用に適する。米国特許第4,812,312号明細書はその発明
について開示し、参考のためここに組み込まれる。
ンをリン脂質小胞、即ちリポソームに処方することで克
服できることを以前に発見した。このようなリポソーム
処方はそれが投与される動物にとりかなり低毒性であ
り、かつ真菌感染に対してなお有効であるので、全身使
用に適する。米国特許第4,812,312号明細書はその発明
について開示し、参考のためここに組み込まれる。
一部のリポソーム薬物処方に関する１つの欠点はそれ
らが望ましい貯蔵寿命よりも短いことである。もう１つ
の欠点はそれらを製造するために必要なプロセスが比較
的複雑なことである。これらの欠点からみて、患者の治
療に必要なときに再水和できる安定な乾燥処方を生産す
ることが高度に望ましい。凍結乾燥、即ちフリーズドラ
イ粉末はこの要求に対して可能な解答である。しかしな
がら、実際的であるためには、凍結乾燥粉末は安定でか
つリポソームとして再調製できねばならず、商業的使用
上実際的でコスト上有効であるように十分に単純でかつ
安価であるプロセスにより製造できねばならない。
らが望ましい貯蔵寿命よりも短いことである。もう１つ
の欠点はそれらを製造するために必要なプロセスが比較
的複雑なことである。これらの欠点からみて、患者の治
療に必要なときに再水和できる安定な乾燥処方を生産す
ることが高度に望ましい。凍結乾燥、即ちフリーズドラ
イ粉末はこの要求に対して可能な解答である。しかしな
がら、実際的であるためには、凍結乾燥粉末は安定でか
つリポソームとして再調製できねばならず、商業的使用
上実際的でコスト上有効であるように十分に単純でかつ
安価であるプロセスにより製造できねばならない。
本発明は従来技術でみられたこれらの及び他の問題を
解決する。
解決する。
本発明は水溶液への懸濁によるポリエン含有リポソー
ムの製造に適した粉末の生産方法に通常関する。一面に
おいて、本発明は第一溶液を形成するため少くとも１種
のリン脂質を第一有機溶媒と混合する；第一溶液を透明
化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する；第二溶
液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と混合する；
実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第
二溶液を混合する；実質上すべての溶液を混合溶液から
除去するステップからなる、リポソーム−ポリエンプレ
リポソーム粉末の製造方法に関する。本発明のこの面の
好ましい態様において、リポソーム−ニスタチンプレリ
ポソーム粉末の製造方法は第一溶液を形成するためジミ
リストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホ
スファチジルグリセロールをｔ−ブチルアルコールと混
合する；第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一
溶液を形成する；第二溶液を形成するためニスタチンを
ジメチルスルホキシドと混合する；実質上透明な混合溶
液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する；
実質上すべてのｔ−ブチルアルコール及びジメチルスル
ホキシドを混合溶液から除去するステップからなる。
ムの製造に適した粉末の生産方法に通常関する。一面に
おいて、本発明は第一溶液を形成するため少くとも１種
のリン脂質を第一有機溶媒と混合する；第一溶液を透明
化量の水と混合して透明化第一溶液を形成する；第二溶
液を形成するためポリエンを第二有機溶媒と混合する；
実質上透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第
二溶液を混合する；実質上すべての溶液を混合溶液から
除去するステップからなる、リポソーム−ポリエンプレ
リポソーム粉末の製造方法に関する。本発明のこの面の
好ましい態様において、リポソーム−ニスタチンプレリ
ポソーム粉末の製造方法は第一溶液を形成するためジミ
リストイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホ
スファチジルグリセロールをｔ−ブチルアルコールと混
合する；第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一
溶液を形成する；第二溶液を形成するためニスタチンを
ジメチルスルホキシドと混合する；実質上透明な混合溶
液を得るため透明化第一溶液及び第二溶液を混合する；
実質上すべてのｔ−ブチルアルコール及びジメチルスル
ホキシドを混合溶液から除去するステップからなる。
もう１つの面において、本発明は第一溶液を形成する
ため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混合す
る；第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液
を形成する；第二溶液を形成するためポリエンを第二有
機溶媒と混合する；実質上透明な混合溶液を得るため透
明化第一溶液及び第二溶液を混合する；実質上すべての
溶媒を混合溶液から除去し、それによりプレリポソーム
粉末を形成する；薬学上許容される溶媒をプレリポソー
ム粉末に加えるステップからなる、非経口投与ポリエン
製剤の製造方法に関する。
ため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混合す
る；第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液
を形成する；第二溶液を形成するためポリエンを第二有
機溶媒と混合する；実質上透明な混合溶液を得るため透
明化第一溶液及び第二溶液を混合する；実質上すべての
溶媒を混合溶液から除去し、それによりプレリポソーム
粉末を形成する；薬学上許容される溶媒をプレリポソー
ム粉末に加えるステップからなる、非経口投与ポリエン
製剤の製造方法に関する。
もう１つの面において、本発明は第一溶液を形成する
ため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混合す
る；第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液
を形成する；第二溶液を形成するためポリエンを第二有
機溶媒と混合する；実質上透明な混合溶液を得るため透
明化第一溶液及び第二溶液を混合する；実質上すべての
溶媒を混合溶液から除去してプレリポソーム粉末を得る
ステップからなる方法で製造されたリポソーム−ポリエ
ンプレリポソーム粉末に関する。本発明のこの面の具体
的態様はニスタチン、ジミリストイルホスファチジルコ
リン及びジミリストイルホスファチジルグリセロールか
らなる凍結乾燥ニスタチン粉末であるが、その場合にDM
PC対DMPGの重量比は約7:3であり、その粉末はハロゲン
化溶媒を含有しない。水及び第一有機溶媒の相対的割合
はその粉末が水和された場合に挙動する様式を含めて得
られる粉末の性質及び特徴に影響を与えることが考えら
れる。溶液の極性は、水の割合が第一有機溶媒の割合以
下であることが好ましいが、溶液中における物質の組織
化とひいては最終的に形成される粉末の性質に影響を与
えると考えられる。
ため少くとも１種のリン脂質を第一有機溶媒と混合す
る；第一溶液を透明化量の水と混合して透明化第一溶液
を形成する；第二溶液を形成するためポリエンを第二有
機溶媒と混合する；実質上透明な混合溶液を得るため透
明化第一溶液及び第二溶液を混合する；実質上すべての
溶媒を混合溶液から除去してプレリポソーム粉末を得る
ステップからなる方法で製造されたリポソーム−ポリエ
ンプレリポソーム粉末に関する。本発明のこの面の具体
的態様はニスタチン、ジミリストイルホスファチジルコ
リン及びジミリストイルホスファチジルグリセロールか
らなる凍結乾燥ニスタチン粉末であるが、その場合にDM
PC対DMPGの重量比は約7:3であり、その粉末はハロゲン
化溶媒を含有しない。水及び第一有機溶媒の相対的割合
はその粉末が水和された場合に挙動する様式を含めて得
られる粉末の性質及び特徴に影響を与えることが考えら
れる。溶液の極性は、水の割合が第一有機溶媒の割合以
下であることが好ましいが、溶液中における物質の組織
化とひいては最終的に形成される粉末の性質に影響を与
えると考えられる。
もう１つの面において、本発明は少なくとも１種のポ
リエン、少くとも１種のリン脂質、少くとも１種の有機
溶媒及び透明化量の水からなる実質上透明な濾過しうる
ポリエン溶液に関する。
リエン、少くとも１種のリン脂質、少くとも１種の有機
溶媒及び透明化量の水からなる実質上透明な濾過しうる
ポリエン溶液に関する。
本発明はその様々な面において従来技術にはない意外
な利点を示す。例えば、リン脂質をｔ−ブチルアルコー
ルのような有機溶媒と単に混合すれば透明でない溶液を
生じ、したがってプレリポソーム粉末を生産する上で使
用上望ましくないことがわかった。本発明は透明化量の
水がポリエン及び有機溶媒の溶液に添加できて、その方
法の後のステップで使用に適した透明溶液を生じるとい
う意外な発見を利用している。溶液の透明性のおかげで
後の段階でポリエンとリン脂質を実質上均一に接触させ
ることができる。更に、この溶液の濾過性のおかげで凍
結乾燥前に汚染微生物を容易に除去できる。この後者の
点は代わりの微生物除去手段としてオートクレーブ処理
に耐えられないニスタチンのようなポリエン類にとり特
に重要である。
な利点を示す。例えば、リン脂質をｔ−ブチルアルコー
ルのような有機溶媒と単に混合すれば透明でない溶液を
生じ、したがってプレリポソーム粉末を生産する上で使
用上望ましくないことがわかった。本発明は透明化量の
水がポリエン及び有機溶媒の溶液に添加できて、その方
法の後のステップで使用に適した透明溶液を生じるとい
う意外な発見を利用している。溶液の透明性のおかげで
後の段階でポリエンとリン脂質を実質上均一に接触させ
ることができる。更に、この溶液の濾過性のおかげで凍
結乾燥前に汚染微生物を容易に除去できる。この後者の
点は代わりの微生物除去手段としてオートクレーブ処理
に耐えられないニスタチンのようなポリエン類にとり特
に重要である。
本発明の方法で使用上必要な透明化量の水は第一有機
溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコール）の量の約10％以
上の範囲であることも意外である。他のアルコール−脂
質溶液においてこのような多量の水は使用すると必ず沈
澱を起こすことが知られている。例えば、沈澱は添加さ
れる水の量がアルコールの容量の30％を超えたときにエ
タノール中で卵ホスファチジルコリンの溶液を生じる。
溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコール）の量の約10％以
上の範囲であることも意外である。他のアルコール−脂
質溶液においてこのような多量の水は使用すると必ず沈
澱を起こすことが知られている。例えば、沈澱は添加さ
れる水の量がアルコールの容量の30％を超えたときにエ
タノール中で卵ホスファチジルコリンの溶液を生じる。
ジメチルスルホキシドのような第二有機溶媒がポリエ
ンの添加と共に透明化量の水を含有した透明溶液に、脂
質又はポリエンをいずれも沈澱させることなく添加でき
ることも意外である。更に、最終溶液の意外な透明性は
溶液をより容易に濾過しうるようにし、こうして全体プ
ロセスをより有利かつ経済的にする。これらの意外な結
果を説明するいかなる特定の理論にも拘束されたくない
が、ｔ−ブチルアルコールのような第一有機溶媒は、リ
ン脂質との溶媒和物複合体、即ちかなり過剰の水又は溶
媒中であっても透明のままであるようにミセル配置で自
ら整列した複合体を形成する、と考えられる。ポリエン
もリン脂質の存在下で性質上ミセルである複合体として
自ら整列すると考えられる。
ンの添加と共に透明化量の水を含有した透明溶液に、脂
質又はポリエンをいずれも沈澱させることなく添加でき
ることも意外である。更に、最終溶液の意外な透明性は
溶液をより容易に濾過しうるようにし、こうして全体プ
ロセスをより有利かつ経済的にする。これらの意外な結
果を説明するいかなる特定の理論にも拘束されたくない
が、ｔ−ブチルアルコールのような第一有機溶媒は、リ
ン脂質との溶媒和物複合体、即ちかなり過剰の水又は溶
媒中であっても透明のままであるようにミセル配置で自
ら整列した複合体を形成する、と考えられる。ポリエン
もリン脂質の存在下で性質上ミセルである複合体として
自ら整列すると考えられる。
本発明は耐分解性プレリポソーム粉末からのリポソー
ム−ポリエンの処方及び再調製を容易化する。本発明の
簡易性はそれを大規模製造に適合させる。更に、それは
少くとも１年間容易に貯蔵できる安定な粉末を生産す
る。加えて、再調製された場合、本方法の製品は、ヒト
への投与、例えば真菌又はウイルス感染を治療するため
リポソームニスタチンの全身投与に適した平均サイズを
有する多層状リポソームを形成する。
ム−ポリエンの処方及び再調製を容易化する。本発明の
簡易性はそれを大規模製造に適合させる。更に、それは
少くとも１年間容易に貯蔵できる安定な粉末を生産す
る。加えて、再調製された場合、本方法の製品は、ヒト
への投与、例えば真菌又はウイルス感染を治療するため
リポソームニスタチンの全身投与に適した平均サイズを
有する多層状リポソームを形成する。
本発明による方法は下記ステップを含むことができ
る。最初に、１種以上のリン脂質が第一有機溶媒と混合
される。使用できるリン脂質はリポソームの製造に適し
た当業者に周知のものである。本発明で特に好ましい２
つの具体例はジミリストイルホスファチジルコリン及び
ジミリストイルホスファチジルグリセロールである。DM
PC対DMPGの好ましい重量比は約7:3である。第一有機溶
媒として使用上適切な有機溶媒にはｔ−ブチルアルコー
ルがある。リン脂質対第一有機溶媒の比率は好ましくは
約10g:160cc〜約10g:640cc、最も好ましくは約10g:320c
cである。リン脂質及び第一有機溶媒の混合で第一溶液
を得る。
る。最初に、１種以上のリン脂質が第一有機溶媒と混合
される。使用できるリン脂質はリポソームの製造に適し
た当業者に周知のものである。本発明で特に好ましい２
つの具体例はジミリストイルホスファチジルコリン及び
ジミリストイルホスファチジルグリセロールである。DM
PC対DMPGの好ましい重量比は約7:3である。第一有機溶
媒として使用上適切な有機溶媒にはｔ−ブチルアルコー
ルがある。リン脂質対第一有機溶媒の比率は好ましくは
約10g:160cc〜約10g:640cc、最も好ましくは約10g:320c
cである。リン脂質及び第一有機溶媒の混合で第一溶液
を得る。
次いで透明化量の水が第一溶液に加えられ、その溶液
を透明化する。“透明化量の水”とは既に存在するリン
脂質及び第一有機溶媒の溶液を透明化させる上で有効な
量の水を意味するために本特許で用いられる。この量の
水は第一溶液中における第一有機溶媒の量の少くとも10
重量％に相当することが好ましい。透明化量の水は第一
有機溶媒の量の100重量％以内であるが、それより多く
てもよい。好ましい態様において、水対ｔ−ブチルアル
コールの容量比は約1:4である。換言すれば、好ましい
態様において、リン脂質対ｔ−ブチルアルコール対水の
比率は10g:320cc:80ccである。
を透明化する。“透明化量の水”とは既に存在するリン
脂質及び第一有機溶媒の溶液を透明化させる上で有効な
量の水を意味するために本特許で用いられる。この量の
水は第一溶液中における第一有機溶媒の量の少くとも10
重量％に相当することが好ましい。透明化量の水は第一
有機溶媒の量の100重量％以内であるが、それより多く
てもよい。好ましい態様において、水対ｔ−ブチルアル
コールの容量比は約1:4である。換言すれば、好ましい
態様において、リン脂質対ｔ−ブチルアルコール対水の
比率は10g:320cc:80ccである。
次のステップは第二溶液を形成するため少くとも１種
のポリエンを第二有機溶媒と混合することである。ポリ
エン対第二有機溶媒の比率は約1g:5cc〜約1g:25ccの範
囲であることが好ましい。適切なポリエン類としてはニ
スタチン、アンホテリシンＢ、フィリピン、ハミシン及
びメパルトリシンがある。ニスタチンが特に好ましい。
適切な第二有機溶媒としてはジメチルスルホキシド（DM
SO）及びジメチルホルムアミドがある。本発明の１つの
好ましい態様において、ニスタチン対DMSOの比率は約1
g:7ccである。
のポリエンを第二有機溶媒と混合することである。ポリ
エン対第二有機溶媒の比率は約1g:5cc〜約1g:25ccの範
囲であることが好ましい。適切なポリエン類としてはニ
スタチン、アンホテリシンＢ、フィリピン、ハミシン及
びメパルトリシンがある。ニスタチンが特に好ましい。
適切な第二有機溶媒としてはジメチルスルホキシド（DM
SO）及びジメチルホルムアミドがある。本発明の１つの
好ましい態様において、ニスタチン対DMSOの比率は約1
g:7ccである。
第一及び第二溶液はそれらが混合される前に例えば0.
45μＭ孔サイズフィルターカートリッジで別々に濾過で
きる。しかしながら、微生物のような存在するいかなる
汚染物質も有機溶媒が混合溶液から除去される直前に単
一濾過ステップで通常除去できる。混合溶液中に存在す
る汚染物質の量が濾過で問題を起こすならば、追加濾過
ステップも適切に加えてよい。
45μＭ孔サイズフィルターカートリッジで別々に濾過で
きる。しかしながら、微生物のような存在するいかなる
汚染物質も有機溶媒が混合溶液から除去される直前に単
一濾過ステップで通常除去できる。混合溶液中に存在す
る汚染物質の量が濾過で問題を起こすならば、追加濾過
ステップも適切に加えてよい。
次いで透明化された第一溶液は実質上透明な混合溶液
を得るため第二溶液と混合される。好ましくは、混合溶
液中におけるニスタチンの濃度は約2.5〜2.75mg/ml、リ
ン脂質の濃度は約25〜27.5mg/mlである。この溶液中に
おける固体対液体の比率は、水が加えられるときプレリ
ポソーム粉末からリポソームへの速やかな再調製にとり
重要であると考えられる。固体濃度が高すぎると、得ら
れる乾燥製品は最適より濃く、再調製に際して望ましく
は使えない。
を得るため第二溶液と混合される。好ましくは、混合溶
液中におけるニスタチンの濃度は約2.5〜2.75mg/ml、リ
ン脂質の濃度は約25〜27.5mg/mlである。この溶液中に
おける固体対液体の比率は、水が加えられるときプレリ
ポソーム粉末からリポソームへの速やかな再調製にとり
重要であると考えられる。固体濃度が高すぎると、得ら
れる乾燥製品は最適より濃く、再調製に際して望ましく
は使えない。
次いで実質上すべての有機溶媒が例えば凍結乾燥によ
り混合溶液から除去され、プレリポソーム粉末を生じ
る。その粉末は水又は塩水溶液のような薬学上許容され
る溶媒を加えることでリポソームポリエンの水性処方に
再調製できる。
り混合溶液から除去され、プレリポソーム粉末を生じ
る。その粉末は水又は塩水溶液のような薬学上許容され
る溶媒を加えることでリポソームポリエンの水性処方に
再調製できる。
以下は本発明のプロセスがどのように実施できるかの
具体例である。下記量は例示であり、比例的にスケール
アップさせてよい。
具体例である。下記量は例示であり、比例的にスケール
アップさせてよい。
ジミリストイルホスファチジルコリン7g及びジミリス
トイルホスファチジルグリセロール3g〔リポイド社（Li
poid KG），ルートヴィヒスハーフェン，ドイツ〕を第
一ミキシング容器にいれる。この容器にｔ−ブチルアル
コール250ccを加え、溶液をミックスする。この第一溶
液はこの時点で濁っている。次いで水250ccを加え、溶
解するまでミックスし、透明化溶液を得る。ニスタチン
〔1.1g,アメリカン・シアナミド（American Cyanami
d），パールリバー,N.Y.〕を第二ミキシング容器に別に
いれ、ジメチルスルホキシド7ccを加える。この具体的
な製造に必要なニスタチンの理論量は1g（ニスタチン：
リン脂質の重量比1:10）であるが、理論必要量の110％
を加えることが好ましい。この第二溶液を溶解するまで
ミックスし、第一溶液とミックスして、黄色透明である
混合溶液を得る。
トイルホスファチジルグリセロール3g〔リポイド社（Li
poid KG），ルートヴィヒスハーフェン，ドイツ〕を第
一ミキシング容器にいれる。この容器にｔ−ブチルアル
コール250ccを加え、溶液をミックスする。この第一溶
液はこの時点で濁っている。次いで水250ccを加え、溶
解するまでミックスし、透明化溶液を得る。ニスタチン
〔1.1g,アメリカン・シアナミド（American Cyanami
d），パールリバー,N.Y.〕を第二ミキシング容器に別に
いれ、ジメチルスルホキシド7ccを加える。この具体的
な製造に必要なニスタチンの理論量は1g（ニスタチン：
リン脂質の重量比1:10）であるが、理論必要量の110％
を加えることが好ましい。この第二溶液を溶解するまで
ミックスし、第一溶液とミックスして、黄色透明である
混合溶液を得る。
その混合溶液を分光光度分析でニスタチン濃度に関し
て分析する。濃度を補正することが必要ならば、適切な
容量の水のような希釈剤を加える。
て分析する。濃度を補正することが必要ならば、適切な
容量の水のような希釈剤を加える。
次いで、混合溶液を無菌0.22μＭ孔サイズ膜に通し、
濾液20ccを100ccバイアルに移す。次いで凍結乾燥スト
ッパーを充填バイアル上にゆるくおき、バイアルを無菌
凍結乾燥室内におき、そこで溶媒を除去する。バイアル
を室内におきながら、フリーズドライプロセス中にその
温度をモニターできるように熱電対プローブをバイアル
に挿入する。多数のバイアルを室内におくとき、熱電対
は室の妥当な横断面（例えば、室の頂部、中間及び底
部）がモニターされるようにおく。
濾液20ccを100ccバイアルに移す。次いで凍結乾燥スト
ッパーを充填バイアル上にゆるくおき、バイアルを無菌
凍結乾燥室内におき、そこで溶媒を除去する。バイアル
を室内におきながら、フリーズドライプロセス中にその
温度をモニターできるように熱電対プローブをバイアル
に挿入する。多数のバイアルを室内におくとき、熱電対
は室の妥当な横断面（例えば、室の頂部、中間及び底
部）がモニターされるようにおく。
フリーズドライ室内の循環液を−45℃に調整する。次
いで室を200ミクロン以下の真空度まで排気する。次い
で循環液温度を約2.3℃/hrの速度で最低約24時間かけて
10℃まで高める。室内真空度は、スイープ速度をコント
ロールするためにＮを用いて60〜100ミクロンにゆっく
りとスイープ（掃引）するように調節する。最冷熱電対
が−５℃に達したとき、循環液を約5.5℃/hrの速度で最
低４時間かけて28℃まで高める。最冷熱電対が28℃に達
したとき、生成物は最終乾燥温度であり、約12〜30時間
それで保つ。しかる後、室内はＮを用いて大気圧に調節
し、NFを微生物保持フィルターに通す。フリーズドライ
室から取出す前に、循環液の温度を25℃に調節する。凍
結乾燥サイクルの最後に、バイアルを窒素ガスで充填
し、ストッパーを完全に閉じる。凍結乾燥粉末は淡黄色
にみえ、２％以下の残留ｔ−ブチルアルコールと１％以
下の残留ジメチルスルホキシドを含有する。
いで室を200ミクロン以下の真空度まで排気する。次い
で循環液温度を約2.3℃/hrの速度で最低約24時間かけて
10℃まで高める。室内真空度は、スイープ速度をコント
ロールするためにＮを用いて60〜100ミクロンにゆっく
りとスイープ（掃引）するように調節する。最冷熱電対
が−５℃に達したとき、循環液を約5.5℃/hrの速度で最
低４時間かけて28℃まで高める。最冷熱電対が28℃に達
したとき、生成物は最終乾燥温度であり、約12〜30時間
それで保つ。しかる後、室内はＮを用いて大気圧に調節
し、NFを微生物保持フィルターに通す。フリーズドライ
室から取出す前に、循環液の温度を25℃に調節する。凍
結乾燥サイクルの最後に、バイアルを窒素ガスで充填
し、ストッパーを完全に閉じる。凍結乾燥粉末は淡黄色
にみえ、２％以下の残留ｔ−ブチルアルコールと１％以
下の残留ジメチルスルホキシドを含有する。
処方剤はポリエン1g毎に水約50ccを粉末に加えること
で再調製する。水和プロセスを助けるため約15〜60分間
かけて溶液を27℃以上、最も好ましくは約30〜45℃に加
熱することが好ましい。粉末は最初径が数十μの塊に分
散する。溶液を加温したとき、塊は水和し、自然にリポ
ソームを形成する。この転移が起きる温度は脂質の相転
移温度に依存し、上記物質の場合は23℃付近である。
で再調製する。水和プロセスを助けるため約15〜60分間
かけて溶液を27℃以上、最も好ましくは約30〜45℃に加
熱することが好ましい。粉末は最初径が数十μの塊に分
散する。溶液を加温したとき、塊は水和し、自然にリポ
ソームを形成する。この転移が起きる温度は脂質の相転
移温度に依存し、上記物質の場合は23℃付近である。
再調製後、平均粒度は約２〜３μＭであり、１％以下
が８μＭ以上の径を有する。リポソーム中薬物の取込み
効率は90％以上であり、100％に近づく。
が８μＭ以上の径を有する。リポソーム中薬物の取込み
効率は90％以上であり、100％に近づく。
前記は本発明を説明するためである。それは本発明の
すべての可能な態様の網羅的なリストではない。当業者
であれば本発明の範囲内に属する修正が前記載に加えう
ることを認識するであろう。
すべての可能な態様の網羅的なリストではない。当業者
であれば本発明の範囲内に属する修正が前記載に加えう
ることを認識するであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レンク，ロバート ピー. アメリカ合衆国テキサス州、ニュー、ウ ェーバリー、バックナー、ロード、ピ ー、オー、ボックス、937 (72)発明者 メータ，リータ アメリカ合衆国テキサス州、ヒュースト ン、ブレイスヒーサー、5863 (72)発明者 ロペツ−バレスタイン，ガブリエル アメリカ合衆国テキサス州、ヒュースト ン、ラザーグレン、5630 (56)参考文献 国際公開89／3208（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/127 A61K 31/7048 A61K 47/24
Claims (12)
- 【請求項１】a.第一溶液を形成するため少くとも１種の
リン脂質をｔ−ブチルアルコールと混合する； b.透明化第一溶液を得るため第一溶液を水と混合する； c.第二溶液を形成するためのポリエンをジメチルスルホ
キシド及びジメチルホルムアミドから選択される有機溶
媒と混合する； d.透明な混合溶液を得るため透明化第一溶液及び第二溶
液を混合する；及び e.溶媒を凍結乾燥により混合溶液から除去する； ステップからなるリポソーム−ポリエンプレリポソーム
粉末の製造方法。 - 【請求項２】ポリエンがニスタチンである、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】水がｔ−ブチルアルコールの量の少くとも
10容量％の量で用いられる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】リン脂質がジミリストイルホスファチジル
コリン（DMPC）及びジミリストイルホスファチジルグリ
セロール（DMPG）である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】DMPC対DMPGの比率が重量で7:3である、請
求項４に記載の方法。 - 【請求項６】ステップ（ａ）におけるリン脂質対ｔ−ブ
チルアルコールの比率が10g:160ml〜10g:640mlである、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】ステップ（ｃ）におけるポリエン対有機溶
媒の比率が1g:5ml〜1g:25mlである、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項８】更に薬学上許容される溶媒をプレリポソー
ム粉末に加え、それにより非経口投与ポリエン製剤を生
産する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】少くとも１種のポリエン；少くとも１種の
リン脂質;t−ブチルアルコール；水；及びジメチルスル
ホキシド又はジメチルホルムアミドから選択される有機
溶媒からなる透明な濾過しうるポリエン溶液。 - 【請求項１０】ポリエン及び／又はリン脂質及び／又は
水が請求項２、４〜７及び３のいずれか一項で記載され
たとおりである、請求項９に記載のポリエン溶液。 - 【請求項１１】ジメチルスルホキシドを含む、請求項９
に記載のポリエン溶液。 - 【請求項１２】ハロゲン化溶媒を含まない、請求項９に
記載のポリエン溶液。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/640,707 US5178875A (en) | 1991-01-14 | 1991-01-14 | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
| US640,707 | 1991-01-14 | ||
| PCT/US1992/000160 WO1992011842A1 (en) | 1991-01-14 | 1992-01-10 | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06509547A JPH06509547A (ja) | 1994-10-27 |
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Family
ID=24569381
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50531092A Expired - Fee Related JP3267611B2 (ja) | 1991-01-14 | 1992-01-10 | リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0567582B1 (ja) |
| JP (1) | JP3267611B2 (ja) |
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| AU (1) | AU663074B2 (ja) |
| CA (1) | CA2099771C (ja) |
| DE (1) | DE69202559T2 (ja) |
| DK (1) | DK0567582T3 (ja) |
| ES (1) | ES2074878T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017118T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992011842A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5830498A (en) * | 1987-10-16 | 1998-11-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
| US5417978A (en) * | 1993-07-29 | 1995-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use |
| US5902604A (en) * | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
| US5855911A (en) * | 1995-08-29 | 1999-01-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal phosphodiester, phosphorothioate, and P-ethoxy oligonucleotides |
| US6977244B2 (en) | 1996-10-04 | 2005-12-20 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Inhibition of Bcl-2 protein expression by liposomal antisense oligodeoxynucleotides |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US6287590B1 (en) * | 1997-10-02 | 2001-09-11 | Esperion Therapeutics, Inc. | Peptide/lipid complex formation by co-lyophilization |
| US7285288B1 (en) | 1997-10-03 | 2007-10-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibition of Bcl-2 protein expression by liposomal antisense oligodeoxynucleotides |
| US7704962B1 (en) | 1997-10-03 | 2010-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Small oligonucleotides with anti-tumor activity |
| US20010003580A1 (en) * | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| AU756570B2 (en) * | 1998-01-16 | 2003-01-16 | Biomira Inc. | Lipomatrix preparation |
| AU2845599A (en) * | 1998-03-05 | 1999-09-20 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Pharmaceutical compositions and their use |
| US6106701A (en) * | 1998-08-25 | 2000-08-22 | Betzdearborn Inc. | Deasphalting process |
| US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
| US6413537B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-07-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Nystatin formulation having reduced toxicity |
| US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
| CA2505520C (en) * | 2002-11-06 | 2012-07-17 | Azaya Therapeutics, Inc. | Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents |
| WO2006113679A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of sirna by neutral lipid compositions |
| JP2009519250A (ja) * | 2005-12-08 | 2009-05-14 | ワイス | リポソーム組成物 |
| WO2010074172A1 (ja) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | 株式会社バイオメッドコア | リポソームの製造方法ならびにコレステロール溶解方法 |
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Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| CH621479A5 (ja) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| EP0152379A3 (de) * | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
| EP0158441B2 (en) * | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
| JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| JPS6150912A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Shionogi & Co Ltd | リポソ−ム製剤の製造法 |
| JPS6176414A (ja) * | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
| CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
| US4897355A (en) * | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
| US4830858A (en) * | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
| CA1256372A (en) * | 1985-04-11 | 1989-06-27 | Koichiro Miyazima | Process for producing liposome composition |
| US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
| NZ223660A (en) * | 1987-03-05 | 1990-11-27 | Liposome Co Inc | Low toxicity drug-lipid complexes; methods of making them; and method of determining their toxicity |
| US4963362A (en) * | 1987-08-07 | 1990-10-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin |
| US4950432A (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyene microlide pre-liposomal powders |
| US5178875A (en) * | 1991-01-14 | 1993-01-12 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal-polyene preliposomal powder and method for its preparation |
| US4994213A (en) * | 1988-05-17 | 1991-02-19 | Liposome Technology, Inc. | Method of preparing lipid structures |
| CA1340241C (en) * | 1988-06-08 | 1998-12-15 | Fountain Pharmaceuticals, Inc. | Method for marking solvent dilution microcarriers |
| US4999199A (en) * | 1988-11-10 | 1991-03-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical formulations: liposomes incorporating aromatic polyene antibiotics |
| US4935171A (en) * | 1989-01-27 | 1990-06-19 | Vestar, Inc. | Method for vesicle formation |
| JP2798302B2 (ja) * | 1989-03-31 | 1998-09-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 |
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