CN113018264A - 一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体公开了一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法,制剂包括以下组分:维生素D、维生素K、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、稳定剂和分散剂;磷脂、胆固醇和维生素K的重量比为1:(0‑0.2):(10‑4‑10‑3),维生素D与维生素K的重量比为1:(2‑50),抗氧化剂与磷脂的重量比为(1‑10):100,磷脂与稳定剂的重量比1:(1‑3),分散剂是磷脂总量的10%‑20%。本发明制备的纳米脂质体制剂体外贮存稳定性、体内服用过程的稳定性均较佳,且纳米脂质体制剂中的粒径均匀分散性也较佳。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其是涉及一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
维生素D是指一类脂溶性开环甾类化合物,维生素D缺乏与骨关节炎的发生、发展相关,临床试验显示骨关节炎患者补充维生素D可减少膝关节疼痛、增加膝关节功能、保护关节结构。维生素D可能通过多种机制发挥对骨关节炎的保护作用:维生素D可延缓软骨细胞衰老,刺激成熟软骨细胞分泌蛋白多糖(软骨组成成分)并可减少基质金属蛋白酶(一种降解软骨的酶类)的活性;维生素D可通过抑制炎症因子生成及调节T、B细胞稳态等方式发挥抗炎作用(骨关节炎是一种低度炎症疾病)。
维生素K是一种脂溶性维生素,天然的维生素K有两种,包括维生素K1(叶绿醌)和维生素K2(甲萘醌)。资料显示老年人群维生素K缺乏的风险最高(骨关节炎主要发生于中老年人群),维生素K缺乏与骨关节炎的发生、发展相关。临床试验显示补充维生素K可保护维生素K缺乏的老年人群关节结构。作用机制方面,维生素K是γ谷氨酰羧化酶(可催化维生素K依赖蛋白的谷氨酸残基形成γ羟基谷氨酸)的辅因子,维生素K依赖蛋白羧化后方具有功能,而基质γ羟基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein,MGP)、生长阻滞特异蛋白6(growtharrest-specific protein 6,Gas6)、γ羟基谷氨酸富集蛋白(Gla-rich protein,GRP)、骨膜蛋白及骨钙蛋白等维生素K依赖蛋白参与了软骨和骨的矿化调节,其中MGP可抑制异位的矿化,羧化的MGP(有功能的MGP)在关节炎软骨中表达下调,MGP缺乏的小鼠出现一系列类似骨关节炎的软骨细胞异常表现,提示维生素K缺乏可能通过减少有功能的MGP等维生素K依赖蛋白在骨关节炎中发挥作用;维生素K具有抗炎作用,动物实验显示维生素K可抑制促炎因子的产生,临床研究显示高水平的维生素K摄入及血清维生素K水平与较低的系统炎症相关,提示补充维生素K可能通过抗炎作用发挥对骨关节炎的保护作用。
有研究显示,维生素D3协同维生素K2对治疗骨关节炎有确切的疗效,但是由于维生素D3、维生素K2是脂溶性的,不溶于水,小肠透过性差,普通片剂口服吸收较差,生物利用度低,限制了其临床疗效。而脂质体是目前最成熟的靶向给药体系,能有效提高药物稳定性、降低毒性、减轻变态反应及免疫反应、改变药物体内分布、延缓释放、降低体内消除速度。脂质体(liposome)是一种人工膜,在水中磷脂分子亲水头部插入水中,脂质体疏水尾部伸向空气,搅动后形成双层脂分子的球形脂质体,直径25~1000nm不等。脂质体用于制备药物中,利用脂质体可以和细胞膜融合的特点,将药物送入细胞内部。
但是脂质体由流动的动态磷脂膜构成,磷脂不断自由地跨膜交换位置,从而引起脂质体粒子自发地聚集、沉降,磷脂膜不稳定、粒径和zeta电位的变化会造成脂质体物理形态结构的不稳定。由于脂质体在体内外的弱稳定性,产生了一系列问题。体外问题包括:制备工艺不成熟,包封率低,基本理化性质变化,粒子易聚集、融合;磷脂膜不稳定,加剧药物泄露;运输储存成本高;制剂保质期短。体内问题包括:在血液、消化液中易被消除,影响治疗效果;热不稳定等使药物有突释风险;氧化产物或药物泄露;体内毒性增加。这大大限制了其作为药物载体的应用。因此运用有效、可靠的研究技术和方法,对脂质体制剂学稳定性进行评价十分重要。
脂质体长期稳定贮存是脂质体研究的技术难点,只有解决脂质体稳定性问题才能使脂质体成分为产品应用于工业生产。目前最可行的解决的方法是将脂质体做成液体前脂质体或者冻干成固体前脂质体保存。液体前体脂质体的制备将脂质体膜材、药物等溶于分散介质即得。若分散介质为无水乙醇,则形成液晶前体脂质体,其中无水乙醇作为前脂质体组成成分无法从脂质体中去除,以软胶囊方式服用,在体内无法明确其作用机理。有学者认为脂质体对胃肠道内存在的内源性和外源性物质(如胃酸、胆盐、磷脂酶以及食物等)非常敏感,不能直接用于口服。将磷脂、药物及赋形剂等材料用适宜的方法制成固态制剂,使用前加水或药物水溶液,在高于磷脂的相转变温度下再水化得脂质体混悬液。该类前体脂质体处于干燥状态,可在较大程度上避免磷脂和药物的水解,提高贮存稳定性,是研究最多的一类前体脂质体。但是固体前体脂质体制备过程中的质量不易控制,临床服用过程比较麻烦需要患者自行水化搅拌均匀,而仅靠稀释或水合操作制备的脂质体粒径分布不够均匀,影响人体吸收,生物利用度低,无法达到预期效果。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法,本发明制备的纳米脂质体制剂体外贮存稳定性、体内服用过程的稳定性均较佳,且纳米脂质体制剂中的粒径均匀分散性也较佳。
第一方面,本发明提供了一种包封维生素的纳米脂质体制剂,包括以下组分:
维生素D、维生素K、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、稳定剂和分散剂;
所述磷脂、胆固醇和维生素K的重量比为1:(0-0.2):(10-4-10-3),所述维生素D与维生素K的重量比为1:(2-50),所述抗氧化剂与磷脂的重量比为(1-10):100,所述磷脂与稳定剂的重量比1:(1-3),所述分散剂是磷脂总量的10%-20%。
本发明通过对配方的设计优化,解决含维生素D和维生素K的纳米脂质体在体外贮存的稳定性差和体内服用过程的稳定性和粒径均匀分散性差的问题,并且使得制备的纳米脂质体制剂可以在低温避光条件下长期贮存,还具有易于包装、运输、贮存,使用方便等特点。
胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有调节膜流动性的作用,故可称为脂质体“流动性缓冲剂”。胆固醇为两亲性物质,是常用的附加剂,与磷脂混合使用,可制备稳定的脂质体。其作用是调节双分子层的流动性,减低脂质体膜的通透性。
磷脂、胆固醇、维生素K和维生素D的特定重量比可以提高维生素K和维生素D的包封率,包封率大于80%,其中胆固醇与磷脂的特定质量比可以调节脂质体膜的流动性。
在本发明脂质体制剂中添加分散剂可增加维生素、难溶性药物、挥发油在水和水醇溶液中单溶解度,提高生物利用度,解决膜和水相的稳定性,使其不会油水分层;其中分散剂是聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、吐温20、吐温80、琥珀酸盐(TPGS)中一种或多种。
添加稳定剂可以调节水相的密度和渗透压,防止维生素D和维生素K渗漏,可以使脂质体在贮存过程中稳定;稳定剂选自对脂质体膜不发生作用的物质,其中稳定剂为多羟基类物质,可以选自单糖、低聚糖、水溶性多糖、二元醇、小分子多元醇中的一种或者多种组合。其中单糖选自木糖、葡萄糖、甘露醇、半乳糖和果糖;低聚糖选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、环糊精;水溶性多糖选自水溶性糊精、纤维素和淀粉的衍生物;二元醇、小分子多元醇选自乙二醇、丙二醇、甘油、木糖醇、山梨醇和甘露醇。其中多羟基类物质是环糊精、山梨醇和聚乙二醇中的一种、两种或者三种组合。
由于磷脂的脂肪酸链上含有不饱和双键,对光照、加热以及氧气等非常敏感,因此添加抗氧化剂可以减少磷脂的过氧化,抗氧化剂是生育酚、生育三稀酚或丁基羟基甲苯(BHT)中的一种;抗氧化剂优选为生育酚。优选的生育酚与卵磷脂质量比(0.01-0.1):1。
作为本发明所述纳米脂质体制剂的优选实施方式,所述磷脂、胆固醇和维生素K的重量比为1:0.1:(10-4-10-3)。
当磷脂、胆固醇和维生素K的重量比为1:0.1:(10-4-10-3),维生素的包封率大于90%。
作为本发明所述纳米脂质体制剂的优选实施方式,所述维生素D包括维生素D3,所述维生素K包括维生素K2。在本发明中,本发明的纳米脂质体制剂不仅可以包封维生素D和维生素K,还可以包封其他脂溶性维生素,例如维生素A、维生素E等,或者脂溶性药物。
作为本发明所述纳米脂质体制剂的优选实施方式,所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
作为本发明所述纳米脂质体制剂的优选实施方式,所述大豆卵磷脂包括磷脂乙酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。优选地,磷脂乙酰胆碱的百分含量为80-95%,更为优选地,磷脂乙酰胆碱的百分含量为90%。
磷脂酰胆碱是中性的分子,如果也在中性的水中水化,则分散后得到的小粒子也会由于要降低表面能,易于聚集。通常在处方中加入点电荷的脂类,如负电荷的PS(磷脂酰丝氨酸),PG(磷脂酰甘油),DCP(双十六烷基磷酸酯)和带正电的十八胺等脂类。电荷的引入,才使得其保持分散的稳定性,防止聚集。如10%PG或胆固醇酯(CHEMS)或在双分子层上连接合成的亲水性聚合物。优选的带电脂质体是PG(磷脂酰甘油)。
作为本发明所述纳米脂质体制剂的优选实施方式,所述纳米脂质体制剂包括液体前脂质体和固体前脂质体。
当制备成液体前脂质体时,其可以在低温避光条件下长期储存;制备成固体前脂质体时,其不仅具有液体脂质体的优点,稀释或水合分散均匀,脂质体达到纳米级粒径,而且具有易于包装、运输、贮存,使用方便等特点。
作为本发明所述纳米脂质体制剂的优选实施方式,所述固体前脂质体还包括支撑剂,所述支撑剂与磷脂的质量比大于2。
制备成固体前脂质体需要经过冷冻干燥,但是双分子层对冷冻和干燥工艺敏感,不含支撑剂的脂质体的冻干和再水化,会引起脂质体聚集和融合,而且水化时会造成包封的水溶性化合物大量泄漏。因此,需要加入支撑剂解决上述问题。
作为本发明所述纳米脂质体制剂的优选实施方式,所述支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、环糊精、乳糖中的一种或多种。
第二方面,本发明提供了上述纳米脂质体制剂的制备方法,包括以下步骤:
S1.按照配方量将维生素D、维生素K、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、分散剂溶解于有机溶剂中获得油相;
S2.除去有机溶剂,形成前体脂质体干膜;
S3.按照配方量加入pH值为5-8的含有稳定剂的缓冲液,均匀分散得到粗级脂质体;
S4.高压均质分散,均质得纳米脂质体制剂;
所述有机溶剂选自氯仿、乙醚、甲醇、二氯甲烷、无水乙醇、氯仿与无水乙醇混合物、二氯甲烷与无水乙醇混合物中的一种。有机溶剂优选为无水乙醇。
在本发明的技术方案中,首先将磷脂、胆固醇等脂质与所要包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形成脂质溶液,在一定条件下去除有机溶剂形成脂质薄膜。其次,加入含有需包裹的水溶性药物的水溶液,使脂质分散在其中,然后进行进一步纯化形成脂质体制剂。
本发明采用薄膜分散法,将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂,然后将此溶液置于一大的圆底烧瓶中,再旋转减压蒸干,磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜,然后加入一定量的缓冲溶液,充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落,再通过高压均质机均质机均质分散即可得到脂质体。
有机溶剂可快速的溶解维生素D和维生素K,也为了能够充分与卵磷脂类脂质体混合。本发明的水相体系为缓冲液,油水相二相的体积比为1:40-1:80,其中缓冲液可以为醋酸-醋酸钠缓冲溶液或磷酸-磷酸钠缓冲溶液,反应体系的pH值控制在6-8,缓冲液的浓度为0.01-0.15M。
此外,本发明还可以加入β-环糊精以及其他的水溶性香精等口味调节物质,调整纳米脂质体制剂的口感,其调节物质的用量不影响脂质体体系稳定性。
第三方面,本发明提供了上述纳米脂质体制剂在制备治疗或预防骨关节炎药物中的用途。
与现有技术相比,本发明具有的有益效果为:
本发明提供的一种包封维生素的纳米脂质体制剂,制备方法简单,纳米脂质体制剂在体外贮存稳定性、体内服用过程的稳定性均较佳,纳米脂质体制剂中的粒径均匀分散性也较佳,生物利用度高。
附图说明
图1为实施例1液体前脂质体电镜粒径为50nm的扫描图;
图2为实施例1液体前脂质体电镜粒径为0.5μm的扫描图;
图3为实施例1液体前脂质体电镜粒径为1μm的扫描图;
图4为实施例1液体前脂质体电镜粒径为200nm的扫描图;
图5为实施例1液体前脂质体的粒径分布图;
图6为实施例1液体前脂质体的Zeta电位示意图;
图7为实施例1液体前脂质体的紫外光谱图;
图8为实施例1液体前脂质体的粘度测试图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点,下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例及对比例中如无特殊说明,所使用的原料均来源于市售。
在以下实施例中,磷脂选自蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
实施例1
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.02g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转50r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有2g蔗糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体。
实施例2
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有70%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.2g胆固醇,0.01g生育三稀酚,0.2g聚氧乙烯(35)蓖麻油,20ug维生素D3和1000ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转60r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.5的含有0.5g甘露糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体。
实施例3
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有90%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.01g生育酚,0.2g吐温20,50ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入5mL无水乙醇,旋转60r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为7的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体。
实施例4
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有98%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.2g PG(磷脂酰甘油),0.1g胆固醇,0.05g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,10ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转90r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.5的含有0.5g乳糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体。
实施例5
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.2g PG(磷脂酰甘油),0.2g胆固醇,0.1g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转100r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有2g甘油的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体。
实施例6
一种包封维生素的固体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.02g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,2.5g蔗糖,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转80r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有2g蔗糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,然后再经过冷冻干燥后获得固体前脂质体。
实施例7
一种包封维生素的固体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有70%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.2g胆固醇,0.01g生育三稀酚,0.2g聚氧乙烯(35)蓖麻油,3g蔗糖,20ug维生素D3和1000ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转50r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.5的含有0.5g甘露醇的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,然后再经过冷冻干燥后获得固体前脂质体。
实施例8
一种包封维生素的固体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有90%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.01g生育酚,0.2g吐温20,4g蔗糖,50ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入5mL无水乙醇,旋转60r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为7的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,然后再经过冷冻干燥后获得固体前脂质体。
实施例9
一种包封维生素的固体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有98%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.2g PG(磷脂酰甘油),0.1g胆固醇,0.05g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,3g蔗糖,10ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转90r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.5的含有0.5g乳糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,然后再经过冷冻干燥后获得固体前脂质体。
实施例10
一种包封维生素的固体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.2g PG(磷脂酰甘油),0.2g胆固醇,0.1g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,5g蔗糖,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转100r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有1g甘油的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,然后再经过冷冻干燥后获得固体前脂质体。
对比例1
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转50r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,进行检测评价。
对比例2
与实施例1相似,区别在于,液体前脂质体中的聚氧乙烯(40)蓖麻油是大豆卵磷脂总量的30%。
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.02g生育酚,0.3g聚氧乙烯(40)蓖麻油,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转50r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有2g蔗糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,进行检测评价。
对比例3
与实施例1相似,区别在于,液体前脂质体中的蔗糖与聚氧乙烯(40)蓖麻油的重量比为1:1。
一种包封维生素的液体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.02g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转50r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有0.1g蔗糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,进行检测评价。
对比例4
与实施例6相似,区别在于,固体前脂质体中支撑剂(蔗糖)与大豆卵磷脂的质量比为1:1。
一种包封维生素的固体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.02g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,2g麦芽糖,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转80r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有2g蔗糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,然后再经过冷冻干燥后获得固体前脂质体进行检测评价。
对比例5
与实施例6相似,区别在于,固体前脂质体中将麦芽糖替代为支撑剂中的蔗糖。
一种包封维生素的固体前脂质体,包括以下步骤:
S1.在250毫升玻璃瓶或圆底烧瓶中,加入1g含有80%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂,0.1g胆固醇,0.02g生育酚,0.1g聚氧乙烯(40)蓖麻油,2.5g麦芽糖,20ug维生素D3和100ug维生素K2,然后加入3mL无水乙醇,旋转80r·min-1旋转搅拌溶解形成金黄色的前体脂质体;
S2.在抽真空条件下旋转蒸发去除无水乙醇有机溶剂,使前体脂质体在旋转蒸发作用下形成干膜;
S3.加入pH为6.8的含有2g蔗糖的磷酸-磷酸钠缓冲溶液,继续旋转搅拌形成较均匀的粗级脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,使用纳米高压均质设备均质分散粗级脂质体,得到粒径小于200nm的液体前脂质体,然后再经过冷冻干燥后获得固体前脂质体进行检测评价。
试验例、测定纳米脂质体的物理稳定性和化学稳定性
1.物理稳定性
1.1制剂性状从外观形貌上观察稳定的脂质体,对于脂质体混悬制剂,肉眼观察应无沉淀、无絮凝分层、分散均匀和流动性好,对光可见明显的乳光现象,且有腥气味;对于冻干制剂,其外观应为疏松均匀的块状物或粉末,平滑饱满且表面光整。
1.2微观形态结构脂质体是一种纳米药物载体,制剂稳定性与粒子微观形态性质相关,稳定脂质体应粒子边缘圆整,为封闭多层的圆球体或囊状,且粒度大小均匀。
1.3粒径和zeta电位脂质体的粒径大小及其分布与制剂稳定性直接相关,影响脂质体在生物体内的行为和处置,是评价脂质体稳定性的重要参数。高质量脂质体粒径大小、分布应较为稳定,粒径呈正态分布,且分布范围窄。Zeta电位是体系中颗粒之间相互排斥或吸引强度的衡量标准,适宜的zeta电位能够减少脂质体的聚集和融合,且在脂质体与药物之间具有稳定作用。
1.4泄漏率脂质体不稳定造成包载药物泄露,不仅会使药物代谢动力学过程和药效发生改变,还可能增大药物的毒性,泄漏率是评价脂质体稳定性的重要指标。
1.5热力学参数脂质体膜升温达到相变温度(phasetransition temperature,Tm)时,脂质膜由胶晶态变为液晶态,可液态、液晶态和胶晶态共存,膜横切面和流动性增加,双分子层厚度减小,出现相分离,导致包封药物的泄露。
2化学稳定性
脂质体一般由磷脂、胆固醇和包封药物组成,化学稳定性与脂质体的制备处方、储存条件如pH、温度、氧气和光照等影响因素有关,主要由磷脂氧化和水解造成,磷脂变性从根本上导致脂质体膜不稳定、包封药物泄露和产生有毒产物,破坏脂质体的稳定性。
2.1磷脂氧化大多构成脂质体的磷脂分子含有极易氧化的不饱和键,氧化使脂质体膜流动性降低,药物渗透性增加,产生脂质体聚集、沉淀或破裂等现象,稳定性遭到破坏,同时磷脂氧化生成的过氧化物、丙二醛(malondialdehyde,MDA)等氧化产物对人体有一定毒性。用氧化指数评价不同处方脂质体的抗氧化稳定性,氧化指数为脂质体悬液在233nm与210nm的吸光度比值,由于氧化产物生成使制剂紫外吸收值随之增加,氧化指数大小可反映单位磷脂氧化的程度,说明脂质体的抗氧化稳定性。
共轭二烯类氧化产物测量法:即氧化指数测定。多不饱和脂肪酸的氧化伴随230-236nm紫外吸收光谱的变化,选择233nm作为共轭二烯的特征吸收,215nm作为参比波长,A233/A215即为氧化指数,一般要求脂质体的氧化指数小于0.2。
2.2水解稳定性研究
脂质体膜材中磷脂的水解主要受PH和温度的影响。磷脂酰胆碱制备的脂质体在pH4~10范围内,在几小时至几天内并不会发生明显的水解反应,但是在极端的pH 1或pH12时,磷脂酰胆碱在很短的时间内即发生水解。
将上述实施例1-5、对比例1-3制备的液体前脂质体及实施例6-10、对比例4-5制备的固体前脂质体进行上述物理稳定性和化学稳定性的测定。其结果如表1和表2所示。
表1
表2
由表1和表2的数据可知,本发明通过对配方的设计优化,解决含维生素D和维生素K的纳米脂质体在体外贮存的稳定性差和体内服用过程的稳定性和粒径均匀分散性差的问题,并且使得制备的液体前脂质体可以在低温避光条件下长期贮存,制备的固体前脂质体不仅具有液体前脂质体的优点,稀释或水合分散均匀,固体前脂质体达到纳米级粒径,还具有易于包装、运输、贮存,使用方便等特点。
并且参照图1-4,实施例1制备的液体前脂质体在不同粒径下通过电镜可以观察到液体前脂质体呈圆球体或囊状,且粒度大小均匀。参照图5,发现实施例1制备的液体前脂质体的粒径分布在100nm左右。
参照图6,实施例1制备的液体前脂质体的zeta电位为-12.8。
参照图7,实施例1制备的液体前脂质体经紫外光谱测试,液体前脂质体的吸收值小于0.2,氧化指数低,工艺稳定,对卵磷脂破坏小,磷脂膜稳定,保存时间更久。
参照图8,实施例1制备的液体前脂质体经实验室粘度测试,其粘度适宜。
2.3包封维生素的液体前脂质体长期稳定性实验
脂质体是热力学不稳定体系,在储存过程中容易呈现聚集、融合、絮凝以及沉淀等物理现象。按实施例1-5的方案制备液体前脂质体,在2-6℃下贮存,然后在3、6、9、12个月条件下分别观察样品性状,检测粒径及分布、取样检测zata电位。6个月观察样品性状,检测粒径及分布、取样检测zata电位,检测包封率。各项稳定性指标见表3。检测结果说明经过贮存12个月后,样品各项性能相对稳定,不存在明显的聚集融合等现象,各项指标变化不大,不影响液体前脂质体的稳定性。
表3
2.4包封维生素的固体前脂质体长期稳定性实验
脂质体是热力学不稳定体系,在储存过程中容易呈现吸潮团聚、磷脂氧化包封率降低、粒径增大等物理现象。按实施例6-10的方案制备固体前脂质体(即冻干粉剂),在2-6℃下密封贮存,然后在3、6、9、12个月条件下分别观察样品性状,样品复溶后检测粒径及分布、磷脂氧化系数、检测包封率。各项稳定性指标见表4。检测结果说明经过贮存12个月后,样品各项性能相对稳定,不存在明显的吸湿成团等现象,各项指标变化不大,不影响脂质体稳定性。
表4
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种包封维生素的纳米脂质体制剂,其特征在于,包括以下组分:
维生素D、维生素K、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、稳定剂和分散剂;
所述磷脂、胆固醇和维生素K的重量比为1:(0-0.2):(10-4-10-3),所述维生素D与维生素K的重量比为1:(2-50),所述抗氧化剂与磷脂的重量比为(1-10):100,所述磷脂与稳定剂的重量比1:(1-3),所述分散剂是磷脂总量的10%-20%。
2.如权利要求1所述的纳米脂质体制剂,其特征在于,所述磷脂、胆固醇和维生素K的重量比为1:0.1:(10-4-10-3)。
3.如权利要求1所述的纳米脂质体制剂,其特征在于,所述维生素D包括维生素D3,所述维生素K包括维生素K2。
4.如权利要求1所述的纳米脂质体制剂,其特征在于,所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的纳米脂质体制剂,其特征在于,所述大豆卵磷脂包括磷脂乙酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。
6.如权利要求1-5任一所述的纳米脂质体制剂,其特征在于,所述纳米脂质体制剂包括液体前脂质体和固体前脂质体。
7.如权利要求6所述的纳米脂质体制剂,其特征在于,所述固体前脂质体还包括支撑剂,所述支撑剂与磷脂的质量比大于2。
8.如权利要求7所述的纳米脂质体制剂,其特征在于,所述支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、环糊精、乳糖中的一种或多种。
9.如权利要求1-5任一所述的纳米脂质体制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1.按照配方量将维生素D、维生素K、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、分散剂溶解于有机溶剂中获得油相;
S2.除去有机溶剂,形成前体脂质体干膜;
S3.按照配方量加入pH值为5-8的含有稳定剂的缓冲液,均匀分散得到粗级脂质体;
S4.高压均质分散,均质得纳米脂质体制剂;
所述有机溶剂选自氯仿、乙醚、甲醇、二氯甲烷、无水乙醇、氯仿与无水乙醇混合物、二氯甲烷与无水乙醇混合物中的一种。
10.如权利要求1-5任一所述的纳米脂质体制剂在制备治疗或预防骨关节炎药物中的用途。
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