JP3249583B2 - リポソーム製剤 - Google Patents
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Description
葉抽出エキスを含有するリポソーム製剤に関する。
の治療薬として、ドイツやフランスを中心とするヨーロ
ッパで広く使用されている。この銀杏葉抽出エキスの薬
理活性は、血管の拡張や血流速度を高めることから、末
梢組織の血流量を増大させる作用や、極度のプレッシャ
ーやストレス等により収縮した血管の平滑筋を弛緩させ
るため、末梢動脈や脳循環系統の血流抵抗性を低下させ
る効果等が認められている。さらに、抗アレルギーや末
梢血管性疾患治療等の効果がわかってきている。近年、
続々と種々の薬理活性や機能が見つかってきており、医
薬品だけでなく化粧品、機能性食品、抗菌剤、抗ウイル
ス剤、抗酸化剤、増感剤、紫外線吸収剤等への用途が急
速に拡がりつつある。
安定性が極めて悪いため、この銀杏葉からアルコールや
熱水等により抽出したエキスの多くは固体粉末として錠
剤、顆粒剤、軟膏等の剤型で実用化されている。しか
し、主な利用対象となる病人、老人、虚弱者にとっては
服用が困難であり、経口液、注射液、輸液等に応用可能
な液状化が強く求められていた。
濁したり、糖、アルコールやポリデキストロース等の添
加による溶解や乳化が行われてきた(特開平2−14245
6、特開平4−11862 )が、分離、沈殿や加水分解等が
発生し長期の保存ができず、服用時に有機溶媒や可溶化
剤の影響があるため、使用が制限される等の問題があっ
た。
り、その製造方法については常法のものがある。しか
し、リポソーム技術を銀杏葉抽出エキスに応用し、銀杏
葉エキス含有リポソーム製剤とすることは知られていな
い。リポソームの粒径やpH、その安定性に関する研究
は既に行われている。たとえば、粒径に関しては Bioch
imica et Biophysica Acta, 557, 9(1979)、同 601, 5
59 (1980)、 Journal ofPharmaceutical Sciences, 71,
806 (1982)、pHに関しては特開昭63−96193、特開昭
64−85920、特開平4−9337が挙げられる。しかし、こ
れらの報告はすべてリポソームの一般的な物性や本発明
以外の特別な薬物含有リポソームについてであり、本発
明で規定する銀杏葉抽出エキス含有リポソームの粒径と
pHの条件とは明らかに異なっている。
離、沈殿や加水分解等が発生せず、長期の保存ができる
銀杏葉抽出エキスを含むリポソーム製剤を提供すること
である。
を重ねた結果、リポソーム形成能のある脂質に銀杏葉抽
出エキスを取り込ませ、リポソームの粒径とリポソーム
内水層のpHを制御することにより、保存中や生体内で
の安定性を高め、さらに効力を充分に発揮する銀杏葉抽
出エキス含有リポソーム製剤を発明するに至った。
含んでなる脂質成分より構成されるリポソームに銀杏葉
抽出エキスを含有させ、リポソームの粒径が0.03〜5μ
mφであり、かつリポソーム内水層のpHが6.0 〜9.0
であることを特徴とする銀杏葉抽出エキス含有リポソー
ム製剤、および該リポソーム製剤を凍結乾燥または噴霧
乾燥させることによって得られる粉末状銀杏葉抽出エキ
ス含有リポソーム製剤である。
葉から含水メタノール、含水エタノール、含水アセト
ン、含水メチルエチルケトン等の含水有機溶媒を用いて
抽出した後、得られた抽出液を濃縮、濾過、カラム処
理、有機溶媒による再抽出等の組み合わせ操作の結果に
より得られたエキスであり、有効成分としてフラボノイ
ドの配糖体を含有する混合物である。
リン脂質の他にコレステロールおよび/または電荷脂質
を含むことが好ましい。本発明のリポソーム製剤の膜脂
質の構成成分である中性リン脂質は、ホスファチジルコ
リン、スフィンゴミエリンである。ホスファチジルコリ
ンは、たとえば、ジラウロイルホスファチジルコリン、
ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイル
ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジル
コリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリノレ
オイルホスファチジルコリン、ミリストイルパルミトイ
ルホスファチジルコリン、ミリストイルステアロイルホ
スファチジルコリン、パルミトイルアラキドイルホスフ
ァチジルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、水添大豆
ホスファチジルコリン等である。スフィンゴミエリンは
牛や豚の脳や心臓等から抽出し精製したものなどを用い
ることができる。
タノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスフ
ァチジン酸、ジセチルリン酸、ステアリルアミン、脂肪
酸等である。ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸は、卵黄、大
豆、牛脳、酵母から抽出し精製したものを用いることが
できる。脂肪酸は、炭素数10〜22の直鎖あるいは不飽和
結合1〜6のもの、たとえば、ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン
酸等である。
糖脂質、グリセリン、ポリエチレングリコール等の安定
剤、凍結保護剤、およびトコフェロールやアスコルビン
酸等の酸化防止剤等を添加することもできる。中性リン
脂質、コレステロール、電荷脂質の組成比は、中性リ
ン脂質単独、中性リン脂質1モルに対してコレステロ
ール0.1〜1.0モル、中性リン脂質1モルに対して電荷
脂質0.05〜0.3モル、中性リン脂質1モルに対してコ
レステロール0.1 〜1.0モルと電荷脂質0.05〜0.3モルの
4群からなる組成比から選択することができる。
ポソームへの含有率やリポソーム分散液のpH、浸透
圧、ゼーター電位、相転移温度等の溶液物性及びマルチ
ラメラベシクル、スモールユニラメラベシクル、ラージ
ユニラメラベシクル、リバースフェーズエバポレーショ
ンベシクル等のリポソームの形態を考慮して選定するこ
とができる。
ームの製造に関する技術を準用して製造することができ
る。リポソームの製造は、たとえば、超音波処理法、フ
レンチプレス法、逆相蒸発法、界面活性剤法、エクスト
ルージョン法、マントンガウリン法、カルシウム−ED
TAキレート法、凍結融解法等から目的に応じて選択す
ることができる。留意点とすれば、銀杏葉抽出エキスの
有効成分が水溶性の画分である場合は、水溶性画分と脂
質薄膜や粉末を混合後、上記リポソームの製造法に関す
る種々の技術の利用により、リポソーム内水層に銀杏葉
抽出エキスを存在させることができる。前記有効成分が
油溶性の画分である場合は、油溶性画分と脂質を有機溶
媒に均一に溶解後、上記リポソームの製造法に関する種
々の技術を用い調製過程で有機溶媒を何らかの手段で除
去することにより、リポソーム形成皮膜中に銀杏葉抽出
エキスを存在させることができる。
φであり、かつ、リポソーム内水層のpHが6.0 〜9.0
であることが望ましい。粒径が0.03μmφより小さいと
銀杏葉抽出エキスの充分量をリポソームに含有させるこ
とができず、5μmφより大きいとリポソーム分散液が
相分離や凝集を起こし易く、保存中または生体投与後に
不安定となる。また、リポソーム内水層のpHが6.0 〜
9.0 の範囲外においては、銀杏葉抽出エキスの有効成分
が凝固、沈殿および変質を起こし易くなり好ましくな
い。
制御する方法は、リポソーム調製後濾過膜、遠心分離ま
たはゲルカラム等により粒径を均一にする。リポソーム
の内水層のpHについては、調製時に銀杏葉抽出エキス
の有効成分をアルカリ金属や塩基性有機化合物の添加で
錯体形成させたり、緩衝液等を用いて上記範囲内に制御
することができる。
製剤は、そのままでも十分長期に渡り保存安定性が良好
であるが、さらに長期保存安定性の確保と取扱いを容易
にするため、凍結乾燥または噴霧乾燥し粉末化製剤とし
て利用することができる。本発明のリポソーム製剤を粉
末化製剤とするには、前記の方法で得られたリポソーム
製剤を凍結乾燥機または噴霧乾燥機により処理すること
により、乾燥粉末を調製することができる。使用時は、
生理的に許容される水溶液によって用時溶解または希釈
して用いられるが、錠剤化、カプセル化、パップ剤化、
ゲル化剤化しても良い。
剤または経口剤として使用される。粒子が均一でありそ
のまま血流中に投与しても凝集や融合等の変化を起こさ
ず、近年開発が進んでいるDDSを応用した患部へのタ
ーゲッティングやコントロールリリースも期待できる。
ム製剤は、銀杏葉抽出エキスそのものの水系分散液に比
べ、相分離や凝集および銀杏葉抽出エキスの有効成分の
変質や分解等を極めて低く抑えることが可能となった。
また、銀杏葉抽出エキスの本来の性質と併せてその効力
を増強させることができる。さらに、銀杏葉抽出エキス
そのものの投与では不可能であった血流での安定性も高
めた上、DDS効果を発揮させる製剤の可能性が有望と
なった。
ミクロン粒度分布分析計(NICOMPModel 370HPL, Pacifi
c Scientific 社製) 、脂質の濃度はテストキット(和
光純薬工業(株)製) 、銀杏葉抽出エキスの濃度は紫外
分光光度計(MPS−2000、 (株) 島津製作所製) を用
いて各々測定した。
ン200mgを含有するクロロホルム溶液5mlとフラボング
リコシド24.5%を含む銀杏葉抽出エキス油溶性画分(市
販品のフラボングリコシド24.5%含有物を使用)50mgを
溶解したエタノール5mlを加え、ゆっくりとロータリー
エバポレターで減圧乾固しフラスコ壁に薄膜を形成させ
た後、12時間真空乾燥し溶媒と水を完全に除去した。注
射用蒸留水10mlを加え3時間放置し脂質成分を完全に膨
潤させ、さらに水酸化ナトリウム溶液でpH=7.4 とし
た。フラスコの周りを氷水で冷しながら、超音波細胞破
砕機 (SONIFIER Mode1 250, BRANSON 社製) で15分間、
超音波照射処理して銀杏葉抽出エキス含有リポソーム分
散液を作製した後、超音波細胞破砕装置のチップから発
生した金属片や微量の粒径の大きいリポソームを除去す
るため 3,000Gで15分間遠心分離し、上清をデカンテー
ションで得たのち、ゲルカラムでリポソームに含有され
なかった銀杏葉抽出エキス成分を除去した。
製剤の粒径は0.05〜0.2μm、pH=7.4 であり、ホスフ
ァチジルコリン濃度1.95%、銀杏葉抽出エキス濃度0.23
%であった。リポソーム製剤中の銀杏葉抽出エキスの分
布を分析した結果、リポソームの膜脂質中に99%が存在
していた。
コリン(PC) 120mg、コレステロール(Chol)63mg、パ
ルミチン酸(PA)4mg(モル比:PC/Chol/PA=7/7
/1)及びエーテル15mlを入れ溶解した。銀杏葉抽出エ
キスの水溶性画分20ml(濃度:20%) を加えリン酸緩衝
液でpH7.0 に調整後、ワーニングブレンダーで良く攪
拌し、乳化させた。ロータリーエバポレーターでフラス
コをゆっくり回転させながら、減圧下にエーテルを除去
し、リポソーム分散液を作製したのち、ゲルカラムを用
いてリポソームに含有されなかった銀杏葉抽出成分を除
去した。このリポソーム分散液を孔径5μmのポリカー
ボネート製メンブレンフィルターで濾過した。この得ら
れた銀杏葉抽出エキス含有リポソーム製剤の粒径は 0.1
〜5μm、pHは7.0であり、脂質濃度0.93%、銀杏葉抽
出エキス濃度9.9%であった。
ン(DMPC)150mg とジミリストイルホスファチジルグリ
セロール(PG) 61mg(モル比:DMPC/PG=7/3)を入
れた後、エタノール10mlを加え加温し良く溶解させた。
銀杏葉抽出エキスのエタノール抽出成分(油溶性と水溶
性の混合画分)10ml(濃度:5%)をフラスコ中で混合
した後、ロータリーエバポレーターで減圧下にエタノー
ルを徐々に除きスラスコ壁に薄膜を形成させた。1昼夜
真空乾燥し、エタノールや水分を完全に除去した。トリ
ス塩酸緩衝液(pH:7.4) 20mlを添加し5時間膨潤さ
せた後、ガラスビーズ5gを入れボルテックスミキサー
で15分間振盪させた。ガラスビーズをデカンテーション
により取り除いた後、ポリカーボネートメンブレンを装
着したTHE EXTRUDER(日油リポソーム(株)、商標名)
を使用し、メンブレン孔径5,2,1,0.6, 0.4, 0.2
μmφの順に3回ずつ分散液を通過させたのち、ゲルカ
ラムでリポソームに含有されなかった銀杏葉抽出エキス
成分を除去した。得られたリポソーム製剤の粒径は0.2
±0.01μmφ、pHは7.4であり、脂質濃度2.08%、銀杏
葉抽出エキス濃度4.9%であった。リポソーム製剤中の
銀杏葉抽出エキスの分布を分析した結果、リポソームの
内水層に全体の65%が、膜脂質中に残りの35%が存在し
ていた。
ム製剤5mlに分散液全体の濃度が2%となるようにグル
コースを添加し液体窒素を用いて凍結した後、一昼夜凍
結乾燥機(SD−1型、東京理化器械(株)製)で処理
することにより粉末状の銀杏葉抽出エキス含有リポソー
ム製剤を得た。この粉末の一部に注射用蒸留水を添加し
再分散すると、元の粒径とpHを維持した銀杏葉抽出エ
キス含有リポソーム製剤となった。
ム製剤3mlに分散液全体の濃度が1%となるようにトレ
ハロースを添加した後、実施例2−と同様に凍結乾燥
を行うことにより、粉末状の銀杏葉抽出エキス含有リポ
ソーム製剤を得た。この粉末の一部に注射用蒸留水を添
加し再分散すると、元の粒径とpHを維持した銀杏葉抽
出エキス含有リポソーム製剤となった。
ム製剤5mlに分散液全体の濃度が1%となるようにトレ
ハロースを添加した後、噴霧乾燥機(FD−1型、東京
理化器械(株)製)で処理し、粉末状の銀杏葉抽出エキ
ス含有リポソーム製剤を得た。この粉末の一部に注射用
蒸留水を添加し再分散すると、元の粒径とpHを維持し
た銀杏葉抽出エキス含有リポソーム製剤となった。
に実施例1−で使用した銀杏葉抽出エキス25mgを加え
た後、実施例1−の超音波細胞破砕機を用いて実施例
1−と同条件で懸濁可溶化した。銀杏葉抽出エキス濃
度は0.24%であった。
(濃度:20%) を、リン酸緩衝液でpH=7.0 に調製・
希釈し、銀杏葉抽出エキス濃度9.9%の溶液を得た。 比較例1− 実施例1−で使用した銀杏葉抽出エキスのエタノール
抽出成分(油溶性と水溶性の混合画分)10ml(濃度:15
%)に注射用蒸留水20mlを、攪拌しながらゆっくり加え
た。この希釈溶液を0.45μmφフィルターで濾過し、銀
杏葉抽出エキス濃度4.9%の溶液を得た。
メンブレンフィルターで濾過する前のリポソーム製剤の
粒径は0.1〜10μmφ、pHは7.0であった。
かわりに酢酸緩衝液(pH=4.3)を使用した以外は、実
施例1−に準じて行った。得られたリポソーム製剤の
粒径は、0.2 ±0.05μmφ、pH=4.3であり、脂質濃度
2.01%、銀杏葉抽出エキス濃度0.3%であった。これよ
り、ほとんど銀杏葉抽出エキス成分を含有していないリ
ポソーム製剤しか得られなかった。
−〜について、以下の条件で保存安定性の試験を行
った。試験条件は、実施例1及び比較例1、比較例2で
調製した銀杏葉抽出エキス含有リポソーム製剤を1mlず
つ分注した透明バイアル瓶と、実施例2−〜で調製
した粉末状の銀杏葉抽出エキス含有リポソーム製剤を10
0mgずつ分注し乾燥窒素を封入した透明バイアル瓶を、
4℃と37℃に保存し試料の状態を観察し、リポソーム製
剤に相分離が認められるまでの期間を求めた。表1にそ
の結果を示す。
て血液9容の割合で採血した全血液、およびその一部を
さらに 3,000Gで15分間遠心分離して得られた上清を分
取することにより血漿を調製した。全血液と血漿のそれ
ぞれを0.5mlずつと実施例1−で得られた銀杏葉抽出
エキス含有リポソーム製剤の0.5mlを各々よく混合し、
試料を調製した。対照として、比較例1−で得られた
銀杏葉抽出エキス懸濁液を同様の方法で調製した。これ
らの試料を37℃で一昼夜インキュベーションし、血液中
での安定性を調べた。安定性の評価は、紫外可視分光光
度計で360nm (銀杏葉エキス有効成分の特性波長) の吸
光度の減少と390nm(分解生成物の特性波長) の吸光度の
増加の割合で判定した。
実施例2−〜と比較例1−〜についてそれぞれ
行った。その結果、実施例1および2の銀杏葉抽出エキ
ス含有リポソーム製剤と全血液および血漿を混合した系
は、どちらも吸光度の変化が全く認められなかったのに
対して、比較例の銀杏葉抽出エキス懸濁液と全血液およ
び血漿を混合した系はいずれも360nm の吸光度が大きく
減少し(試験開始時の80%) 、それにつれて試験開始時
に存在しなかった390nmの吸光度が時間とともに増大し
た。よって、銀杏葉抽出エキス含有リポソーム製剤は、
血液中においても対照に比べ極めて安定に存在すること
が判明した。
Claims (2)
- 【請求項1】 膜脂質が中性リン脂質を含んでなる脂質
成分より構成されるリポソームに銀杏葉抽出エキスを含
有させ、リポソームの粒径が0.03〜5μmφであり、リ
ポソーム内水層のpHが6.0 〜9.0 であることを特徴と
する銀杏葉抽出エキス含有リポソーム製剤。 - 【請求項2】 請求項1記載のリポソーム製剤を凍結乾
燥または噴霧乾燥して得られる粉末状リポソーム製剤。
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Cited By (1)
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CN105663197A (zh) * | 2016-03-09 | 2016-06-15 | 贵州师范大学 | 细叶鼠曲草总黄酮的提取方法 |
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1992
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Title |
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BOLLETTINO.CHIMICO.FARMACEUTICO.,1991,VOL.130,NO.11,PP.431−438 |
Cited By (2)
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CN101810873A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-25 | 侯先槐 | 一种天然植物除臭剂的制备方法 |
CN101810873B (zh) * | 2010-03-09 | 2013-02-20 | 侯先槐 | 一种天然植物除臭剂的制备方法 |
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