CN103169661B - 一种高包封率的银杏黄酮脂质体口服乳 - Google Patents
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Abstract
一种制备高包封率的银杏黄酮脂质体口服乳，所制备的口服乳中银杏黄酮与磷脂的比例为0.5：1—5：1，其组成还包括有维生素E、胆固醇、山梨醇、β-环糊精、聚乙二醇（PEG2000—PEG50000）、乳糖、聚乙烯醇（PVA）。本发明所制备的银杏黄酮脂质体口服乳包封率高，符合药典要求。能耐受121℃30分钟热力灭菌处理，对低pH环境有高的耐受性，渗漏率低，符合口服后胃、肠道pH较大变化的制剂要求，确保以脂质体形式被人体消化、吸收及转运，能提高银杏黄酮的药理疗效。
Description
技术领域
本发明涉及天然植物提取物制剂领域，提供一种符合现行《药品生产质量管理规范》的高包封率的银杏黄酮脂质体口服乳。
背景技术
银杏黄酮即银杏叶提取物，它能够增加脑血管流量，降低脑血管阻力，改善脑血管循环功能，保护脑细胞，免受缺血损害，扩张冠状动脉，防止心绞痛及心肌梗塞，抑制血小板聚集，防止血栓形成，清除有害的氧化自由基，提高免疫能力，具有防癌抗衰功能。对治疗冠心病、心绞痛、脑动脉硬化、老年性痴呆、高血压等病有神奇疗效。
虽然银杏黄酮制剂得主要类型涵盖了所有可能的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、分散片、滴丸、口服乳。在但银杏黄酮脂溶性差，在体内溶出缓慢，限制了口服吸收。研制一种能够帮助银杏黄酮在体内消化、吸收、转运的特殊制剂，同时又能缓解该类制剂长期困扰的口味口感的问题。
脂质体是一种有磷脂组成的双分子膜结构，靠这种结构方式可以很好的通过“膜融合”的方式将药物传送到细胞内。由于脂质体磷脂双分子膜的流动性和多修饰特性，脂质体制药技术受到了各界的广泛认同和高度研究。脂质体技术用于天然产物药物的传送的研究也是被广泛的重视。
由于前述专利均没有能有效解决银杏黄酮脂质体的包封率低的问题，不能满足药典要求，无法上市，不能将脂质体产品的效益带给百姓。
发明内容
本发明的目的是研制了一种包封率高，符合药典要求的能耐受121℃ 30分钟热力灭菌处理而稳定的并具有广谱pH稳定性的银杏黄酮脂质体口服乳。在银杏黄酮传统脂质体药物传送技术及其修饰技术研究了银杏黄酮脂质体口服乳的配方的基础上，制备的银杏黄酮脂质体口服乳在35-40℃孵放3小时保持分散体系的稳定，渗漏率低，符合口服后胃、肠道pH较大变化的制剂要求，确保以脂质体形式被人体消化、吸收及转运，能提高银杏黄酮的药理疗效。该制备工艺成熟稳定，且符合现行《药品生产质量管理规范》对最终灭菌制剂的相关要求。
在《稳定化的脂质体（200510092604.4）》、《一种银杏黄酮脂质体口服乳配方及其制备方法（201110454061.1）》发明专利的基础上，开展了进一步的研究。
制备银杏黄酮脂质体口服乳因为具有广谱pH稳定性，在稀释与不稀释的情况下，在pH2-8的缓冲液体系37℃ 3小时的保温培育，保持分散体系的稳定。对产品中银杏黄酮成分最终以脂质体形式被吸收并以磷脂双分子膜的形式融合将药物传送到作用部位，确保了良好的药理疗效。
以制备1000ml银杏黄酮脂质体口服乳计算，由缓冲液和乙醇溶液组成。
一、乙醇溶液的组成（按制备1000ml计算）
成分名称 用量 备注
银杏黄酮 5-150克 按《中国药典》检测合格
磷脂 20-100克 天然磷脂或修饰磷脂，饲料级以上
乙醇 30-250ml 分分析纯
维生素E 3-30克 生化试剂
胆固醇 1-30克 生化试剂
二、缓冲液的组成（按制备1000ml计算）
成分名称 用量 备注
磷酸氢二钠 2-30克 分析纯
磷酸二氢钠 0.2-10克 分析纯
山梨醇 5-250克 生化试剂
β-环糊精 5-100克 药用原料
PEG 3-80克 分子量1000-400000
乳糖 1-40克 生化试剂
纯化水 适量 纯化水及以上规格的水
三、聚乙烯醇（PVA）溶液
成分名称 用量 备注
聚乙烯醇 2-60克 药典标准
纯化水 500ml 纯化水及以上规格的水
四、符合现行《药品生产质量管理规范》要求的银杏黄酮脂质体口服乳的制备过程。
由于本技术产业化的需要，而脂质体技术最适合于产业化的制备技术就是注入法。为此，以注入法工艺为基础阐述本制备方法。其他的脂质体制备工艺均可采用，但配方及制备过程保持不变。
1）对所有的材料按照质量标准进行检验，均应符合质量标准。
2）配制银杏黄酮的乙醇溶液。
2.1 按处方量分别称量银杏黄酮、维生素E、胆固醇、磷脂于同一容器中。
2.2 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇，并倒入2.1的容器中。
2.3 在20-80℃水浴条件下，搅拌容器中的混合物，使其溶解成透明均一的溶液。
2.4 用0.22微米的除菌滤膜或滤器过滤2.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用应在8小时内使用完毕。
3）配制缓冲液。
3.1 依次称取处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、山梨醇、β-环糊精、PEG、乳糖于同一容器中。
3.2 量取处方量的水，并倒入3.1所述的容器中，室温或在20-80℃水浴条件下，搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液。
3.3 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤3.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕。
3.4制备聚乙烯醇溶液。取纯化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml。室温或在20-80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液。
4）注入法制备银杏黄酮脂质体口服乳。
4.1 将缓冲液倒入密封的脂质体制备容器中，40-80℃水浴条件下开启搅拌，转速控制为50-1000rpm，缓冲液应充分搅拌但不造成液体飞溅。
4.2 通过恒流泵或人工缓慢将银杏黄酮的醇溶液注入到搅拌着的缓冲液中。整个加注醇溶液的时间控制为30-150分钟。银杏黄酮的醇溶液注入结束后，继续搅拌20-50分钟。
4.3 维持温度不变，向4.2制备的银杏黄酮脂质体口服乳中补充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。补充完毕后继续搅拌15-30分钟。用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml。
4.4 将4.3的银杏黄酮脂质体口服乳用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理。分散体系保持稳定。
4.5 将4.4的脂质体溶液用分子截留量为1KD-50KD的超滤膜超滤，以除去没有包封的药物。超滤除去溶液200-400ml。剩余的600-800ml为脂质体口服乳产品。
4.6 灭菌后的银杏黄酮脂质体口服乳用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
5）银杏黄酮脂质体口服乳的包封率测试。
工序4.6制备的银杏黄酮脂质体口服乳用Sephdex-A50凝胶层析分离，测定器包封率大于80%。
5.1 银杏黄酮脂质体口服乳的分离：用Sephdex A -50凝胶，将包封的银杏黄酮与未包封银杏黄酮分离开。
5.2 分别测定包封的银杏黄酮与未包封的银杏黄酮的量，计算包封率。
包封率=包封的银杏黄酮÷（包封的银杏黄酮+未包封的银杏黄酮）×100%。
6）银杏黄酮脂质体口服乳广谱pH稳定性试验。
6.1 分别准备pH为2、4、6、8、9的缓冲液10ml，用标记好的容器置于30-45℃的恒温水浴箱中。
6.2 分别取4.5制备的银杏黄酮脂质体口服乳0.1ml、1ml、5ml加入到每组pH的容器中，恒温水浴培养3小时，原先分散均匀的体系应不出现絮状物或其他不均一的情况。
6.3 银杏黄酮脂质体口服乳的渗漏率测试。在pH为2、9的缓冲液（10ml）中加入银杏黄酮脂质体口服乳（10ml），在30-45℃的恒温水浴箱中保温培育，每1小时取样1次，按5）的方法测定其包封率，包封率的减少量即为渗漏率。
采用本技术方案的有益效果
本发明所制备的银杏黄酮脂质体口服乳包封率符合药典要求，能耐受121℃ 30分钟热力灭菌处理，对低pH环境有高的耐受性，能耐受pH2-8的缓冲液体系37℃ 3小时的保温培育而保持分散体系的稳定，渗漏率低。符合口服用药的要求，能确保良好的银杏黄酮药理疗效。
具体实施方式
实施例一：注入法制备银杏黄酮脂质体口服乳
1）对所有的用于生产制备银杏黄酮脂质体口服乳的原辅材料按照对应的质量标准进行检验，均应符合质量标准。
2）配制银杏黄酮的乙醇溶液。
2.1分别称量银杏黄酮45克、维生素E 10克、胆固醇5克、磷脂75克于同一容器中。
2.2 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇250ml，并倒入2.1的容器中。
2.3 在20-80℃水浴条件下，用搅拌桨在2.1容器内搅拌，搅拌转速控制为5-100rpm，使其溶解成透明均一的溶液。
2.4 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤2.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用。
3）配制缓冲液。
3.1 依次称取处方量的磷酸氢二钠18.6克、磷酸二氢钠2.86克、山梨醇25克、β-环糊精25克、PEG-6000 15克、乳糖8克于同一容器中。
3.2 量取纯化水600ml，并倒入3.1容器中，室温或在20-80℃水浴条件下，用搅拌桨在3.1容器中5-200rpm搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液。
3.3 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤3.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用。
3.4制备聚乙烯醇溶液。取纯化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml。室温或在20-80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液。
4）注入法制备银杏黄酮脂质体口服乳。
4.1 将3.3制备的缓冲液倒入密封的脂质体制备容器中，40-80℃水浴条件下开启搅拌，转速控制为50-1000rpm，缓冲液应充分搅拌但不造成液体飞溅。
4.2 通过恒流泵或人工缓慢将银杏黄酮的醇溶液注入到搅拌着的缓冲液中。整个加注醇溶液的时间控制为30-150分钟。银杏黄酮的醇溶液注入结束后，继续搅拌20-50分钟。
4.3 维持温度不变，向4.2制备的银杏黄酮脂质体口服乳中补充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。补充完毕后继续搅拌15-30分钟。用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml。
4.4 将4.3的银杏黄酮脂质体口服乳用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理。分散体系保持稳定。
4.5 将4.4的脂质体溶液用分子截留量为1KD-50KD的超滤膜超滤，以除去没有包封的药物。超滤除去溶液200-400ml。剩余的600-800ml为脂质体口服乳产品。
4.6 灭菌后的银杏黄酮脂质体口服乳用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
实施例二：匀浆注入法制备银杏黄酮脂质体口服乳
1）对所有的用于生产制备银杏黄酮脂质体口服乳的原辅材料按照对应的质量标准进行检验，均应符合质量标准。
2）配制银杏黄酮的乙醇溶液。
2.1分别称量银杏黄酮45克、维生素E 10克、胆固醇5克、磷脂75克于同一容器中。
2.2 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇250ml，并倒入2.1的容器中。
2.3 在20-80℃水浴条件下，用搅拌桨在2.1容器内搅拌，搅拌转速控制为5-100rpm，使其溶解成透明均一的溶液。
2.4 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤2.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用。
3）配制缓冲液。
3.1 依次称取处方量的磷酸氢二钠18.6克、磷酸二氢钠2.86克、山梨醇25克、β-环糊精25克、PEG-6000 15克、乳糖8克于同一容器中。
3.2 量取纯化水600ml，并倒入3.1容器中，室温或在20-80℃水浴条件下，用搅拌桨在3.1容器中5-200rpm搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液。
3.3 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤3.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用。
3.4制备聚乙烯醇溶液。取纯化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml。室温或在20-80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液。
4）注入法制备银杏黄酮脂质体口服乳。
4.1 将3.3制备的缓冲液倒入可以控制温度的高速匀浆设备的容器内，控制温度为40-80℃，开启匀浆机，控制频率为1000-10000Hz，使缓冲液应充分搅匀但不造成液体飞溅。
4.2 通过恒流泵或人工缓慢将银杏黄酮的醇溶液注入到匀浆处理的缓冲液中。整个加注醇溶液的时间控制为30-150分钟。银杏黄酮的醇溶液注入结束后，继续匀浆20-50分钟。
4.3 维持温度不变，向4.2制备的银杏黄酮脂质体口服乳中补充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。补充完毕后继续匀浆15-30分钟。用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml。
4.4 将4.3的银杏黄酮脂质体口服乳用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理。分散体系保持稳定。
4.5 将4.4的脂质体溶液用分子截留量为1KD-50KD的超滤膜超滤，以除去没有包封的药物。超滤除去溶液200-400ml。剩余的600-800ml为脂质体口服乳产品。
4.6 灭菌后的银杏黄酮脂质体口服乳用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
实施例三
银杏黄酮脂质体口服乳广谱pH稳定性试验
1 分别准备pH为2、4、6、8、9的缓冲液10ml，缓冲对不限。用标记好的容器置于30-45℃的恒温水浴箱中。
2 分别取实施例一4.4或实施例二4.4制备的银杏黄酮脂质体口服乳0.1ml、1ml、5ml、10ml加入到每组pH的容器中，30-45℃恒温水浴培养3小时，原先分散均匀的体系应不出现絮状物或其他不均一的情况。
实施例四
银杏黄酮脂质体口服乳的包封率、渗漏率测定
测试条件：Sephdex A -50凝胶柱、pH6.8磷酸盐缓冲液
1 银杏黄酮脂质体口服乳的分离：用Sephdex A -50凝胶，将包封的银杏黄酮与未包封银杏黄酮分离开。
2 分别测定包封的银杏黄酮与未包封的银杏黄酮的量，计算包封率。
包封率=包封的银杏黄酮÷（包封的银杏黄酮+未包封的银杏黄酮）×100%。
3 银杏黄酮脂质体口服乳的渗漏率测试。在pH为2、9的缓冲液（10ml）中加入银杏黄酮脂质体口服乳（10ml），在30-45℃的恒温水浴箱中保温培育，每1小时取样1次，测定其包封率，包封率的减少量即为渗漏率。
4、测试结果。
4.1 银杏黄酮脂质体口服乳包封率：82.1%。
4.2 银杏黄酮脂质体口服乳渗漏率。培育温度为37.6度。
。
Claims (1)
1.一种高包封率的银杏黄酮脂质体口服乳，其特征在于，其制备方法是：
1）对所有的用于生产制备银杏黄酮脂质体口服乳的原辅材料按照质量标准进行检验，均应符合质量标准；
2）配制银杏黄酮的乙醇溶液，
2.1）分别称量银杏黄酮45克、维生素E 10克、胆固醇5克、磷脂75克于同一容器中；
2.2） 量取95%乙醇或无水乙醇250ml，并倒入2.1的容器中；
2.3） 在20-80℃水浴条件下，用搅拌桨在2.1容器内搅拌，搅拌转速控制为5-100rpm，使其溶解成透明均一的溶液；
2.4 ）用0.22微米的除菌滤膜过滤2.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用；
3）配制缓冲液；
3.1） 依次称取磷酸氢二钠18.6克、磷酸二氢钠2.86克、山梨醇25克、β-环糊精25克、PEG-6000 15克、乳糖8克于同一容器中；
3.2 ）量取纯化水600ml，并倒入3.1容器中，室温或在20-80℃水浴条件下，用搅拌桨在3.1容器中5-200rpm搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液；
3.3） 用0.22微米的除菌滤膜过滤3.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用；
3.4）制备聚乙烯醇溶液，取纯化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml，室温或在20-80℃水浴条件下搅拌使其溶解成彻底的无色透明溶液；
4）注入法制备银杏黄酮脂质体口服乳；
4.1） 将3.3制备的缓冲液倒入密封的脂质体制备容器中，40-80℃水浴条件下开启搅拌，转速控制为50-1000rpm，缓冲液应充分搅拌但不造成液体飞溅；
4.2 ）通过恒流泵或人工缓慢将银杏黄酮的乙醇溶液注入到搅拌着的缓冲液中，整个加注乙醇溶液的时间控制为30-150分钟，银杏黄酮的乙醇溶液注入结束后，继续搅拌20-50分钟；
4.3） 维持温度不变，向4.2制备的银杏黄酮脂质体口服乳中补充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml，补充完毕后继续搅拌15-30分钟，用薄膜过滤法做灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml；
4.4） 将4.3的银杏黄酮脂质体口服乳用0.22微米的除菌过滤器进行除菌过滤，后于121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理，分散体系保持稳定；
4.5） 将4.4的脂质体溶液用分子截留量为1KD-50KD的超滤膜超滤，以除去没有包封的药物，超滤除去溶液200-400ml，剩余的600-800ml为脂质体口服乳产品；
4.6） 灭菌后的银杏黄酮脂质体口服乳用薄膜过滤法做细菌计数检测，应无细菌生长。
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