CN108703951A - Kgm改性卵磷脂载nadh透皮醇质体、制剂及其制备工艺与应用 - Google Patents

Kgm改性卵磷脂载nadh透皮醇质体、制剂及其制备工艺与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，属于药物制剂生产技术领域，其以质量百分比计，由如下组分组成：NADH 1.05‑1％，魔芋葡甘聚糖0.03‑10％，磷脂1‑10％，胆固醇0.02‑1％，稳定剂0.1‑0.5％，抗氧化剂0‑1％，低分子量醇5‑50％，余量为水。所述醇质体解决了NADH易被酶解、生物半衰期端、稳定性差的问题，是一种新型形态为球形或近球形的多室囊泡结构，具有更稳定的热力学特性，粒径更小，包封率高，具有透皮性能更快、更强，皮肤耐受性可减小用药量，降低不良反应的发生率，提高安全性。还公开了含有该醇质体的凝胶剂、醇质体及凝胶剂的制备工艺，该凝胶剂其质地细腻，人体吸收性好，制备工艺简单，条件温和，适宜于工业化批量生产。

Description

KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体、制剂及其制备工艺与应用
技术领域
本发明属于药物制剂生产技术领域，具体地说涉及一种生物高分子材料KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体、制剂及其制备工艺与应用。
背景技术
透皮给药系统是指在皮肤表面给药，药物以一定速度透过皮肤各层，由毛细血管进入人体全身血液循环而达到有效血药浓度、实现全身或局部治疗作用的新剂型。相比于口服、静脉注射等给药方式，透皮给药由于药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响，具有可避免肝脏和胃肠首过效应、降低血药浓度的波动、避免药物对胃肠道的刺激、给药无创伤、顺应性强等优点。
醇质体具有低毒性、低免疫性、良好的细胞相容性等优点，可同时装载水溶性、脂溶性和大分子药物，在药物递送尤其是透皮给药技术领域受到了广泛关注。醇质体突出的特点是含有较高体积分数的乙醇，从而使其具有囊泡结构，其形态多为近球形或球形，外形圆整光滑，乙醇的存在提高了亲脂性和两亲性物质在囊泡的磷脂双分子层和水性中心的溶解度。在载药过程中，脂质体首先携带药物经细胞间途径穿透角质层到达皮肤深层，再释放药物，使药物向皮肤深层分布并促进药物经皮肤吸收。其具体过程为：(1)乙醇改变角质细胞间脂质的紧密排列，使其流动性增强，通透性增强；(2)醇质体利用其柔性和变形性，通过排列紊乱的角质细胞间脂质，携带药物到达皮肤深层；(3)醇质体携带药物进入皮肤深层的细胞中，起到局部靶向的作用；(4)醇质体与皮肤深层的细胞膜融合、释放药物，使药物向皮肤深层分布，并促进其经皮吸收。醇质体也可能经毛囊和皮脂腺途径促进药物向皮肤深层分布和经皮吸收。
NADH(Nicotinamide adenine dinucleotide)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，用于糖酵解和细胞呼吸中的柠檬酸循环。NADH存在于人体的每个活细胞中，它们与氧气发生反应，产生能量，对人体内的上千种生理代谢反应都起着至关重要的作用。人体中NADH含量的多少与许多疾病息息相关，如阿尔兹海默症、帕金森、肌肉萎缩等。另外，研究发现，癌症是因为细胞内的DNA受到致癌物质的攻击后，遭到了损伤而没有及时修复所导致的。NADH可以激活DNA修复酶(PARP)，迅速修复损伤的DNA，阻止其演变成癌。不仅如此，NADH还是超强抗氧化剂，可清除体内自由基，阻止癌症的进程。
我们通过日常饮食可以为身体补充NADH，但摄取的量非常低。NADH非常不稳定，易发生降解，而且口服NADH后不能顺利被吸收，因为NADH具有不耐酸的特点，从外部摄入的NADH在经过人体胃部时，会受到胃酸的影响导致失去活性，吸收率普遍比较低，大部分成分在到达血液前就被氧化和降解，使其应用受限。NADH能通过皮肤作用途径对机体内不断补充外源，能有效地防止和延缓皮肤衰老过程的发生。经临床验证和长期应用表明NADH不仅有抗皱、祛斑祛色素等显著功效外，还有抗炎、防晒、保健、延缓衰老等作用。但由于在常温下稳定性差，生物半衰期短，易被酶解以及具有免疫原性等缺点，而限制了其潜在应用。
目前，NADH有多种给药方式，如口服、注射等，但由于药物本身的性质，不可避免的导致频繁给药这一缺点。为了提高患者的顺应性，同时增加NADH的生物利用度，并维持恒定的有效血药浓度，开发可间隔较长时间给药的NADH醇质体有着重大的意义。
发明内容
为此，本发明正是要解决上述NADH难以有效给药的问题，从而提出一种可通过透皮给药的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶及其制备工艺与应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
本发明提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，所述醇质体以质量百分比计，由如下组分组成：NADH 0.05-1％，魔芋葡甘聚糖0.03-10％，磷脂1-10％，胆固醇0.02-1％，稳定剂0.1-0.5％，抗氧化剂0-1％，低分子量醇5-50％，余量为水。
作为优选，魔芋葡甘聚糖包括季铵化魔芋葡甘聚糖，还包括羧甲基魔芋葡甘聚糖、氧化魔芋葡甘聚糖、壳聚糖中的至少一种；所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的至少一种。
作为优选，所述稳定剂为磷酸二鲸蜡脂、磷脂酞甘油、磷脂酸、磷脂酞丝氨酸和荷负电磷脂中的至少一种；所述抗氧化剂为维生素C、维生素E、二叔丁基对甲酚、苹果酸、β-胡萝卜素中的至少一种；所述低分子量醇为碳原子数不大于5的醇。
本发明还提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其由所述的醇质体与凝胶体按照1:2-2:1的体积比混合而成，所述凝胶体以质量百分比计，由如下组分组成：凝胶基质1-5％，保湿剂2-15％，防腐剂0.1-1％，促渗透剂0.1-10％，pH调节剂1-5％，余量为水。
作为优选，所述凝胶基质为羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、海藻酸钠中的至少一种；所述保湿剂为无水乙醇、丙三醇、异丙醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的至少一种；所述促渗透剂为氮酮类、甲基亚砜类、有机醇类、醋酸乙酯以及菇烯类中的至少一种。
作为优选，所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸钠中的至少一种或几种；所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺中的至少一种。
作为优选，所述醇质体的粒径为35-85μm。
本发明还提供一种制备所述的醇质体的方法，其包括如下步骤：
S1、按比例称量魔芋葡甘聚糖、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂，混合均匀；
S2、按比例加入低分子量醇，在10-40℃下，使步骤S1得到的混合物溶解；
S3、按比例加入NADH，混合均匀后，注入水；
S4、将步骤S3得到的溶液在10-8000r/min的转速下均质处理5-20min；
S5、将均质后的溶液超声处理5-45min，过滤后即得醇质体溶液。
本发明还提供一种制备所述的凝胶剂的方法，其包括制备醇质体的步骤和制备凝胶体的步骤，其中所述醇质体的制备步骤为：
a、按比例称量魔芋葡甘聚糖、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂，混合均匀；
b、按比例加入低分子量醇，在10-40℃下，使步骤S1得到的混合物溶解；
c、按比例加入NADH，混合均匀后，注入水；
d、将步骤S3得到的溶液在10-8000r/min的转速下均质处理5-20min；
e、将均质后的溶液超声处理5-45min，过滤后即得醇质体溶液；
所述凝胶体的制备步骤为：将凝胶基质用水充分溶胀后加入保湿剂、防腐剂、促渗透剂边搅拌边加入pH调节剂将混合物pH值调节至中性，即得凝胶体；
将制得的醇质体与凝胶体混合后，研制均匀，即得凝胶制剂。
本发明还提供一种所述的醇质体在治疗阿尔兹海默症、帕金森、肌肉萎缩症的药物以及抗氧化、防衰老制剂中的应用。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，所述醇质体以质量百分比计，由如下组分组成：NADH 1.05-1％，魔芋葡甘聚糖0.03-10％，磷脂1-10％，胆固醇0.02-1％，稳定剂0.1-0.5％，抗氧化剂0-1％，低分子量醇5-50％，余量为水。所述醇质体提高了NADH的生物利用度，可维持恒定的有效血药浓度，因此可延长给药的时间间隔，解决了NADH易被酶解、生物半衰期端、稳定性差的问题，所述KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，是一种新型形态为球形或近球形的多室囊泡结构，具有更稳定的热力学特性，粒径更小，包封率高，具有透皮性能更快、更强，皮肤耐受性可减小用药量，降低不良反应的发生率，提高安全性。
(2)本发明所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，所述魔芋葡甘聚糖包括季铵化魔芋葡甘聚糖，还包括羧甲基魔芋葡甘聚糖、氧化魔芋葡甘聚糖、壳聚糖中的至少一种，通过对魔芋葡甘聚糖的改性，首先通过化学降解改性得到小分子量的KGM，黏均分子量约为8000-20000Da，然后进行季胺化改性合成带正电的QKGM，由于皮肤带负电，因而会产生天然的电性亲和性，使载药的醇质体能够透过皮肤角质层而达到透皮给药的目的。
(3)本发明所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其由所述的醇质体与凝胶体按照1:2-2:1的体积比混合而成，所述凝胶体以质量百分比计，由如下组分组成：凝胶基质1-5％，保湿剂2-15％，防腐剂0.1-1％，促渗透剂0.1-10％，pH调节剂1-5％，余量为水。所述凝胶制剂可用作透皮给药药剂，其质地细腻，人体吸收性好，搭配NADH成分，具有减缓阿尔兹海默症等疾病、延缓皮肤衰老、抗炎防晒等功效，应用范围广。
(4)本发明所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体及其凝胶剂的制备方法，采用搅拌、均质、超声即能得到含NADH的醇质体，将醇质体与凝胶体混合即得凝胶剂，醇质体及凝胶制剂的制备工艺简单，条件温和，适宜于工业化批量生产。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1是本发明实施例所述的醇质体囊泡粒径分布柱状图；
图2是本发明实施例所述的醇质体囊泡粒径分布曲线图；
图3是本发明实施例所述的醇质体透射电镜(TEM)图像；
图4是本发明实施例所述的醇质体体外累计释放趋势图；
图5是本发明实施例所述的醇质体体外透皮率释放曲线。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，所述醇质体以质量百分比计，由如下组分组成：NADH 0.05％、魔芋葡甘聚糖0.03％、磷脂1％、胆固醇0.02％、稳定剂0.1％、抗氧化剂0.1％、低分子量醇5％，余量为水。其中，所述魔芋葡甘聚糖(KGM)包括等量的季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)和羧甲基魔芋葡甘聚糖(CKGM)，所述磷脂为大豆卵磷脂，所述稳定剂为磷酸二鲸蜡脂，所述抗氧化剂为维生素C，所述低分子量醇为丙三醇。
所述KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂可用于治疗阿尔兹海默症、帕金森、肌肉萎缩症及抗氧化药物，还可用于延缓衰老、抗炎、防晒的制剂。
本实施例还提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其由上述醇质体与凝胶体按照1:2的体积比混合而成，其中，所述凝胶体以质量百分比计，由以下组分组成：凝胶基质1％、保湿剂2％、防腐剂0.1％、促渗透剂0.1％、pH调节剂1％，余量为水，其中，凝胶基质为羟丙甲基纤维素，保湿剂为无水乙醇，防腐剂为山梨酸，促渗透剂为月桂氮酮，pH调节剂为氢氧化钠。
本实施例还提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体的制备工艺，其包括如下步骤：
S1、按比例称量魔芋葡甘聚糖、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂，混合均匀。
S2、按比例加入低分子量醇，在10℃下，使步骤S1得到的混合物溶解。
S3、按比例加入NADH，混合均匀后，注入水，水的注入速度为水的加入量的2-10％/min。
S4、将步骤S3得到的溶液置于高速分散均质机进行整粒，在10r/min的转速下均质处理20min。
S5、将均质后的溶液超声处理5min，然后依次过0.45μm、0.22μm微孔过滤膜过滤后即得粒径分布均匀的醇质体溶液，所述醇质体溶液中含有醇质体囊泡，所述醇质体囊泡的粒径为35-85μm。
本实施例还提供一种制备KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶体的工艺，其包括按上述步骤制备醇质体和制备凝胶体的步骤，所述凝胶体的制备步骤为：将凝胶基质在室温下用水充分溶胀，向其中加入保湿剂、防腐剂、促渗透剂，然后边搅拌边加入pH调节剂将混合物pH值调节至中性，充分混合均匀即得无色透明凝胶体。将所述醇质体与凝胶体按比例混合，研制均匀，得到细腻的淡黄色KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂。
本实施中，所述NADH采用如下工艺制备：
1、提取烟酰胺核苷腺苷酰转移酶的粗提物或其纯酶。
2、固定化重组烟酰胺核苷腺苷酰转移酶的粗提物或其纯酶。
3、用固定化重组烟酰胺核苷腺苷酰转移酶催化，以烟酰胺核苷酸和三磷酸腺苷二钠(ATP)为底物制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。
具体步骤如下：
将含烟酰胺核苷腺苷酰转移酶基因的质粒pRSET bmj转化感受态细菌细胞E.coliHB101，在Luriabroth(LB)平板(含100mg/L卡那霉素)上37℃培养24小时。接种单个克隆于5毫升LB液体培养基(含100mg/L卡那霉素)中并于30℃培养20-24小时。离心收集菌体，并悬浮于1毫升100mM Tris盐酸缓冲液(pH7.5)中。然后用超声波裂解细菌细胞。离心(10℃，17800g，10分钟)并收集上清液，即为粗提蛋白(或称粗提物)。重组的烟酰胺核苷腺苷酰转移酶粗提蛋白经70℃热处理10分钟，离心(10℃，17800g，10分钟)并收集上清液，即为部分纯化的蛋白。
烟酰胺核苷腺苷酰转移酶固定化：取烟酰胺核苷腺苷酰转移酶粗提蛋白或部分纯化的蛋白，用洗酶缓冲液(0.02MTris HCl/0.001M EDTA，pH7.0溶液)稀释至蛋白含量5-10mg/ml。将酶稀释液与PB溶液(2.0mol/L磷酸二氢钾，pH7.5)等体积混合，加入环氧型固定化酶载体LX 3000(10毫克酶/克载体)，于摇床(转速100rpm)中25℃反应20小时。反应完成后用滤袋过滤，用洗酶缓冲液清洗5-6次，得到固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶。
用固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸：配制底物溶液：含5mM的烟酰胺核苷酸、10mM的三磷酸腺苷二钠(ATP)、100mMTris盐酸缓冲液和终浓度为10mM的MgCl2，调pH至7.5。取底物溶液1毫升，然后加入0.05克固定化烟酰胺核苷腺苷酰转移酶，于37℃进行反应2-20小时。离心(10℃，17800g，15分钟)并收集上清液。通过高压液相色谱(HPLC)测定所得上清液中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的含量。结果表明，烟酰胺核苷酸转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转化率超过80％。
实施例2
本实施例提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，所述醇质体以质量百分比计，由如下组分组成：NADH1％、魔芋葡甘聚糖10％、磷脂10％、胆固醇1％、稳定剂0.5％、抗氧化剂1％、低分子量醇50％，余量为水。其中，所述魔芋葡甘聚糖(KGM)包括季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)和壳聚糖(CS)，二者的质量比为1:1，所述磷脂为蛋黄卵磷脂，所述稳定剂为磷脂酞甘油与磷酸酯的混合物，二者的质量比为1:2，所述抗氧化剂为维生素E、二叔丁基对甲酚的混合物，二者的质量比为1:1，所述低分子量醇为乙醇。
所述KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂可用于治疗阿尔兹海默症、帕金森、肌肉萎缩症及抗氧化药物，还可用于延缓衰老、抗炎、防晒的制剂。
本实施例还提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其由上述醇质体与凝胶体按照1:1的体积比混合而成，其中，所述凝胶体以质量百分比计，由以下组分组成：凝胶基质5％、保湿剂15％、防腐剂1％、促渗透剂10％、pH调节剂5％，余量为水，其中，凝胶基质为卡波姆凝胶基质与甲基纤维素的混合物，二者的质量比为1:2，保湿剂为丙三醇、异丙醇的混合物，二者体积比为1:1，防腐剂为苯甲醇、三氯叔丁醇的混合物，二者的体积比为1:1，促渗透剂为二甲基亚砜和乙醇的混合物，二者的体积比为1:1，pH调节剂为三乙醇胺。
本实施例还提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体的制备工艺，其包括如下步骤：
S1、按比例称量魔芋葡甘聚糖、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂，混合均匀。
S2、按比例加入低分子量醇，在40℃下，使步骤S1得到的混合物溶解。
S3、按比例加入NADH，混合均匀后，注入水，水的注入速度为水的加入量的2-10％/min，本实施例中为5％/min。
S4、将步骤S3得到的溶液置于高速分散均质机进行整粒，在8000r/min的转速下均质处理5min。
S5、将均质后的溶液超声处理45min，然后依次过0.45μm、0.22μm微孔过滤膜过滤后即得粒径分布均匀的醇质体溶液，所述醇质体溶液中含有醇质体囊泡，所述醇质体囊泡的粒径为35-85μm。
本实施例还提供一种制备KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶体的工艺，其包括按上述步骤制备醇质体和制备凝胶体的步骤，所述凝胶体的制备步骤为：将凝胶基质在室温下用水充分溶胀，向其中加入保湿剂、防腐剂、促渗透剂，然后边搅拌边加入pH调节剂将混合物pH值调节至中性，充分混合均匀即得无色透明凝胶体。将所述醇质体与凝胶体按比例混合，研制均匀，得到细腻的淡黄色KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂。
实施例3
本实施例提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，所述醇质体以质量百分比计，由如下组分组成：NADH5％、魔芋葡甘聚糖4.5％、磷脂5％、胆固醇0.5％、稳定剂0.3％、抗氧化剂0.5％、低分子量醇30％，余量为水。其中，所述魔芋葡甘聚糖(KGM)包括氧化魔芋葡甘聚糖(OKGM)和季铵化魔芋葡甘聚糖(QKGM)的混合物，二者的质量比为1:2，所述磷脂为氢化大豆卵磷脂，所述稳定剂为磷脂酞丝氨酸，所述抗氧化剂为苹果酸、β-胡萝卜素的混合物，二者的质量比为1:1，所述低分子量醇为正丁醇与乙醇的混合物，二者体积比为1:2。
所述KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂可用于治疗阿尔兹海默症、帕金森、肌肉萎缩症及抗氧化药物，还可用于延缓衰老、抗炎、防晒的制剂。
本实施例还提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其由上述醇质体与凝胶体按照2:1的体积比混合而成，其中，所述凝胶体以质量百分比计，由以下组分组成：凝胶基质3％、保湿剂8％、防腐剂0.6％、促渗透剂5％、pH调节剂3％，余量为水，其中，凝胶基质为海藻酸钠，保湿剂为山梨醇、聚乙二醇、透明质酸的混合物，三者体积比为1:1：2，防腐剂为苯甲醇、三氯叔丁醇的混合物，二者的体积比为1:1，促渗透剂为苯甲酸钠，pH调节剂为氢氧化钾。
本实施例还提供一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体的制备工艺，其包括如下步骤：
S1、按比例称量魔芋葡甘聚糖、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂，混合均匀。
S2、按比例加入低分子量醇，在25℃下，使步骤S1得到的混合物溶解。
S3、按比例加入NADH，混合均匀后，注入水，水的注入速度为水的加入量的2-10％/min，本实施例中为7％/min。
S4、将步骤S3得到的溶液置于高速分散均质机进行整粒，在500r/min的转速下均质处理10min。
S5、将均质后的溶液超声处理20min，然后依次过0.45μm、0.22μm微孔过滤膜过滤后即得粒径分布均匀的醇质体溶液，所述醇质体溶液中含有醇质体囊泡，所述醇质体囊泡的粒径为35-85μm。
本实施例还提供一种制备KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶体的工艺，其包括按上述步骤制备醇质体和制备凝胶体的步骤，所述凝胶体的制备步骤为：将凝胶基质在室温下用水充分溶胀，向其中加入保湿剂、防腐剂、促渗透剂，然后边搅拌边加入pH调节剂将混合物pH值调节至中性，充分混合均匀即得无色透明凝胶体。将所述醇质体与凝胶体按比例混合，研制均匀，得到细腻的淡黄色KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂。
实验例
1、测试本发明所制得的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体囊泡的粒径分布情况，结果如图1所示，平均粒径为57.1μm。
2、测试本发明所制得的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体囊泡的粒径分布情况，结果如图2所示，大部分囊泡粒径分布在35-85μm。
3、测试本发明所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体的透射电镜图像，结果如图3所示，测试结果表明，所述醇质体以大小不等的囊泡形态存在。
4、透皮实验，测试本发明所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体的透皮释放率，测试结果如图4所示，测试结果表明，所述醇质体24h的累计释放率可达30％。
5、测试本发明所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体的体外透皮速率释放曲线，结果如图5所示，测试结果表明该醇质体符合透皮动力学理论，其渗透动力学方程为：Q＝59.34t-20.91，其中稳态渗透速率为Js＝59.34μg·xh-1·cm-2。
另外，静置实验表明，所述醇质体溶液静置120天溶液保持稳定，不分层、不沉淀。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体，其特征在于，所述醇质体以质量百分比计，由如下组分组成：NADH 0.05-1％，魔芋葡甘聚糖0.03-10％，磷脂1-10％，胆固醇0.02-1％，稳定剂0.1-0.5％，抗氧化剂0-1％，低分子量醇5-50％，余量为水。
2.根据权利要求1所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶，其特征在于，所述魔芋葡甘聚糖包括季铵化魔芋葡甘聚糖，还包括羧甲基魔芋葡甘聚糖、氧化魔芋葡甘聚糖、壳聚糖中的至少一种；所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶，其特征在于，所述稳定剂为磷酸二鲸蜡脂、磷脂酞甘油、磷脂酸、磷脂酞丝氨酸和荷负电磷脂中的至少一种；所述抗氧化剂为维生素C、维生素E、二叔丁基对甲酚、苹果酸、β-胡萝卜素中的至少一种；所述低分子量醇为碳原子数不大于5的醇。
4.一种KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其特征在于，由如权利要求1-3任一项所述的醇质体与凝胶体按照1:2-2:1的体积比混合而成，所述凝胶体以质量百分比计，由如下组分组成：凝胶基质1-5％，保湿剂2-15％，防腐剂0.1-1％，促渗透剂0.1-10％，pH调节剂1-5％，余量为水。
5.根据权利要求4所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质为羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、海藻酸钠中的至少一种；所述保湿剂为无水乙醇、丙三醇、异丙醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明质酸和透明质酸钠中的至少一种；所述促渗透剂为氮酮类、甲基亚砜类、有机醇类、醋酸乙酯以及菇烯类中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其特征在于，所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸钠中的至少一种或几种；所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的KGM改性卵磷脂载NADH透皮醇质体凝胶剂，其特征在于，所述醇质体的粒径为35-85μm。
8.一种制备如权利要求1-3任一项所述的醇质体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、按比例称量魔芋葡甘聚糖、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂，混合均匀；
S2、按比例加入低分子量醇，在10-40℃下，使步骤S1得到的混合物溶解；
S3、按比例加入NADH，混合均匀后，注入水；
S4、将步骤S3得到的溶液在10-8000r/min的转速下均质处理5-20min；
S5、将均质后的溶液超声处理5-45min，过滤后即得醇质体溶液。
9.一种制备如权利要求4-6任一项所述的凝胶剂的方法，其特征在于，包括制备醇质体的步骤和制备凝胶体的步骤，其中所述醇质体的制备步骤为：
a、按比例称量魔芋葡甘聚糖、磷脂、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂，混合均匀；
b、按比例加入低分子量醇，在10-40℃下，使步骤S1得到的混合物溶解；
c、按比例加入NADH，混合均匀后，注入水；
d、将步骤S3得到的溶液在10-8000r/min的转速下均质处理5-20min；
e、将均质后的溶液超声处理5-45min，过滤后即得醇质体溶液；
所述凝胶体的制备步骤为：将凝胶基质用水充分溶胀后加入保湿剂、防腐剂、促渗透剂边搅拌边加入pH调节剂将混合物pH值调节至中性，即得凝胶体；
将制得的醇质体与凝胶体混合后，研制均匀，即得凝胶制剂。
10.一种如权利要求1-3任一项所述的醇质体在治疗阿尔兹海默症、帕金森、肌肉萎缩症的药物以及抗氧化、防衰老制剂中的应用。
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