CN102525921A - 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 - Google Patents

2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102525921A
CN102525921A CN2012100256112A CN201210025611A CN102525921A CN 102525921 A CN102525921 A CN 102525921A CN 2012100256112 A CN2012100256112 A CN 2012100256112A CN 201210025611 A CN201210025611 A CN 201210025611A CN 102525921 A CN102525921 A CN 102525921A
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
preparation
water
oil
bigeminy phenol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012100256112A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102525921B (zh
Inventor
王汝涛
陈涛
郭树攀
胡慧静
安龙
王惟娇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN2012100256112A priority Critical patent/CN102525921B/zh
Application filed by XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to EP12868324.0A priority patent/EP2813215B1/en
Priority to PCT/CN2012/072031 priority patent/WO2013117022A1/zh
Priority to JP2014555918A priority patent/JP5748926B2/ja
Priority to CA2865777A priority patent/CA2865777C/en
Priority to US14/374,220 priority patent/US20140370101A1/en
Publication of CN102525921A publication Critical patent/CN102525921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102525921B publication Critical patent/CN102525921B/zh
Priority to US15/141,517 priority patent/US10154967B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

本发明提供了一种2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚(以下简称二联苯酚)脂微球制剂，该制剂以二联苯酚为活性成分，使用药学上常用的注射用油、乳化剂、附加剂、注射用水制备而成脂微球制剂。本发明制备的脂微球制剂稳定性好，经热压灭菌后理化性质无明显改变，安全性试验结果也表明，本发明制备的脂微球制剂无菌、热原检查合格，且无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合临床用药安全性的要求。

Description

2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚(以下简称二联苯酚)是本公司新开发的一种能够对抗癫痫发作的化合物(中国专利CN101804043A二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用)，其能够治疗全身性强直痉挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)等多种癫痫症状。实验研究表明，二联苯酚对GABA受体具有很强的亲和力，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节Ca2+通道的Ca2+内流，还对海人藻酸(kainic acid)引起的兴奋性毒性具有保护作用。研究还证实二联苯酚的抗氧化作用明显强于丙泊酚，具有较强的脑保护作用。尤其重要的是二联苯酚并不会导致患者意识丧失，因此对治疗各种不同类型的癫痫患者具有重要的临床应用价值。
但是二联苯酚为脂溶性极强的化合物，难溶于水。曾有研究使用环糊精、tween80、VC、DMSO等表面活性剂助溶或增溶，均很难达到理想效果，从而影响其发挥药效，限制其临床应用。本发明以脂微球作为二联苯酚递药体系，不仅解决了二联苯酚难溶于水的缺点，还可以使药物选择性地在病变部位聚积，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍甚至数百倍，提高了治疗效果。同时药物在正常组织分布量极少，药物的毒副作用和不良反应明显减轻，达到高效低毒的效果。目前，国内外有关二联苯酚脂微球制剂报道尚未见到。因此，如何针对二联苯酚的特殊理化性质设计合理制剂配方，以制备出安全、稳定、有效的二联苯酚脂微球制剂是本发明需要解决的问题。
本发明提供一种二联苯酚脂微球制剂及其制备方法，本发明针对二联苯酚易氧化的性质特别加入0.5～1％的抗氧化剂，尤其是抗氧化能力极强易溶于油相的维生素E，保证药物在制剂中的稳定性；本发明仅采用磷脂类乳化剂，其用量只占到1～1.5％，不含助溶剂，避免产生溶血现象及血栓炎性物质；另外本发明采用的乳化剂来源于动物胚胎蛋黄的蛋黄卵磷脂，更有利于人体吸收，更安全。
发明内容
本发明的技术方案提供了一种2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚脂微球制剂，同时还提供了该脂微球制剂的制备方法。
本发明所述的脂微球制剂由活性成分2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚(以下简称二联苯酚)，注射用油，乳化剂，和注射用水加工而成。具体为：二联苯酚0.1～3％、注射用油为10～30％、乳化剂1～1.5％，抗氧化剂0.5～1％，附加剂0～5％，其余为注射用水。其中单位为重量百分比。
其中所述二联苯酚的化学结构式分别为：
Figure BDA0000134082970000021
其中所述的注射用油为大豆油、中链油、沙棘油、茶油中得一种或几种；
其中所述的乳化剂为大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种；
其中所述的抗氧化剂为维生素E、抗坏血酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种；
其中所述的附加剂为pH调节剂、等渗调节剂、或络合剂中的一种或几种；所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，所述的等渗调节剂为甘油，所述的络合剂为EDTA，按注射剂组成重量百分比计，含量分别为0.01～1％，0.1～2.5％，0.01～1％；
优选的，本发明所述脂微球制剂，含有以下成分：
每100ml脂微球制剂中含二联苯酚1000mg、大豆油10g、注射用蛋黄卵磷脂1.2g，维生素E1g，甘油2.5g，EDTA 0.5g，其余为注射用水。
其他优选的，本发明所述的脂微球制剂配方组成在实施例中；
本发明的另一个目的在于提供二联苯酚脂微球制剂的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入抗氧化剂搅拌溶解，然后加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切5min，得到初乳；
(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，即可。
本发明中，由于抗氧化剂的水溶性不同，所以加入的方式也不同。油溶性抗氧化剂加入油相中，水溶性抗氧化剂加入水相中。
具体地，所述二联苯酚脂微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取各原料：二联苯酚1g～30g、注射用油100ml～300ml、甘油25g乳化剂10g～15g、抗氧化剂5g～10g、其余为注射用水。
(2)在70℃水浴及氮气保护下，将配方量的乳化剂和抗氧化剂(维生素E)加入注射用油中，待其溶解完全后再加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
(3)将配方量的甘油和络合剂溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(5)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品(1000ml)。
具体地，所述二联苯酚脂微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取各原料：二联苯酚1g～30g、注射用油100ml～300ml、甘油25g乳化剂10g～15g、抗氧化剂5g～10g、其余为注射用水。
(2)在70℃水浴及氮气保护下，将配方量的乳化剂加入注射用油中，待其溶解完全后再加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
(3)将配方量的甘油、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)和络合剂溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(5)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品(1000ml)。
本发明其他优选的制备方法在实施例中。
本发明所述的制剂为静脉注射用脂微球制剂。
本发明所述的脂微球的粒径分布范围在100nm～800nm，平均粒径为150nm～300nm。
本发明所述制剂中，二联苯酚被包裹在脂微球中，大大提高了其在水中的溶解性，增加了载药量，同时也增加了制剂的稳定性。另外，脂微球作为新型载药体，无毒性和免疫原性，减少了药物刺激，很好地减低了药物的毒副作用。
本发明提高了注射剂的稳定性，延长了药品的保质期，改进了药物的溶解性，保证了药品的安全。而且，本发明的制备工艺简单可行，节省了时间和成本，适合大规模生产。此外，本发明所述制剂，其配方组成和制备方法经过了科学的筛选和论证。
本发明所述的制剂为涉及对抗癫痫发作的制剂；
本发明所述的制剂对抗癫痫发作的药效较CMCNa-二联苯酚有很大的提高；
本发明将给药方式由口服改为静脉，改善了药物吸收，提高了药物治疗效果；
本发明所述制剂对抗癫痫发作的的具体实验结果在实验例中。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
第一部分不同二联苯酚浓度制备的脂微球制剂
实施例1 1％二联苯酚脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000051
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实例2 0.1％二联苯酚脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000052
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g氢化卵磷脂完全溶解，加入1g二联苯酚，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油、10g抗坏血酸和5g EDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实例33％二联苯酚脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000061
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g大豆卵磷脂完全溶解，加入30g二联苯酚，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油、10g亚硫酸氢钠和5g EDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
第二部分不同注射用油种类和含量制备的脂微球制剂
实施例4 20％大豆油的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000062
Figure BDA0000134082970000071
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用200g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例5 10％中链油的脂微球制剂
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例6 30％沙棘油的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000081
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用300g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例7 10％茶油的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000082
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
第三部分不同乳化剂种类和含量制备的脂微球制剂
实施例8 1％蛋黄卵磷脂的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000091
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将10g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例9 1.5％大豆卵磷脂的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000101
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将15g大豆卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例10 1.2％氢化卵磷脂的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000102
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g氢化卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例11 1.2％人工合成磷脂的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000111
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g人工合成磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
第四部分不同抗氧化剂的种类和用量制备的脂微球制剂
实施例12 0.5％维生素E的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000112
Figure BDA0000134082970000121
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和5g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油和5gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例13 1％抗坏血酸的脂微球制剂
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油、5gEDTA和10g抗坏血酸溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例14 1％亚硫酸氢钠的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000131
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将25g甘油、5gEDTA和10g亚硫酸氢钠溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
第五部分不同附加剂含量制备的脂微球制剂
实施例15 含1.5％甘油和0.3％EDTA的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000132
Figure BDA0000134082970000141
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和10g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将15g甘油和3gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例16 含2％甘油和1％EDTA的脂微球制剂
Figure BDA0000134082970000142
制备工艺
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用100g注射用油将12g蛋黄卵磷脂完全溶解，加入10g二联苯酚和5g维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将20g甘油和10gEDTA溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(4)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品。
实施例17、配方筛选试验
1、注射用油的选择
本实验分别采用了大豆油、中链油、沙棘油和茶油分别制备二联苯酚的脂微球制剂，终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别取制成的脂微球注射液1ml，稀释1000倍，用美国Marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得微粒径均匀，70％的粒径小于500nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。其中，以大豆油及中链油最优，90％的粒径小于500nm，100％的粒径小于1μm。
2、乳化剂的选择
本实验分别采用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂作为制备二联苯酚的脂微球制剂，终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别制成的脂微球注射液1ml，稀释1000倍，用美国Marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得微粒径均匀，70％的粒径小于500nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
3、等渗调节剂的选择
本实验选用甘油作为等渗调节剂，以保证脂微球制剂在人体内等渗，渗透压计(冰点下降法)测定各终乳渗透压为300～400m0sm/L，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
4、抗氧化剂
本实验选用抗氧化剂维生素E，以防止氧化而导致性状不稳定。所得终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别取制成的脂微球注射液1ml，稀释1000倍，用美国Marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得微粒径均匀，70％的粒径小于500nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
5、络合剂
本实验在脂微球制备中选用常用离子络合剂EDTA，以减少微球中游离阳离子的浓度，帮助提高脂微球制剂的稳定性。所得终乳外观均匀良好，均未出现分层及漂油现象，分别取制成的脂微球制剂1ml，稀释1000倍，用美国marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得微球粒径均匀，70％的粒径小于500nm，100％的粒径小于1μm，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
以下通过对上述实施例制备的脂微球制剂进行理化性质及安全性检测试验。
试验例1本发明药物稳定性检测
我们对本发明部分实施例制备的二联苯酚脂微球制剂于4℃放置6个月、高温45℃放置6个月、室温放置12个月后，检测样品的外观、pH及包封率，考察本品的稳定性，结果见表1。
表1本发明制备的二联苯酚脂微球制剂的稳定性考察结果
Figure BDA0000134082970000161
Figure BDA0000134082970000171
由表1可见，采用本发明制备的脂微球稳定性良好。低温4℃放置6个月、高温45℃放置6个月、室温25℃放置12个月后，样品的外观、及包封率均无明显变化，pH有一定程度下降，但不影响制剂稳定性。
上述实验中，仅列出本发明部分实施例，本发明其他实施例都具有上述相同或者相近的有益效果。
综上结果可知，采用本发明制备的脂微球制剂稳定性良好，可达到国家新药研究技术指导原则中关于制剂稳定性的要求。
试验例2本发明药物的质量控制方法
本发明中二联苯酚含量测定方法，采用高效液相色谱法测定二联苯酚的含量。方法：采用C18柱(4.6mm×200mm，5μm)，以甲醇～乙腈～水(60∶22∶18)为流动相，流速1.0ml/min，紫外检测波长275nm。结果：平均回收率99.35％，RSD＝0.75％(n＝11)，二联苯酚在1～100μg/ml范围内浓度与峰面积呈良好线性关系，r＝0.9999。
试验例3本发明药物脂微球制剂包封率的测定
以二联苯酚为指标：采用超速离心法离心脂微球制剂，10000r/min，离心30min，取上层清液0.5ml，用异丙醇溶解，以高效液相色谱法测定二联苯酚含量，可确定被包封的二联苯酚含量M1。脂微球制剂中二联苯酚总量为M0，按下式计算二联苯酚脂微球制剂对二联苯酚的重量包封率Q。
Q＝M1/M0×100％
结果以二联苯酚为指标，本发明所制备的静脉脂微球制剂包封率均大于98％。
试验例4本发明药物无菌检查
取以本发明方法自制脂微球制剂，按照无菌检查法(中国药典2010版附录)检查，以本发明方法制备的脂微球制剂无菌检查合格。
试验例5本发明药物热源检查
取以本发明方法自制脂微球制剂，按照热原检查法(中国药典2010版附录)检查，以本发明方法制备的脂微球制剂热原检查合格。
试验例6本发明药物过敏性试验
实验方法：将豚鼠按体重随机分为3组，每组8只，1，2两组豚鼠间日一次，连续三次腹腔注射二联苯酚注射用脂微球制剂0.5ml/只致敏，1，2两组分别于第一次腹腔注射后的14天及21天足趾静脉注射二联苯酚注射用脂微球制剂1.0ml/只激发；第3组豚鼠间日一次，连续三次腹腔注射20％鸡蛋清夜0.5ml/只致敏，于注射后的14天足趾静脉注射鸡蛋清液1.0ml/只激发，三组均在激发注射后15min内观察过敏反应症状。
实验结果：注射二联苯酚脂微球制剂的两组豚鼠分别于第一次腹腔注射后14天和第21天用原药液进行攻击均未出现过敏性反应；而阳性对照组豚鼠于注射后2min内出现呼吸困难，抽搐倒下，而后死亡，豚鼠死亡均发生在注射后1～3min内。
实验结论：在本次实验条件下，二联苯酚脂微球制剂对受试豚鼠无致敏作用。
试验例7本发明药物溶血性试验
实验方法：取试管七支，1～5管分别加入0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml的二联苯酚脂微球制剂，并用10％葡萄糖注射液稀释至2.5ml，6号试管中加入10％葡萄糖注射液2.5ml、7号试管中加入蒸馏水2.5ml(完全溶血对照)。最后每管均加入2％兔红细胞悬液2.5ml，轻轻摇匀，置37摄氏度水浴中，分别记录15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情况。
实验结果：二联苯酚脂微球制剂1～5管在4小时内均未引起溶血和凝集反应。
实验结论：本实验条件下，二联苯酚脂微球制剂对兔红细胞无溶血和凝集反应。
实验例8本发明药物刺激性实验
实验方法：取新西兰兔2只，均于左耳缘静脉缓慢注射二联苯酚脂微球制剂5ml/kg。右耳缘静脉缓慢注射10％葡萄糖注射液5ml/kg，每天一次，连续注射五天，于注射第一天开始，每天观察注射部位有无水肿、红斑，末次注射后24小时，从耳根剪下耳朵置10％甲醛溶液中固定，然后作病理切片检查。
实验结果：二联苯酚脂微球制剂给兔耳缘静脉每日注射一次，连续五日，2只兔耳注射部位未见有水肿和红斑的发生。病理组织学观察，兔耳表皮结构正常。表皮下乳头层及网织层无炎细胞渗出、无出血，血管内无血栓形成。附件结构正常。
实验结论：二联苯酚脂微球制剂对兔耳缘静脉血管无刺激性。
以下通过对上述实施例制备的脂微球制剂进行癫痫疗效的动物模型验证试验。
实验分为模型组、对照组(CMC-Na-二联苯酚组)、给药组1、给药组2、给药组3共五组，每组各20只昆明小鼠。
实验例1不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗PTZ致痫小鼠的药效学实验
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药1小时后PTZ(75mg/kg)腹腔注射造模，结果如下表：
Figure BDA0000134082970000201
发作级别评价参照Racine标准对癫痫模型动物进行评价(0级 无反应 I级 节律性嘴或面部抽动II级 点头或者甩尾 III级 单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V级 全面性强直-阵挛发作)
实验例2不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗荷包牡丹碱致痫小鼠的药效学实验
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药1小时后Bic(2.7mg/kg)皮下注射造模，结果如下表：
Figure BDA0000134082970000211
荷包牡丹碱(Bic)模型评价标准：该模型造模死亡率为100％，故给药后不死亡即为有效。
实验例3不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗3-巯基丙酸致痫小鼠的药效学实验
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药1小时后3-MP(60mg/kg)皮下注射造模，结果如下表：
Figure BDA0000134082970000212
Figure BDA0000134082970000221
3-巯基丙酸(3-MP)模型评价标准：I潜伏期 II阵挛性惊厥发作(前肢阵挛) III强直性惊厥发作(后肢强直)
实验例4不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗电击致痫小鼠的药效学实验
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药1小时后MES造模，结果如下表：
Figure BDA0000134082970000222
电击发作(MES)模型评价标准：以动物是否出现四肢强直作为评价标准。
实验例5不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗青霉素致痫小鼠的药效学实验
实验分为5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药1小时后青霉素(600万U/kg)腹腔注射造模，结果如下表：
Figure BDA0000134082970000223
Figure BDA0000134082970000231
青霉素发作级别评价参照Racine标准对癫痫模型动物进行评价(0级 无反应 I级 节律性嘴或面部抽动 II级 点头或者甩尾 III级 单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V级 全面性强直-阵挛发作)
实验结果表明：二联苯酚脂微球制剂较CMC-Na-二联苯酚的药效有了几倍甚至十几倍的提高。
从以上结果可以看出，采用本发明制备的脂微球制剂安全可靠，无过敏性、溶血性及刺激性，符合临床用药的相关要求。
上述实验例中选用本发明实施例1作为实验用药，本发明其他配方制备的制剂都具有和实施例1相同或者相近的效果。
对采用本发明方法制备的脂微球制剂进行了过敏性、溶血性及刺激性实验，实验结果表明，本发明制备的脂微球制剂稳定性强，无过敏性、溶血性及刺激性，符合临床用药的相关要求。

Claims (10)

1.2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚脂微球制剂，其特征在于：该制剂以2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚为活性成分，使用药学上常用的注射用油、乳化剂、注射用水制备而成脂微球制剂，其中所述的2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚的化学结构式为：
Figure FDA0000134082960000011
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：每100ml脂微球制剂含2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚0.1～3％、注射用油10～30％、乳化剂1～1.5％，抗氧化剂0.5～1％，附加剂0～5％，其余为注射用水，以上成分按照重量百分比计；
其中所述的注射用油选自：大豆油、中链油、沙棘油、茶油中的一种或几种；
其中所述的乳化剂选自：大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种；
其中所述的抗氧化剂选自：维生素E、抗坏血酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种；
其中所述的附加剂选自：pH调节剂、等渗调节剂、和络合剂中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征为：所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，所述的等渗调节剂为甘油，所述的络合剂为EDTA，按注射剂组成重量百分比计，含量分别为0.01～1％，0.1～2.5％，0.01～1％。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述的脂微球制剂为静脉注射用脂微球制剂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制剂，其特征在于：每100ml脂微球制剂中含2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚1000mg、大豆油10g、注射用蛋黄卵磷脂1.2g，维生素E1g，甘油2.5g，EDTA 0.5g，其余为注射用水。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的制剂，其特征在于：脂微球的粒径分布范围在100nm～800nm，平均粒径为150nm～300nm。
7.制备二联苯酚脂微球制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在70℃水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入抗氧化剂搅拌溶解，然后加入2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切5min，得到初乳；
(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，即可。
8.制备二联苯酚脂微球制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取各原料：2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚1g～30g、注射用油100ml～300ml、甘油25g乳化剂10g～15g、抗氧化剂5g～10g、其余为注射用水。
(2)在70℃水浴及氮气保护下，将配方量的乳化剂和抗氧化剂(维生素E)加入注射用油中，待其溶解完全后再加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
(3)将配方量的甘油和络合剂溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(5)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品(1000ml)；
9.制备二联苯酚脂微球制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取各原料：2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚1g～30g、注射用油100ml～300ml、甘油25g乳化剂10g～15g、抗氧化剂5g～10g、其余为注射用水。
(2)在70℃水浴及氮气保护下，将配方量的乳化剂加入注射用油中，待其溶解完全后再加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
(3)将配方量的甘油、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)和络合剂溶解于注射用水中，搅拌均匀得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳，用氢氧化钠调节pH至8.0左右。
(5)将制备好的初乳，在800～900bar的压力下均质5～8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，制得终产品(1000ml)。
10.权利要求1所述的制剂在制备抗癫痫的药物中的应用。
CN2012100256112A 2012-02-06 2012-02-06 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 Active CN102525921B (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012100256112A CN102525921B (zh) 2012-02-06 2012-02-06 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
PCT/CN2012/072031 WO2013117022A1 (zh) 2012-02-06 2012-03-07 2，2'，6，6'-四异丙基-4，4'-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
JP2014555918A JP5748926B2 (ja) 2012-02-06 2012-03-07 ２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−２−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤及びその調製方法
CA2865777A CA2865777C (en) 2012-02-06 2012-03-07 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-biphenol lipid microsphere preparations and preparation methods therefor
EP12868324.0A EP2813215B1 (en) 2012-02-06 2012-03-07 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-2-biphenol lipid microsphere preparation and preparation method therefor
US14/374,220 US20140370101A1 (en) 2012-02-06 2012-03-07 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-biphenol lipid microsphere preparations and preparation methods therefor
US15/141,517 US10154967B2 (en) 2012-02-06 2016-04-28 2,2′,6,6′-tetraisopropyl-4,4′-biphenol lipid microsphere preparations and preparation methods therefor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012100256112A CN102525921B (zh) 2012-02-06 2012-02-06 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102525921A true CN102525921A (zh) 2012-07-04
CN102525921B CN102525921B (zh) 2013-08-07

Family

ID=46334755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100256112A Active CN102525921B (zh) 2012-02-06 2012-02-06 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20140370101A1 (zh)
EP (1) EP2813215B1 (zh)
JP (1) JP5748926B2 (zh)
CN (1) CN102525921B (zh)
CA (1) CA2865777C (zh)
WO (1) WO2013117022A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112336868A (zh) * 2020-10-28 2021-02-09 西安力邦医美科技有限公司 聚乙基亚胺苦参碱脂微球抗真菌制剂及其应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102525921B (zh) 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN104557532B (zh) * 2015-01-13 2017-03-01 西安力邦制药有限公司 二联苯衍生物及其应用
CN104546809B (zh) * 2015-01-13 2018-08-24 西安力邦制药有限公司 3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在预防及治疗缺血性脑卒中中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1478465A (zh) * 2003-07-14 2004-03-03 丽 佟 含油脂的联苯双酯液体药物组合物
CN101804043A (zh) * 2010-04-30 2010-08-18 西安力邦制药有限公司 二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用
CN101940549A (zh) * 2010-08-27 2011-01-12 北京中海康医药科技发展有限公司 一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9514878D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
IN186588B (zh) * 1999-07-28 2001-10-06 Vinod Daftary Gautam Dr
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
IN188924B (zh) * 2001-03-01 2002-11-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd
US20060148776A1 (en) * 2003-03-13 2006-07-06 Conforma Therapeutics Corporation Drug formulations having long and medium chain triglycerides
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US20050255154A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
JP2009503059A (ja) * 2005-08-05 2009-01-29 ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド 防腐効果を有する静脈プロポフォールエマルジョン組成物
WO2008023384A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Propofol emulsion compositions for intravenous administration
CN102525921B (zh) 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1478465A (zh) * 2003-07-14 2004-03-03 丽 佟 含油脂的联苯双酯液体药物组合物
CN101804043A (zh) * 2010-04-30 2010-08-18 西安力邦制药有限公司 二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用
CN101940549A (zh) * 2010-08-27 2011-01-12 北京中海康医药科技发展有限公司 一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳及制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112336868A (zh) * 2020-10-28 2021-02-09 西安力邦医美科技有限公司 聚乙基亚胺苦参碱脂微球抗真菌制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP5748926B2 (ja) 2015-07-15
US10154967B2 (en) 2018-12-18
CN102525921B (zh) 2013-08-07
CA2865777C (en) 2015-09-22
US20140370101A1 (en) 2014-12-18
JP2015506378A (ja) 2015-03-02
WO2013117022A1 (zh) 2013-08-15
US20160235684A1 (en) 2016-08-18
EP2813215B1 (en) 2016-07-13
CA2865777A1 (en) 2013-08-15
EP2813215A4 (en) 2015-07-08
EP2813215A1 (en) 2014-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102525921B (zh) 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN108926534A (zh) Kgm改性卵磷脂载nmn透皮醇质体、制剂及其制备工艺与应用
CN101700229B (zh) 静脉注射用前列地尔长循环脂微球制剂及其制备方法
Hou et al. Near-infrared triggered ropivacaine liposomal gel for adjustable and prolonged local anaesthesia
CN102349944A (zh) 一种黄芩提取物鼻用温敏型原位凝胶及其制备方法和用途
Zhou et al. ROS-removing nano-medicine for navigating inflammatory microenvironment to enhance anti-epileptic therapy
CN103690580A (zh) 穿心莲的微乳提取方法及其提取物
Cho et al. Ozonated sunflower oil exerted potent anti-inflammatory activities with enhanced wound healing and tissue regeneration abilities against acute toxicity of carboxymethyllysine in zebrafish with improved blood lipid profile
CN102058531B (zh) 一种脑保护治疗药物脂肪乳剂的制备
CN103690478B (zh) 一种含橄榄油长链脂肪乳注射液及其制备方法
CN103054799B (zh) 一种盐酸胺碘酮注射乳剂及其制备方法
CN108703951A (zh) Kgm改性卵磷脂载nadh透皮醇质体、制剂及其制备工艺与应用
CN102258467B (zh) 静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备
CN101485632B (zh) 尼莫地平脂质微球注射液及其制备方法
CN101590016A (zh) 一种注射用伊维菌素乳剂及其制备方法
CN103006681A (zh) 治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法
CN1290495C (zh) 一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法
CN100569226C (zh) 一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂
CN103690496B (zh) 一种含有奥扎格雷钠的冻干药物组合物
CN104784115A (zh) 一种氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法
CN103432074B (zh) 吡喹酮乳剂注射液及其制备工艺
CN103705929B (zh) 一种生物相容性微乳及其制备方法
CN102793730B (zh) 银杏达莫的药物组合物及其制备方法
CN109289041B (zh) 一种维生素d-胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法
Cheng et al. Prenatal and developmental effect of high molecular weight chitosan (HMWCS) to mice

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant