JP5748926B2 - 2,2’,6,6’−テトライソプロピル−4,4’−2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤及びその調製方法 - Google Patents
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Description
前記乳化剤は、大豆レシチン、水素化レシチン、人工合成リン脂質、卵黄レシチンから選ばれる1種または複数種であり、
前記酸化防止剤は、ビタミンE、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムから選ばれる1種または複数種であり、
前記添加剤は、pH調節剤、張性調節剤、または錯化剤から選ばれる1種または複数種であり、前記pH調節剤は塩酸または水酸化ナトリウムであり、前記張性調節剤はグリセリンであり、前記錯化剤はEDTAであり、含有量は注射剤の組成の重量百分率に対し、それぞれ0.01〜1%、0.1〜2.5%、0.01〜1%である。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、注射用油を用いて乳化剤を完全に溶解させ、酸化防止剤を加えて攪拌して溶解させた後に、2−ビフェノールを加えて、加熱攪拌して溶解させて、油相を得るステップ;
(2)張性調節剤、錯化剤を注射用水に溶解させて、水相を得るステップ;
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で5minの剪断を行って、予備乳化物を得るステップ;及び、
(4)調製された予備乳化物を、高圧ホモジナイザーを用いて均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌することで最終生成物を調製するステップ。
(1)1g〜30gの2−ビフェノール、100ml〜300mlの注射用油、25gのグリセリン、10g〜15gの乳化剤、5g〜10gの酸化防止剤、残りが注射用水となるように各原料を秤取するステップ;
(2)70℃の水浴及び窒素の保護下で、配合量の乳化剤と酸化防止剤(ビタミンE)を注射用油に加え、完全に溶解させた後に2−ビフェノールを加え、加熱攪拌して溶解させて、油相を得るステップ;
(3)配合量のグリセリンと錯化剤を注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得るステップ;
(4)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節するステップ;及び、
(5)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物(1000ml)を得るステップ。
(1)1g〜30gの2−ビフェノール、100ml〜300mlの注射用油、25gのグリセリン、10g〜15gの乳化剤、5g〜10gの酸化防止剤、残りが注射用水となるように各原料を秤取するステップ;
(2)70℃の水浴及び窒素の保護下で、配合量の乳化剤を注射用油に加え、完全に溶解させた後に2−ビフェノールを加え、加熱攪拌して溶解させて、油相を得るステップ;
(3)配合量のグリセリン、酸化防止剤(アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム)及び錯化剤を注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得るステップ;
(4)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節するステップ;及び、
(5)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物(1000ml)を得るステップ。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの水素化レシチンを完全に溶解させ、1gの2−ビフェノールを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリン、10gのアスコルビン酸及び5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの大豆レシチンを完全に溶解させ、30gの2−ビフェノールを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリン、10gの亜硫酸水素ナトリウム及び5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、200gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、300gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて10gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて15gの大豆レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの水素化レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの人工合成リン脂質を完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと5gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリンと5gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリン、5gのEDTA及び10gのアスコルビン酸を注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)25gのグリセリン、5gのEDTA及び10gの亜硫酸水素ナトリウムを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと10gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)15gのグリセリンと3gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
(1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、100gの注射用油を用いて12gの卵黄レシチンを完全に溶解させ、10gの2−ビフェノールと5gのビタミンEを加え、窒素を通入して保護し、加熱攪拌して溶解させて、油相を得た。
(2)20gのグリセリンと10gのEDTAを注射用水に溶解させ、均一に撹拌して水相を得た。
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で剪断を行って(10000r、5min)、予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0前後に調節した。
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して、最終生成物を得た。
1.注射用油の選択
本実験はそれぞれ大豆油、MCT油、シーバックソーン油、茶油を用いてそれぞれ2−ビフェノールのリピッドマイクロスフェア製剤を調製し、最終乳化物の外観は均一かつ良好であり、いずれも分層及び浮遊油現象は出現せず、作製したリピッドマイクロスフェア注射液をそれぞれ1ml取って1000倍に希釈し、米国Marvlen社のレーザ動的光散乱計を用いて粒径を検測した。結果に示すように、上記の注射用油で作製された微粒径は均一で、70%の粒径が500nmより小さく、100%の粒径が1μmより小さく、静脈注射用リピッドマイクロスフェア製剤に関する要求を満たしている。その中でも大豆油及びMCT油が最も好ましく、90%の粒径が500nmより小さく、100%の粒径が1μmより小さい。
本実験はそれぞれ卵黄レシチン、大豆レシチン、水素化レシチンを採用して2−ビフェノールのリピッドマイクロスフェア製剤を調製し、最終乳化物の外観は均一かつ良好で、いずれも分層及び浮遊油現象は出現せず、作製したリピッドマイクロスフェア注射液をそれぞれ1ml取って1000倍に希釈し、米国Marvlen社のレーザ動的光散乱計を用いて粒径を検測した。結果に示すように、以上の注射用油で作製された微粒径は均一で、70%の粒径が500nmより小さく、100%の粒径が1μmより小さく、静脈注射用リピッドマイクロスフェア製剤に関する要求を満たしている。
本実験は張性調節剤としてグリセリンを選択して、リピッドマイクロスフェア製剤の人体における張度を確保しており、浸透圧計(凝固点降下法)で測定された各最終乳化物の浸透圧は300〜400mosm/Lであり、静脈注射用リピッドマイクロスフェア製剤に関する要求を満たしている。
本実験は酸化防止剤としてビタミンEを選択して、酸化によって性状が不安定になることを防止する。得られた最終乳化物の外観は均一かつ良好で、いずれも分層及び浮遊油現象は出現せず、作製したリピッドマイクロスフェア注射液をそれぞれ1ml取って1000倍に希釈し、米国Marvlen社のレーザ動的光散乱計を用いて粒径を検測した。結果に示すように、以上の注射用油で作製された微粒径は均一で、70%の粒径が500nmより小さく、100%の粒径が1μmより小さく、静脈注射用リピッドマイクロスフェア製剤に関する要求を満たしている。
本実験はリピッドマイクロスフェアの調製において常用されるイオン錯化剤であるEDTAを選択して、マイクロスフェア中で遊離するカチオンの濃度を減少させ、リピッドマイクロスフェア製剤の安定性の向上に寄与する。得られた最終乳化物の外観は均一かつ良好で、いずれも分層及び浮遊油現象は出現せず、作製したリピッドマイクロスフェア製剤をそれぞれ1ml取って1000倍に希釈し、米国marvlen社のレーザ動的光散乱計を用いて粒径を検測した。結果に示すように、以上の注射用油で作製されたリピッドマイクロスフェアは粒径が均一で、70%の粒径が500nmより小さく、100%の粒径が1μmより小さく、静脈注射用リピッドマイクロスフェア製剤に関する要求を満たしている。
本発明の一部実施例で調製された2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤を4℃で6ヵ月間放置し、高温45℃で6ヵ月間放置し、室温で12ヵ月間放置した後に、サンプルの外観、pH及び封入効率を検測して、本製品の安定性を考察し、結果は表1に示す。
本発明における2−ビフェノールの含有量の測定方法は、高速液体クロマトグラフィーを採用して2−ビフェノールの含有量を測定した。方法は:C18カラム(4.6mm×200mm、5μm)を採用し、メタノール〜アセトニトリル〜水(60:22:18)を移動相とし、流速は1.0ml/minであり、紫外線検測波長275nmである。結果は:平均回収率は99.35%で、RSD=0.75%(n=11)、2−ビフェノールの1〜100μg/mlの範囲内における濃度とピーク面積は良好な直線性を呈し、r=0.9999であった。
2−ビフェノールを指標とし、超高速遠心分離法を採用してリピッドマイクロスフェア製剤の遠心分離を行い、10000r/minで30min遠心分離し、0.5mlの上清を取って、イソプロパノールを用いて溶解し、高速液体クロマトグラフィーで2−ビフェノールの含有量を測定したところ、封入された2−ビフェノールの含有量M1を確定できた。リピッドマイクロスフェア製剤における2−ビフェノールの総量はM0であり、下記の式により2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤の2−ビフェノールの重量に対する封入効率Qを算出した。
Q=M1/M0×100%
本発明の方法で自製したリピッドマイクロスフェア製剤を取り、無菌試験法(中国薬典2010版附録)に基づいて試験を行ったところ、本発明の方法で調製されたリピッドマイクロスフェア製剤は無菌試験に合格した。
本発明の方法で自製したリピッドマイクロスフェア製剤を取り、発熱性物質試験法(中国薬典2010附録)に基づいて試験を行ったところ、本発明の方法で調製されたリピッドマイクロスフェア製剤は発熱性物質試験に合格した。
試験方法:モルモットを体重に基づいてランダムに3群に分け、各群は8匹であり、第1群、第2群のモルモットは、1日おきに1回、0.5ml/匹の2−ビフェノール注射用リピッドマイクロスフェア製剤を連続して3回腹腔注射して感作させ、第1群、第2群はそれぞれ1回目の腹腔注射後の14日目と21日目に1.0ml/匹の2−ビフェノール注射用リピッドマイクロスフェア製剤を足に静脈注射して刺激し;第3群のモルモットは、1日おきに1回、0.5ml/匹の20%卵白液を連続して3回腹腔注射して感作させ、注射後の14日目に1.0ml/匹の卵白液を足に静脈注射して刺激し、3群とも刺激注射後の15min内にアレルギー反応症状を観察した。
実験方法:7本の試験管を取り、1〜5番にはそれぞれ0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5mlの2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤を加え、かつ10%のグルコース注射液を用いて2.5mlに希釈し、6番の試験管には10%のグルコース注射液を2.5ml加え、7番の試験管には2.5mlの蒸留水を加えた(完全溶血対照)。最後に各試験管にいずれも2%のウサギ赤血球懸濁液を2.5ml加えて、均一に軽く振り動かし、37℃の水浴に置き、それぞれ15min、30min、45min、1h、2h、3h、4hの各試験管の溶血及び凝集状況を記録した。
実験方法:ニュージーランドウサギを2匹取り、いずれも左耳介の静脈に5ml/kgの2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤をゆっくりと注射した。右耳介の静脈に5ml/kgの10%グルコース注射液を毎日1回ゆっくりと注射し、連続して5日間注射し、注射第1日目から注射部位に腫れや発疹があるか否かを毎日観察し、最後の注射の24時間後に、耳をつけ根から切断して10%ホルムアルデヒド溶液中で固定してから、病理切片を作製して検査を行う。
実験は5群に分け、投与方式、投与種類及び投与用量は下記の表の通りであり、投与1時間後にPTZ(75mg/kg)を腹腔注射してモデル化した。結果は下記の表の通りである。
実験は5群に分け、投与方式、投与種類及び投与用量は下記の表の通りであり、投与1時間後にBic(2.7mg/kg)を皮下注射してモデル化し、結果は下記の表の通りである。
実験は5群に分け、投与方式、投与種類及び投与用量は下記の表の通りであり、投与1時間後に3−MP(60mg/kg)を皮下注射してモデル化し、結果は下記の表の通りである。
IIクローヌス性痙攣発作(前肢クローヌス) III強直性痙攣発作(後肢強直)
実験は5群に分け、投与方式、投与種類及び投与用量は下記の表の通りであり、投与1時間後にMESでモデル化し、結果は下記の表の通りである。
実験は5群に分け、投与方式、投与種類及び投与用量は下記の表の通りであり、投与1時間後にペニシリン(600万U/kg)を腹腔注射してモデル化し、結果は下記の表の通りである。
実験の結果に示すように、2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤は、CMC−Na−2−ビフェノールの薬効に比べて数倍ひいては数百倍向上している。
Claims (2)
- 静脈注射用の2,2’,6,6’−テトライソプロピル−4,4’−2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤であって、
前記製剤100mlあたり、重量百分率で0.1〜3%の2,2’,6,6’−テトライソプロピル−4,4’−2−ビフェノール、10〜30%の大豆油、1〜1.5%の注射用卵黄レシチン、0.5〜1%のビタミンE、0.01〜1%の水酸化ナトリウム、0.1〜2.5%のグリセリン、0.01〜1%のEDTAを含み、残部は注射用水であり、平均粒径は150nm〜300nmである、製剤。 - (1)70℃の水浴及び窒素の保護下で、配合量の注射用卵黄レシチン及びビタミンEを大豆油に加え完全に溶解させた後に、2,2’,6,6’−テトライソプロピル−4,4’−2−ビフェノールを加え、加熱攪拌して溶解させて、油相を得るステップ;
(2)配合量のグリセリンとEDTAを注射用水に溶解させて、均一に攪拌して水相を得るステップ;
(3)油相を水相にゆっくりと加えると同時に、窒素の保護下で、10000rで5分間剪断を行って予備乳化物を得て、水酸化ナトリウムを用いてpHを8.0に調節するステップ;及び
(4)調製された予備乳化物を、800〜900barの圧力下で5〜8回均質化し、微小孔のフィルタでろ過し、窒素を充填して封止し、115℃で高圧滅菌して最終生成物を得るステップを含むことを特徴とする、請求項1に記載の静脈注射用の2,2’,6,6’−テトライソプロピル−4,4’−2−ビフェノールリピッドマイクロスフェア製剤の調製方法。
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