CN101940549B - 一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳及其制备方法，该脂肪乳包含氟比洛芬酯，注射用长链油，注射用中链油，乳化剂，等张剂，pH调节剂和注射用水，其中氟比洛芬酯重容百分比为0.5～5％(w/v)，注射用长链油的重容百分比为5～10％(w/v)，注射用中链油的重容百分比为5～10％(w/v)，乳化剂的重容百分比为1～2.0％(w/v)，等张剂的重容百分比为1～5％(w/v)。

Description

一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳及制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳及制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯，其化学名称为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯
其结构式为：
分子式：C19H19FO4
分子量：330.36
氟比洛芬属于非甾体类抗炎药，作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。其镇痛疗效强于阿司匹林，甚至超过了镇痛新。但氟比洛芬难溶于水，其钠盐注射时有强烈疼痛，不能静注给药。氟比洛芬酯是氟比洛芬脂化制备的前体药物，具有亲脂性。静脉注射后能迅速水解为活性物质氟比洛芬，5～10分钟后血药浓度达峰，消除半衰期为5.8h，48h内排泄85％，主要以羟化合物和结合物的形式经肾脏排泄。氟比洛芬酯脂微球注射液(商品名凯纷)是依据药物传递系统概念研究开发的以脂质微球为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射液时刺激性小，止痛作用起效快。氟比洛芬酯脂微球注射液的优点主要有以下几方面：1)靶向性，使包裹的药物在病灶部位聚集增强药效；2)控制包裹药物的释放，使药效持续时间延长；3)易于跨膜转运，促进药物的吸收，进一步缩短起效时间；4)可静脉注射，避免了口服对消化道黏膜的损伤。
“油”包括脂肪酸和含有脂肪酸的甘油酯，例如本领域已知的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯。所使用的脂肪酸和甘油酯可以是饱和的和/或不饱和的，天然的和/或合成的，荷电的或中性的。油在组分和/或来源上也可以是均一的或不均一的。
长链甘油三酯，是指长度大于12个直链碳原子的脂肪酸的甘油三酯组合物，它们的共同来源是植物油，如大豆油，其通常含有55～60％亚油酸(9.12-十八碳二烯酸)，22％油酸(顺-9十八碳烯酸)和少量棕榈酸(十六碳)和硬脂酸(十八碳)。
中链甘油三酯(MCT)，是指含有长度为8～12个直链碳原子，优选长度为8～10个碳原子的脂肪酸的甘油三酯组合物。例如欧洲药典中中链甘油三酯Miglyol812N，大致包含50～65％辛酸(8个碳原子)和30～45％癸酸(10个碳原子)。也可以存在己酸(6个碳原子)，最高可达约2％。中链甘油三酯的来源包括椰子油、棕榈仁油及黄油。
目前已上市的氟比洛芬酯注射液中采用的辅料为精制大豆油、精制卵磷脂、浓甘油、磷酸氢二钠、枸橼酸、注射用水。其中所用的大豆油为长链甘油三酯(LCT)，长链甘油三酯在血中脂解成长链脂肪酸慢，长链脂肪酸不溶于水，需要依赖于蛋白结合后进入细胞，进入细胞内的长链脂肪酸需在胞浆内活化，即经线粒体或内质网外膜上的脂肪酸硫基酶活化成相应的脂酰辅酶A，再经线粒体内膜上的肉毒碱脂酰转移酶的作用，方能进入线粒体内进行β氧化。因此，长链甘油三酯容易被肝、脾、肺等脏器的网状内皮细胞所吞噬、沉积而危害免疫功能。中链甘油三酯(MCT)在代谢上不同于长链甘油三酯，中链甘油三酯与脂蛋白酶亲和力高而且迅速，易在血液中被脂蛋白酶降解成中链脂肪酸，水溶性的中链脂肪酸易进入线粒体内，在线粒体内直接乙酰化成脂酰辅酶A后进行β氧化，其氧化快速，完全，不易被肝、脾、肺等脏器的网状内皮细胞所吞噬、沉积而危害免疫功能。因此，有必要加入中链甘油三酯来减少长链甘油三酯带来的安全性隐患。
因此需要制备一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳，以克服上述的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳及制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳，包含氟比洛芬酯，注射用长链油，注射用中链油，乳化剂，等张剂，pH调节剂和注射用水，其中氟比洛芬酯重容百分比为0.5～5％(w/v)，注射用长链油的重容百分比为5～10％(w/v)，注射用中链油的重容百分比为5～10％(w/v)，乳化剂的重容百分比为1～2.0％(w/v)，等张剂的重容百分比为1～5％(w/v)。
注射用长链油和注射用中链油重量比为1∶1。
所述的注射用油长链油为精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、麻油、鱼油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或多种。所述的注射用中链油为中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种。
所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量为80％以上。
所述的等张剂为甘油，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，氯化钠中的一种或多种
本发明提供一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：注射用长链油和中链油混合，分别加入乳化剂和氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将等张剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至4.5～6.5，高压匀化，得精乳；
(5)灭菌即得；
(6)步骤(1)至(5)均在氮气保护下操作。
其中，步骤(1)至(2)的制备温度为55～75℃；步骤(3)所述的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm，温度55～75℃；步骤(4)所述的高压匀化压力为600～2000bar，匀化次数3～6次，温度15～30℃；步骤(5)所述的灭菌方式包括过滤除菌或高温灭菌。
所述的pH调节剂为磷酸氢二钠，枸橼酸，氢氧化钠，盐酸中的一种或多种。
本发明所制备的氟比洛芬酯中长链脂肪乳很好的解决了现有技术中长链甘油三酯存在的问题，同时意外的发现，中长链脂肪乳的性状优于长链脂肪乳，有关物质低于长链脂肪乳。
具体实施例
实施例1
处方
氟比洛芬酯      10g
精制大豆油      100g
蛋黄卵磷脂      12g
甘油            22.5g
磷酸氢二钠      适量
注射用水加至    1000ml
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度75℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化4次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤除菌：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封，即得氟比洛芬酯注射液；
(7)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。
实施例2
处方：
氟比洛芬酯        10g
精制大豆油        50g
中链甘油三酯      50g
蛋黄卵磷脂        12g
甘油              22.5g
磷酸氢二钠        适量
注射用水加至      1000ml
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链甘油三酯加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度75℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化4次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤除菌：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封，即得氟比洛芬酯注射液；
(7)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。
实施例3对家兔血脂的影响
取健康雄性日本长耳家兔12只，体重2.0～2.5Kg，随机分为两组，每组6只，第一组给予实施例1脂肪乳，第二组给予实施例2脂肪乳。给药剂量为50mg/kg，给药速度为0.5mg/s。
给药方式为家兔经耳缘静脉穿刺置管，见留置针内有回血且推注少量生理盐水无阻力，说明置管成功，置管成功后用缝针固定穿刺针，静脉恒速注射。与输注前(T0)、输注后1小时(T1)，3小时(T2)、6小时(T3)个时间点抽取静脉血2ml，进行血脂检测。甘油三酯采用GPO-PAP酶法检测。检测结果见下表1
表1家兔甘油三酯浓度变化(mmmol/L，
Figure BSA00000246117200051
n＝6)
  组别   例数   T0   T1   T2   T3
  1   6   1.90±0.33   10.85±0.92   7.67±0.52   4.26±0.42
  2   6   2.12±0.13   9.25±1.22   5.07±0.71   2.51±0.32
结果表明，3小时和6小时两组间的血脂具有显著性差异，说明第二组的脂肪乳的血脂清楚速率更快。
实施例4
处方：
氟比洛芬酯      10g
精制大豆油      50g
中链甘油三酯    50g
蛋黄卵磷脂      18g
甘油            20g
磷酸氢二钠      适量
注射用水加至    1000ml
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至55℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链甘油三酯加热至55℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度55℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1400bar，温度控制30℃以下；
(6)灌封，灭菌，即得氟比洛芬酯注射液；
(7)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。
实施例5
处方：
氟比洛芬酯      10g
精制大豆油      100g
中链甘油三酯    50g
蛋黄卵磷脂      20g
甘油            30g
磷酸氢二钠      适量
注射用水加至    1000ml
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链甘油三酯加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化6次，压力600～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封，即得氟比洛芬酯注射液；
(7)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。
实施例6
处方：
氟比洛芬酯      10g
精制大豆油      100g
蛋黄卵磷脂      12g
甘油            22.5g
磷酸氢二钠      适量
注射用水加至    1000ml
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度75℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化4次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)灌封，高温灭菌：115℃，30分钟；
(7)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。
实施例7
处方：
氟比洛芬酯            10g
精制大豆油            50g
中链甘油三酯          50g
蛋黄卵磷脂            12g
甘油                  22.5g
磷酸氢二钠            适量
注射用水加至          1000ml
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链甘油三酯加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度75℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化4次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)灌封，高温灭菌：115℃，30分钟；
(7)步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。
实施例8质量比较
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-冰醋酸(1200∶800∶3)为流动相；柱温40℃；检测波长254nm。
  指标   实施例6   实施例7
  性状   白色乳液，略显浑浊   白色乳液
  有关物质(氟比洛芬)   每毫升乳液中含0.52mg   每毫升乳液中含0.30mg
  含量(氟比洛芬酯)   99.6％   100.2％
结果表明，实施例7制备的乳液质量优于实施例6，两者的性状具有明显差异，有关物质氟比洛芬的含量也有明显差异。

Claims (8)

1.一种氟比洛芬酯中长链脂肪乳，包含氟比洛芬酯，注射用长链油，注射用中链油，乳化剂，等张剂，pH调节剂和注射用水，其中氟比洛芬酯重容百分比为0.5～5％(w/v)，注射用长链油的重容百分比为5～10％(w/v)，注射用中链油的重容百分比为5～10％(w/v)，乳化剂的重容百分比为1～2.0％(w/v)，等张剂的重容百分比为1～5％(w/v)；所述的注射用长链油为精制大豆油；所述的注射用中链油为中链甘油三酯。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯中长链脂肪乳，其特征在于，所述注射用长链油和注射用中链油重量比为1∶1。
3.根据权利要求2所述的氟比洛芬酯中长链脂肪乳，其特征在于，所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
4.根据权利要求2所述的氟比洛芬酯中长链脂肪乳，其特征在于，所述的等张剂为甘油，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，氯化钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1至6任一所述氟比洛芬酯中长链脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：注射用长链油和中链油混合，分别加入乳化剂和氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将等张剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至4.5～6.5，高压匀化，得精乳；
(5)灭菌，即得；
(6)步骤(1)至(5)均在氮气保护下操作。
6.根据权利要求7所述的氟比洛芬酯中长链脂肪乳的制备方法，其特征在于，步骤(1)至(3)的制备温度为55～75℃，步骤(4)的温度在30℃以下。
7.根据权利要求7所述的氟比洛芬酯中长链脂肪乳的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm。
8.根据权利要求7所述的氟比洛芬酯中长链脂肪乳的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的高压匀化压力为600～2000bar，匀化次数3～6次。
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