CN102381970B - 一种制备氟比洛芬酯化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备氟比洛芬酯化合物的方法，在反应容器中加入1.0mol2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸和1L溶剂，搅拌升温至70~75℃，反应2h后降至20℃，滴加1.5~1.7mol的乙酸-1-溴乙酯反应5h后冷却；加入乙酸乙酯和水后，分出有机相，水洗涤，饱和碳酸钠溶液洗涤，再水洗涤，最后用饱和食盐水洗涤；有机相旋干后抽真空去除溶剂，得粗品；然后用有机溶剂溶解粗品，加入硅胶活性炭升温回流20~40min，冷却抽滤，抽真空得到氟比洛芬酯；其中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或碳酸钾；有机溶剂为体积比为1:5～30的酯类溶剂和醚类溶剂，投入量为粗品质量的1~2倍。本发明的氟比洛芬酯化合物的制备方法，很好的解决了现有纯化方法中存在的问题，成本低，操作简单，产品质量好，实验得到的产品质量高于进口标准。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种制备氟比洛芬酯化合物的方法。
背景技术
氟比洛芬酯（Flurbrofene axetil）为非甾体抗炎药氟比洛芬的前体药物。由于氟比洛芬不溶于水，由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发了氟比洛芬酯已用于静脉注射，1992年在日本上市，临床上广泛用于治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛。我国于2004年批准了北京泰德制药的氟比洛芬酯注射液的上市，也是至今国内市场上唯一的一家。目前国内企业纷纷开始关注该品种开发，通过大量公开文献调研发现，氟比洛芬酯的合成反应路线上大同小异，由于氟比洛芬酯为无色油状物，在反应后纯化方法上传统工艺主要分为两种，即过硅胶柱和减压蒸馏的方法。在工业化生产工艺中，过硅胶柱的方法纯化周期长、所需溶剂量大、致使产品生产成本高，加重患者负担；减压蒸馏会导致产品分解，并且操作复杂。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种制备氟比洛芬酯化合物的方法，以实现操作简单、低成本，高效率的纯化方法。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明提供的技术方案为：
一种制备氟比洛芬酯化合物的方法，在反应容器中加入1.0mol 2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸和1L溶剂，搅拌升温至70~75℃，反应2h后降至20℃，滴加1.5~1.7mol的乙酸-1-溴乙酯反应5h后冷却；加入乙酸乙酯和水后，分出有机相，水洗涤，饱和碳酸钠溶液洗涤，再水洗涤，最后用饱和食盐水洗涤；有机相旋干后抽真空去除溶剂，得粗品；然后用有机溶剂溶解粗品，加入硅胶活性炭升温回流20~40min，冷却抽滤，抽真空得到氟比洛芬酯；其中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或碳酸钾；有机溶剂为体积比为1:5～30的酯类溶剂和醚类溶剂，投入量为粗品质量的1~2倍。
乙酸乙酯和水的体积比为1:1.2~1.5。
水洗有机相的水用量、饱和碳酸钠溶液用量、饱和食盐水用量均与乙酸乙酯用量相同。
真空抽滤的温度为70~90℃，时间为0.5-3h。优选80℃抽2~3h，90℃抽1~2h。
有机溶剂为体积比为1:15～20的酯类溶剂和醚类溶剂，所述酯类溶剂为甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸异丙酯，乙酸甲酯或乙酸异丙酯；所述醚类为乙醚，石油醚，二丙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚或乙基叔丁基醚。优选乙酸乙酯和石油醚。
升温回流的时间优选为30~35min。
硅胶和活性炭加入的量优选为粗品的0.3~0.8倍。
有益效果：本发明的氟比洛芬酯化合物的制备方法，很好的解决了现有纯化方法中存在的问题，成本低，操作简单，产品质量好，实验得到的产品质量高于进口标准。
具体实施方式
下面结合具体实施例来解释本发明。
实施例1
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），DMF（1000ml），碳酸钾（0.6mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.75mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2L乙酸乙酯，1.5L水，分出有机相继续水洗2L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液500ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.5L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在80℃抽真空2h。将所得油状物用2400ml乙酸乙酯：石油醚=1:20（体积比）溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流30min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流30min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵90℃真空抽1h得到131.3g无色油状物，收率：76.9%，纯度99.2%。
实施例2：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），DMF（1000ml），碳酸钾（0.7mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.85mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2.5L乙酸乙酯，2L水，分出有机相继续水洗2.5L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液700ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.8L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在80℃抽真空3h。将所得油状物用3000ml乙酸乙酯：石油醚=1:15（体积比）溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流35min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流35min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵90℃真空抽1h得到138.6g无色油状物，收率：81.2%，纯度99.5%。
实施例3：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），DMF（1000ml），碳酸钾（0.7mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.85mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2.5L乙酸乙酯，2L水，分出有机相继续水洗2.5L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液700ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.8L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在90℃抽真空1h。将所得油状物用3000ml乙酸乙酯：石油醚=1:30（体积比）溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流30min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流30min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵80℃真空抽2h得到129.3g无色油状物，收率：75.7%，纯度99.3%。
实施例4：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），丙酮（1000ml），碳氢酸钾（0.75mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.75mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2L乙酸乙酯，1.5L水，分出有机相继续水洗2L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液500ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.5L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在90℃抽真空1h。将所得油状物用2400ml乙酸乙酯：石油醚=1:15（体积比）溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流35min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流35min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵80℃真空抽2h得到134.3g无色油状物，收率：78.6%，纯度99.1%。
实施例5：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），丙酮（1000ml），碳氢酸钾（0.85mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.85mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2.5L乙酸乙酯，1.5L水，分出有机相继续水洗2L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液700ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.8L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在90℃抽真空1h。将所得油状物用3000ml乙酸乙酯：石油醚=1:20（体积比）溶解，加入90g硅胶，90g活性炭，升温回流35min，稍微冷却抽滤，再加入45g硅胶，90 g活性炭，升温回流20min，再加入45g硅胶，45 g活性炭，升温回流20min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵80℃真空抽2h得到130.3g无色油状物，收率：76.3%，纯度99.0%。
实施例6：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），DMF（1000ml），碳酸钾（0.7mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.85mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2.5L乙酸乙酯，2L水，分出有机相继续水洗2.5L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液700ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.8L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在80℃抽真空3h。将所得油状物用3000ml乙酸乙酯：甲基叔丁基醚=1:15（体积比）溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流30min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流30min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵90℃真空抽1h得到129.8g无色油状物，收率：76%，纯度99.1%。
实施例7：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），DMF（1000ml），碳酸钾（0.7mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.85mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2.5L乙酸乙酯，2L水，分出有机相继续水洗2.5L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液700ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.8L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在80℃抽真空3h。将所得油状物用3000ml甲酸乙酯：石油醚=1:15溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流30min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流30min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵90℃真空抽1h得到128.6g无色油状物，收率：75.3%，纯度99.1%。
实施例8：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），DMF（1000ml），碳酸钾（0.7mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.85mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2.5L乙酸乙酯，2L水，分出有机相继续水洗2.5L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液700ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.8L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在80℃抽真空3h。将所得油状物用2400ml乙酸乙酯：石油醚=1:20（体积比）溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流35min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流35min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵90℃真空抽1h得到137.6g无色油状物，收率：80.5%，纯度99.0%。
实施例9：
向2L反应瓶中，加入2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸（0.5mol），DMF（1000ml），碳酸钾（0.7mol），搅拌升温70~75℃，反应2h，降至20℃，滴加乙酸-1-溴乙酯（0.85mol），反应5h。然后转入分液漏斗中，加入2.5L乙酸乙酯，2L水，分出有机相继续水洗2.5L两次，有机相继续使用饱和碳酸钠溶液700ml洗涤一次，然后水洗2L两次，最后使用1.8L饱和食盐水洗涤两次。有机相无水硫酸钠干燥旋干，得到红褐色油状物，使用油泵在80℃抽真空2h。将所得油状物用2400ml乙酸乙酯：石油醚=1:15（体积比）溶解，加入84g硅胶，84g活性炭，升温回流35min，稍微冷却抽滤，再加入42g硅胶，84 g活性炭，升温回流35min，稍微冷却后过滤，滤液旋干得到无色透明液体，油泵90℃真空抽1h得到136.6g无色油状物，收率：80.0%，纯度99.1%。
Claims (4)
1.一种制备氟比洛芬酯化合物的方法，其特征在于：在反应容器中加入1.0mol2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸，1L溶剂，碳酸钾，搅拌升温至70～75℃，反应2h后降至20℃，滴加1.5～1.7mol的乙酸-1-溴乙酯反应5h后冷却；加入乙酸乙酯和水后，分出有机相，水洗涤，饱和碳酸钠溶液洗涤，再水洗涤，最后用饱和食盐水洗涤；有机相旋干后抽真空去除溶剂，得粗品；然后用有机溶剂溶解粗品，加入硅胶活性炭升温回流20～40min，冷却抽滤，抽真空得到氟比洛芬酯；其中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；有机溶剂为体积比为1:5～30的酯类溶剂和醚类溶剂，投入量为粗品质量的1～2倍；硅胶和活性炭用量为粗品质量的0.3～0.8倍。
2.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬酯化合物的方法，其特征在于：乙酸乙酯和水的体积比为1:1.2～1.5。
3.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬酯化合物的方法，其特征在于：水洗有机相的水用量、饱和碳酸钠溶液用量、饱和食盐水用量均与乙酸乙酯用量相同。
4.根据权利要求1所述的制备氟比洛芬酯化合物的方法，其特征在于：有机溶剂为体积比为1:15～20的酯类溶剂和醚类溶剂，所述酯类溶剂为甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸异丙酯，乙酸甲酯或乙酸异丙酯；所述醚类为乙醚，石油醚，二丙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚或乙基叔丁基醚。
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