CN105777544B - 一种s-(+)-氟比洛芬酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种S‑(+)‑氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱与有机溶剂存在下，使S‑(+)‑氟比洛芬与1‑取代乙酸乙酯反应，反应温度为0‑25℃，反应时间为3‑15小时；(2)将所述反应的产物萃取、洗涤，并分离出油状物；(3)将所述油状物进行柱层析纯化；(4)通过溶剂共蒸发的方法除去有机溶残，然后真空干燥得目标产物。本发明避开无机碱，从与有机溶剂互溶性高的有机碱出发进行研究，选择合适的溶剂配比，保证了反应的进行，在制备过程中没有发现常见的消旋与产品分解现象；本发明制备的S‑(+)‑氟比洛芬酯总收率可达80％以上，光学纯度大于99％。

Description

一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法。
背景技术
S-(+)-氟比洛芬酯的化学结构如下：
氟比洛芬酯为非甾体类靶向抗炎药氟比洛芬的前体药物，通过在脊髓和外周抑制环氧酶(COX)进而前列腺素的合成，降低痛觉过敏状态。由于其不溶于水，1992年由日本制药株式会社和绿十字制药株式会社联会开发了氟比洛芬酯(脂微球)注射液，临床上广泛用于治疗术后疼痛或因癌症的疼痛。
已经有研究发现氟比洛芬酯的活性来源主要是S-(+)-氟比洛芬酯，而R(-)氟比洛芬酯对映体缺乏显著的环氧酶抑制活性，此外R(-)构型的存在还会增加胃肠的毒副作用。但由于S-(+)-氟比洛芬酯的甲基手性处于羰基a位，在使用S-(+)-氟比洛芬制备S-(+)-氟比洛芬酯时很易发生消旋现象，很难得到光学纯度很高的S-(+)-氟比洛芬酯。所以目前临床上应用的是其消旋体，但与光学纯度的S-(+)-氟比洛芬酯相比较，存在用量大、副作用大，主要表现为胃肠不良反应,如呕吐、恶心、腹泻，神经精神症状如热感、思睡、畏寒等诸多不安全因素。因此，开发高光学纯度的S-(+)-氟比洛芬酯是非常有必要的。
到目前为止，还没有关于制备S-(+)-氟比洛芬酯的相关文献报道，但依据S-(+)-氟比洛芬拆分条件与消旋体氟比洛芬酯的合成方法研究等来看，制备S-(+)-氟比洛芬酯的难点主要是产品消旋化与易分解方面。从已有文献报道来看，制备S-(+)-氟比洛芬的方法已经相当成熟，主要是通过拆分消旋的氟比洛芬，拆分试剂包括S(-)苯乙胺、(S)-3-甲基-2-苯基丁胺、葡辛胺等。
消旋的氟比洛芬酯的合成路线都是通过消旋的氟比洛芬与1-溴乙酸乙酯或1-氯乙酸乙酯通过一步成酯反应合成的。纯化方面由于消旋的氟比洛芬酯的性状为液体，无法通过重结晶的方法进行纯化。目前主要的纯化方法就是硅胶柱层析，另外也有文献报道使用减压蒸馏的方法或分子蒸馏的方法，但都会伴随着需要温度高、产品易分解等问题。
发明内容
针对上述不足之处,本发明提供了一种S-(+)-氟比洛芬酯制备方法，以制备方法比较成熟的S-(+)-氟比洛芬为原料，在合适的碱与溶剂存在下与1-取代乙酸乙酯反应以及后处理纯化方法三方面良好的配合，方法简单、没有消旋与产品分解现象产生、成本低廉，制备出的S-(+)-氟比洛芬酯光学纯度在99％以上。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种S-(+)-氟比洛芬酯制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱与有机溶剂存在下，使S-(+)-氟比洛芬与1-取代乙酸乙酯反应，反应温度为0-25℃，反应时间为3-15小时；
其中碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、1，5-重氮双环【4.3.0】壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮双环【5.4.0】十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1，5，7-三氮杂双环【4.4.0】癸-5-烯(MTBD)、四甲基胍、三乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、N.N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或几种；
有机溶剂为四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、甲醇(MeOH)、乙酸(EtOH)、丁酮、环戊酮、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、正已烷、环已烷，1，4-二噁烷(Dioxane)，甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲苯，乙酸乙酯(EA)、N.N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)中的一种或几种；
碱与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为0.4-0.8：1；1-取代乙酸乙酯与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为1-3：1；S-(+)-氟比洛芬与有机溶剂的w/v为1：20-30g/mL；
(2)将所述反应的产物萃取、洗涤，并分离出油状物；其中萃取溶液为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；洗涤溶液为饱和氯化钠水溶液；
(3)将所述油状物进行柱层析纯化；柱层析中用到的填充料为中性三氧化二铝、中性硅胶、硅藻土中的一种或几种；
(4)通过溶剂共蒸发的方法除去有机溶残，然后真空干燥得目标产物；其中共蒸溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；真空干燥的温度为45-65℃，时间为8-24小时。
进一步地，步骤(1)所述的1-取代乙酸乙酯中的取代基为Cl、Br、I、OMs、OTs。
进一步地，步骤(1)中反应时间为4-12小时。
进一步地，步骤(1)中的有机溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步地，步骤(1)中的碱DBU、DIPEA、DBN、DABCO、MTBD中的一种或几种。
进一步地，步骤(1)中碱与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为0.5：1。
进一步地，步骤(1)中1-取代乙酸乙酯与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为1.5：1。
进一步地，步骤(2)中萃取溶液为乙酸乙酯。
进一步地，步骤(3)柱层析中所到的填充料为中性三氧化二铝、中性硅胶中的一种或几种。
进一步地，步骤(4)中共蒸溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤(4)中真空干燥温度为50℃。
本发明提供的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，有以下有益效果：
(1)本发明避开无机碱，从与有机溶剂互溶性高的有机碱出发进行研究，选择合适的溶剂配比，保证了反应的进行，在制备过程中没有发现常见的消旋与产品分解现象。
(2)本发明制备的S-(+)-氟比洛芬酯总收率可达80％以上，光学纯度大于99％。
具体实施方式
1：所用的S-(+)-氟比洛芬使用S-(-)-苯乙胺为手性拆分试剂拆分消旋氟比洛芬(专利WO9412460)，具体步骤如下：
室温下，消旋的氟比洛芬(61.0g，0.26mol)溶解在甲醇(40mL)和甲苯(160mL)这一混合溶液中，60℃下向这一混合物中慢慢滴加16.9mL S-(-)-苯乙胺(15.9g，0.13mol)，滴加时间超过10分钟，为了诱导析晶，滴加完毕后向此体系中加入S-(+)-氟比洛芬-S-(-)-苯乙胺盐的晶种(0.5g)，再降温至0-5℃并保持此温度1h，形成的S-(+)-氟比洛芬-S-(-)-苯乙胺盐固体通过过滤收集，通过甲醇(48mL)和甲苯(192Ml)重结晶一次得到26g S-(+)-氟比洛芬，白色固体，收率为85.2％，ee>99.5％。
2：下面实施例中产率均按摩尔当量最小的底物进行计算。
3：反应方程式如下：
实施例1：不同的碱与溶剂对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，缓慢加入KHCO3固体(410mg，4.10mmol)，然后将(2.1g，12.29mmol)1-溴乙酸乙酯的丙酮溶液10mL在0℃下滴加到上述S-(+)-氟比洛芬的丙酮溶液中，并于25℃搅拌4小时，然后25℃加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到860mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为63.5％，Dr＝93.2％。
上述反应为编号1的反应，编号2～17与编号1不同之处为有机溶剂和碱，其余实验操作完全相同，结果见表1。
表1不同的碱与溶剂对Dr值和收率的影响
实施例2：加料方式对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯(2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮溶液10mL，并于20℃搅拌反应4小时，反应完成以后于25℃加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到880mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为65.1％，Dr＝98.93％。
实施例3：碱的摩尔当量对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯(2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(1.2g，8.19mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于室25℃搅拌反应4小时，25℃加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到2.0g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为80.0％，Dr＝88.63％。
实施例4：1-溴乙酸乙酯的量对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯(1.4g，8.19mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于25℃搅拌反应4小时，25℃加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到790mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为63.7％，Dr＝98.30％。
实施例5：反应温度对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯(2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌反应4小时，25℃下加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到580mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为46.8％，Dr＝96.42％。
实施例6：反应时间Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯(2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于25℃搅拌12小时，25℃加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到867mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为69.9％，Dr＝98.88％。
实施例7：淬灭温度对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯(2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，0℃下加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到795mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为64.1％，Dr＝99.10％。
实施例8：柱层析方式对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯(2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，25℃下加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为酸性硅胶，PE：EA＝10：1)纯化得到826mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为66.6％，Dr＝93.20％。
实施例9：1-不同取代的乙酸乙酯对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-氯乙酸乙酯(1.5g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，25℃下加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为酸性硅胶，PE：EA＝10：1)纯化得到326mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为24.1％，Dr＝94.30％。
实施例10：1-不同取代的乙酸乙酯对Dr值和收率的影响。
向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-碘乙酸乙酯(2.6g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，25℃下加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为酸性硅胶，PE：EA＝10：1)纯化得到1.2g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为88.6％，Dr＝92.80％。
实施例11：DBU作碱时放大效应对Dr值和收率的影响。
向3L三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(50g，0.2mol)，1-溴乙酸乙酯(50.1g，0.3mol)，加入800mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU(15.2g，0.1mol)的丙酮(50mL)溶液，并于25℃搅拌12小时，0℃下加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取4次，每次200mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次300mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化，除去有机溶剂之后用二氯甲烷溶解减压共蒸发，重复三次以后，在50℃下真空干燥12小时，得到26.8g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为81.2％，Dr＝99.31％，回收S-(+)-氟比洛芬20.0克，ee＝99.31％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(3H,dd,J＝21.6,5.6Hz),1.53(3H,d,J＝7.2Hz),2.03(3H,d,J＝32.4Hz),3.73-3.75(1H,m),6.86-6.90(1H,m),7.08-7.14(2H,m),7.35-7.45(4H,m),7.53(2H,d,J＝8.0Hz).
实施例12：DIPEA作碱时放大效应对Dr值和收率的影响。
向3L三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(50g，0.2mol)，1-溴乙酸乙酯(50.1g，0.3mol)，加入800mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DIPEA(12.9g，0.1mol)的丙酮(50mL)溶液，并于25℃搅拌反应12小时，0℃下加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取4次，每次200mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次300mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化，除去有机溶剂之后用二氯甲烷溶解减压共蒸发，重复三次以后，在50℃下真空干燥12小时，得到27.9g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为84.5％，Dr＝99.44％，回收S-(+)-氟比洛芬18.6克，ee＝99.61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(3H,dd,J＝22.0,6.0Hz),1.54(3H,d,J＝7.2Hz),2.04(3H,d,J＝32.8Hz),3.75(1H,ddd,J＝9.2,7.2,2.0Hz),6.85-6.92(1H,m),7.08-7.15(2H,m),7.35-7.46(4H,m),7.54(2H,d,J＝7.6Hz).

Claims (9)

1.一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱与有机溶剂存在下，使S-(+)-氟比洛芬与1-取代乙酸乙酯反应，反应温度为0-25℃，反应时间为3-15小时；
其中碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBN、DBU、MTBD、四甲基胍、三乙胺、三乙烯二胺、N.N-二异丙基乙胺中的一种或几种；
有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸、丁酮、环戊酮、二氯甲烷、三氯甲烷、正已烷、环已烷、1，4-二噁烷、甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、N.N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；
碱与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为0.4-0.8：1；1-取代乙酸乙酯与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为1-3：1；S-(+)-氟比洛芬与有机溶剂的w/v为1：20-30g/mL；
(2)将所述反应的产物萃取、洗涤，并分离出油状物；其中萃取溶液为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；洗涤溶液为饱和氯化钠水溶液；
(3)将所述油状物进行柱层析纯化；柱层析中所到的填充料为中性三氧化二铝、中性硅胶、硅藻土中的一种或几种；
(4)通过溶剂共蒸发的方法除去有机溶残，然后真空干燥得目标产物；其中共蒸溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；真空干燥的温度为45-65℃，时间为8-24小时。
2.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的1-取代乙酸乙酯中的取代基为Cl、Br、I、OMs、OTs。
3.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应时间为4-12小时。
4.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为DBU、DIPEA、DABCO、DBN、MTBD中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为0.5：1；1-取代乙酸乙酯与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为1.5：1。
7.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中萃取溶液为乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)柱层析中所到的填充料为中性三氧化二铝、中性硅胶中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中共蒸溶剂为二氯甲烷；真空干燥温度为50℃。
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