ITMI20121390A1 - Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040 - Google Patents

Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040 Download PDF

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cyanophenylboronic acid
organic
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Filippo Christian Corrado De
Francesco Fontana
Emiliano Rossi
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Univ Padova
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Description

Titolo: “PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO 2-CIANOFENILBORONICO E SUOI ESTERI, INTERMEDI DEL PERAMPANEL O DI E2040â€
Descrizione
Campo della tecnica dell’invenzione
Forma oggetto della presente invenzione un procedimento di sintesi di acido 2-cianofenilboronico e di suoi esteri e sali, i quali sono intermedi della sintesi dei principi attivi farmaceutici come Perampanel o E2040.
Stato dell’arte
Il Perampanel à ̈ un principio attivo farmaceutico, attualmente in fase clinica 3, impiegato per il trattamento del morbo di Parkinson, dell’epilessia e della sclerosi multipla.
Il Perampanel, avente la seguente formula chimica à ̈ anche denominato E 2007, ER 155055-90 e 3-(2-Cianofenil)-1-fenil-5-(2-piridil)-1,2-diidropiridin-2-one.
Sono note varie vie di sintesi di tale molecola, quali ad esempio quelle riportate nelle pubblicazioni brevettuali EP1300396, EP 1465626, EP1772450, EP1764361 e EP1970370.
Molte delle vie di sintesi di tale principio attivo riportate nell’arte nota impiegano l’intermedio chiave 2-(1,3,2-diossiborinan-2-il)benzonitrile avente la seguente formula chimica:
oppure impiegano il suo precursore sintetico denominato acido 2-cianofenilboronico di formula (I):
(I)
Il 2-(1,3,2-diossiborinan-2-il)benzonitrile si prepara infatti in modo quantitativo per semplice esterificazione con 1,3-propandiolo dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) come ben riportato nell’arte nota.
Sono note varie vie di sintesi dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I). Il procedimento ad oggi più interessante da un punto di vista industriale per la preparazione di tale composto à ̈ quello descritto nella pubblicazione brevettuale US2009/0184289 in cui, partendo da Benzonitrile, si impiega n-butilitio e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a -78°C per generare l’orto-anione che, reagendo con triisopropossiborano e successiva idrolisi acida del diisopropil estere dell’acido 2-cianofenilboronico ottenuto, restituisce il prodotto desiderato. La resa molare più alta riportata à ̈ del 71%. Tale procedura appare essere migliorativa rispetto a quella descritta in Organic Letters del 2001, Vol.3, n.10, pag.1435-1437.
Tale procedimento presenta tuttavia evidenti svantaggi quali la necessità di operare in condizioni criogeniche (T = -78 °C) utilizzando apparecchiatura speciale, ottenendo il prodotto in resa molare relativamente bassa. Il prodotto inoltre contiene una tipica impurezza di quel processo sintetico.
Nel Journal of Organometallic Chemistry (2002), 653(1-2), 269-278 si riporta la sintesi del principio attivo farmaceutico denominato E2040 mediante il composto di formula (I) o un suo estere, tra i quali si menziona e si descrive la preparazione dell’intermedio chiave 2-(1,3,2-diossiborinan-2-il)benzonitrile mediante esterificazione con 1,3-propandiolo dal composto di formula (I). La preparazione del composto di formula (I) à ̈ effettuata da orto-bromobenzonitrile con uno scambio alogeno/litio ed attacco dell’anione sul trimetossiborano, seguito da idrolisi del dimetilestere. Si riporta una resa di circa 50%, che a fini industriali risulta ben poco interessante.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un procedimento alternativo per la preparazione dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) e di suoi esteri:
(I)
che consenta di ovviare almeno parzialmente agli inconvenienti qui sopra lamentati con riferimento alla tecnica nota.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) o di un suo estere come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo secondo l’invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure
Fig. 1 mostra uno schema di sintesi riassuntivo ed esemplificativo dei passaggi sintetici e varianti del procedimento della presente invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di un estere dell’acido 2cianofenilboronico di formula (II):
(II)
in cui R1 ed R2 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito, comprendente i seguenti passaggi:
(a) conversione di un 2-alogenobenzonitrile di formula (IV):
(IV)
in cui X Ã ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, in un 2-cianofenil magnesio alogenuro litio cloruro complesso di formula (III):
(III)
in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio; (b) conversione del composto ottenuto nel passaggio (a) a dare il composto di formula (II).
Il passaggio (a) secondo il procedimento della presente invenzione à ̈ effettuato per mezzo di un reattivo di Grignard Litio cloruro complesso. Esso à ̈ preferibilmente effettuato mediante un reattivo di Grignard scelto tra Isopropilmagnesio cloruro litio cloruro complesso e t-Butilmagnesio cloruro litio cloruro complesso.
E’ stato infatti trovato che per condurre con successo il passaggio (a) a partire dal substrato di formula (IV) à ̈ essenziale usare un reattivo di Grignard litio cloruro complesso giacché l’eventuale impiego di un normale reattivo di Grignard non porta neppure a piccole quantità del corrispondente estere boronico. Un normale reattivo di Grignard infatti consente la preparazione del corrispondente Grignard, ma esso, non essendo un litio cloruro complesso, non reagisce come questo per formare l’estere boronico di formula (II). Da qui, il procedimento della presente invenzione passa attraverso degli intermedi reattivi di Grignard di formula (III) che sono dei litio cloruri complessi i quali sono i soli a fornire il composto di formula (II).
Un evidente vantaggio del procedimento secondo la presente invenzione à ̈ che la formazione del reattivo di Grignard (passaggio (a)) à ̈ effettuato tra 0 e 5°C, e poiché il passaggio (b) si effettua a partire da tale temperatura, si evitano sia l’impiego di condizioni ed apparecchiature criogeniche tipiche degli altri procedimenti dell’arte nota, sia di dover effettuare lunghe rampe termiche su produzioni in scala industriale. Non essendo necessario e neppure conveniente isolare l’intermedio reattivo di Grignard litio cloruro complesso, à ̈ quindi possibile eseguire one-pot l’intero processo, anche operando sempre alla stessa temperatura, ad esempio preferibilmente tra 0°C e 5°C.
Alternativamente il passaggio (b) può anche essere condotto interamente o parzialmente a temperatura compresa tra 20 e 25°C.
Qualora il 2-alogenobenzonitrile di formula (IV) abbia un gruppo alogeno X diverso dall’alogeno del reattivo di Grignard litio cloruro complesso impiegato per la reazione, il corrispondente prodotto di formula (III) avrà un gruppo X’ che potrebbe essere lo stesso 2-alogenobenzonitrile di partenza oppure X’ potrebbe essere l’alogeno del reattivo di Grignard impiegato oppure si potrebbe ottenere un miscela di composti con i due alogeni diversi. In tutti i casi i prodotti di reazione si intendono come facenti parte della presente invenzione.
E’ stato inoltre sorprendentemente trovato che la resa molare del procedimento sopra descritto comprendente i passaggi (a) e (b) a dare il composto di formula (II) à ̈ 80-85% e quindi di gran lunga superiore rispetto ai procedimenti dell’arte nota.
Il procedimento della presente invenzione può comprendere un ulteriore passaggio (c1) di conversione del composto di formula (II) ottenuto nel passaggio (b) nell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I):
(I)
Tale passaggio (c1) può essere condotto con acqua o acqua acida ed à ̈ quantitativo per cui la resa dell’intero procedimento ad ottenere l’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) à ̈ 80-85%.
Alcune condizioni per eseguire il passaggio (c1), ad esempio mediante idrolisi acida dell’estere, sono anche descritte in US2009/0184289.
L’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) ottenuto dal passaggio (c1) può essere ulteriormente convertito, mediante l’ulteriore passaggio (c2) in un sale organico o inorganico, nell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
Tale sale organico può presentare come contro ione una ammina alifatica o aromatica, primaria, secondaria o terziaria. Esempi di contro-ioni organici sono la trietilammina, dimetilammina, metilammina, benzilammina, anilina, etc. I sali inorganici dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) comprendono come controioni l’ammonio ed i cationi degli elementi alcalini (esempio sodio, litio, potassio, cesio, etc.) e alcalino-terrosi (esempio calcio, magnesio, stronzio, bario, etc.). Sono preferiti i sali di sodio, potassio e magnesio dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
E’ evidente che se il contro-ione catione à ̈ monovalente il sale sarà composto da due cationi mentre se à ̈ divalente il sale avrà un solo atomo di contro-ione ovvero avrà stechiometria (1:1).
Il procedimento della presente invenzione può comprendere l’ulteriore passaggio (c6) di conversione diretta del composto ottenuto nel passaggio (b) in un sale organico o inorganico nell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
Ciò si realizza ad esempio ponendo in contatto la soluzione organica contenente il composto di formula (II) con una soluzione acquosa a pH > 9 contenente ad esempio soda o potassa. Si ottiene così il corrispondente sale in fase acquosa.
Il procedimento della presente invenzione può comprendere un ulteriore passaggio (c3) di conversione del composto ottenuto nel passaggio (c2) o (c6) nell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
Tale passaggio si può concretizzare ad esempio acidificando una soluzione acquosa contenente il sale ottenuto nel passaggio (c2) o (C6) ed, eventualmente, estraendo il prodotto in un opportuno solvente organico oppure isolando il prodotto mediante precipitazione.
Il procedimento della presente invenzione può comprendere un ulteriore passaggio (c4) di conversione del composto ottenuto nel passaggio (c3) in un estere dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (V):
(V)
in cui R3 ed R4 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito.
Tale passaggio di esterificazione, al pari del passaggio (c7), può essere eseguito impiegando condizioni di arte nota come quelle descritte in Journal of Organometallic Chemistry (2002), 653(1-2), 269-278.
Il procedimento della presente invenzione può comprendere ulteriormente ed alternativamente un ulteriore passaggio (c8) di conversione del composto ottenuto nel passaggio (c2) o (c6) in un estere dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (V):
(V)
in cui R3 ed R4 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito.
In una forma di realizzazione preferita, il procedimento della presente invenzione consente la preparazione mediante i passaggi (a) e (b) oppure mediante i passaggi (c4) o (c8) del composto 2-(1,3,2-diossiborinan-2-il)benzonitrile di formula seguente:
In una forma di realizzazione preferita, il procedimento della presente invenzione, in tutte le sue varianti, impiega nel passaggio (a) il 2-bromobenzonitrile ovvero il composto di formula (IV) in cui X Ã ̈ bromo.
Il procedimento secondo la presente invenzione in tutte le sue varianti o alternative prevede che il passaggio (b) sia condotto mediante un composto di formula X1-B(OR1)(OR2) dove X1 Ã ̈ scelto tra alogeno ed OR in cui R Ã ̈ un gruppo alchilico C1-C6 lineare o ramificato e dove R1 ed R2 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito.
Preferibilmente, il passaggio (b) Ã ̈ condotto con un composto in cui X1 Ã ̈ scelto tra cloro, OMe e OiPr ed R1 ed R2 sono scelti tra Metile, isopropile o formano un ciclo a 3 atomi di carbonio non sostituito.
Sono ancor maggiormente preferiti quale reattivi per realizzare il passaggio (b) il trimetilborato oppure triisopropilborato.
Il procedimento della presente invenzione prevede che il passaggio (c2) sia effettuato mediante estrazione di una soluzione organica del composto di formula (I) con una soluzione acquosa a pH maggiore di 9 nella quale si viene poi a trovare il sale organico o inorganico dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
Preferibilmente, il pH della soluzione acquosa à ̈ compreso tra 10 e 14.
Il passaggio (b) infatti generalmente termina con l’ottenimento del composto di formula (II) in una soluzione organica composta da uno o più solventi organici, come ad esempio Toluene o miscele di Toluene e THF. Tale soluzione può essere trattata secondo il passaggio (c6) oppure secondo il passaggio (c2) (previa idrolisi secondo il passaggio (c1)) con una soluzione acquosa basica (a pH maggiore di 9) nella quale si trasferisce il prodotto di formula (I) in forma di sale. La fase organica esausta viene quindi eliminata. La fase acquosa può essere poi lavata con del solvente organico. La fase acquosa contenente il composto di formula (I) in forma di sale può quindi essere riacidificata, secondo il passaggio (c3), ottenendo il composto di formula (I) in forma di acido che può essere separato dalla fase acquosa per precipitazione oppure mediante estrazione con un solvente organico. Tale solvente può essere preferibilmente lo stesso dal quale era stato estratto il prodotto mediante la soluzione acquosa basica. Alternativamente, può essere convenientemente usato etile acetato o meglio isopropilacetato. Tali passaggi (c2) e (C3) consentono di aumentare la purezza del composto di formula (I) da valori tipici per il grezzo ottenuto dal passaggio (c1) da 82-83% ad oltre 96-98% (purezza misurata con HPLC (A/A%).
E’ importante evidenziare che, se non si isola l’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) e si procede con la preparazione del composto di formula (V) senza prima effettuare il passaggio (c2) ed eventualmente il passaggio (c3), ad esempio effettuando direttamente il passaggio (c7), il prodotto di formula (V) non cristallizza e tende a rimanere olio, spesso appiccicoso. Ciò à ̈ probabilmente dovuto alla presenza delle impurezze che vengono invece allontanate con la fase organica esausta ottenuta mediante l’estrazione basica. Al fine dell’ottenimento del composto di formula (I) di un grado di purezza sufficiente per consentire l’isolamento del composto di formula (V) in forma solida, il passaggio di purificazione (c2) mediante estrazione basica del prodotto risulta quindi essenziale.
Includendo i passaggi (c2) e (c3) di purificazione mediante trattamento basico, ovvero mediante ottenimento del sale del composto di formula (I) e successiva riacidificazione ed estrazione in solvente organico, si ottiene un prodotto di formula (V) ben filtrabile e certamente di ben maggior grado di purezza. Inoltre, il procedimento della presente invenzione consente di preparare acido 2-cianofenilboronico di formula (I) con un livello di purezza (HPLC (A/A%)) maggiore del 98%.
Il procedimento secondo la presente invenzione prevede che i passaggi (a) e/o (b) e/o (c2) siano condotti in un solvente organico scelto tra Toluene, Tetraidrofurano (THF), metil-tetraidrofurano o loro miscele. Preferibilmente, i passaggi (a) e (b) sono condotti in Toluene o miscele di Toluene e THF.
E’ preferibile sintetizzare l’estere di formula (V) one-pot perché l’acido 2-cianofenilboronico di formula (I), secondo quanto riportato nel Journal of Organometallic Chemistry (2002), 653(1-2), 269-278, potrebbe essere una sostanza relativamente instabile e non convenientemente impiegabile per produzioni su scala industriale.
A tal fine, come variante, una volta ottenuto con il procedimento dell’invenzione il composto di formula (II), ad esempio in cui R1 ed R2 sono entrambi metile o isopropile, può essere effettuato il passaggio (c5) di trans-esterificazione impiegando a tal fine ad esempio gli insegnamenti di Organic Letters del 2001, Vol.3, n.10, pag.1435-1437.
Il passaggio (a) secondo la presente invenzione consente quindi la preparazione di 2-Cianofenil magnesio alogenuro litio cloruro complesso di formula (II): in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio,
mediante la conversione 2-alogenobenzonitrile di formula (III):
(III)
in cui X Ã ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio.
Il procedimento della presente invenzione consente la preparazione di acido 2-cianofenilboronico di formula (I) o suo sale:
(I)
mediante un procedimento comprendente l’estrazione di una soluzione organica del composto di formula (I) con una soluzione acquosa a pH maggiore di 9 nella quale si viene poi a trovare il sale organico o inorganico dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
Il procedimento della presente invenzione può impiegare come intermedio un sale organico o inorganico dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I):
(I)
preferibilmente scelto tra sale sodico, sale potassico e sale di magnesio.
L’alogenuro di 2-cianofenil magnesio alogenuro litio cloruro complesso di formula (II) e il sale organico o inorganico dell’acido cianofenilboronico di formula (I) sono quindi usati per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico di formula (I) o di un suo estere di formula (V) oppure per la preparazione di Perampanel o di E2040.
Il composto di formula (I) ottenuto con il procedimento secondo la presente invenzione può essere eventualmente isolato secondo le note tecniche di sintesi organica.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 – Sintesi di 2-(1,3,2-diossiborinan-2-il)benzonitrile
Schema di sintesi
In un pallone precedentemente anidrificato ed inertizzato sotto flusso di azoto, dotato di termometro, ricadere ed imbuto gocciolatore, si caricano 50.0 g (1.0 equiv.) di 2-bromobenzonitrile e 250 mL (5 V) di Toluene anidro. Si raffredda a 0-5 °C e si addizionano, in 0.5 ore e mantenendo la T a 0-5°C, 269.0 g (1.35equiv.) di Isopropilmagnesio cloruro/Litio Cloruro complesso 1.3 M (circa 20 % wt/wt) in THF. Si agita a T 0-5 °C e si agita per 1,5 ore. Si controlla la conversione in HPLC. Se la reazione à ̈ completa si aggiungono, in 0.25 ore a 0-5 °C, 57.0 g = 61.3 mL (2 equiv.) di trimetilborato (d= 0.932 g/mL). Si agita a 0-5 °C per 0.25 ore poi si lascia rinvenire a 20-25 °C e si agita per 0.25 ore. Si controlla la conversione in HPLC. Se la reazione à ̈ completa si raffredda a 0-5 °C e si aggiunge a 0-10°C una soluzione di acido cloridrico 0.1 M preparata miscelando 5 mL di acido cloridrico 32% (10.17 M) e 495 mL (9.9 V) di acqua purificata. Si lascia agitare 0.5 h a 20-25 °C e si controlla il pH che deve essere inferiore a 5. Se il pH non fosse inferiore a 5 si aggiunge HCl 10% quanto basta per correggere il pH. Si agita 0.25 ore e si separano le fasi. Si estrae nuovamente la fase acquosa con 250 mL (5 V) di Toluene. Si riuniscono le fasi organiche che vengono lavate con 250 mL (5 V) di soluzione satura di sodio cloruro. Si separano le fasi e si campiona la soluzione organica per controllo HPLC. La fase organica viene estratta con soluzione di soda 1 M (il prodotto passa in fase acquosa), preparata miscelando 25 mL (0.5 V) di soda caustica soluzione 30% e 225 mL (4.5 V) di acqua purificata. Prima di effettuare la separazione verificare il pH che deve essere superiore a 10. Si separa la fase organica che viene nuovamente riestratta con soluzione di soda caustica 1 M, preparata miscelando 25 mL (0.5 V) di soda caustica soluzione 30% e 225 mL (4.5 V) di acqua purificata. Prima di effettuare la separazione si verifica il pH che deve essere superiore a 10. Si separa la fase organica che viene nuovamente riestratta con soluzione di soda caustica 1 M, preparata miscelando 25 mL (0.5 V) di soda caustica soluzione 30% e 225 mL (4.5 V) di acqua purificata. Prima di effettuare la separazione si verifica il pH che deve essere superiore a 10. Si riuniscono le fasi acquose che vengono lavate con 2x100 mL (2x2 V) di Etile acetato. Si scarta la fase organica. Si corregge il pH della fase acquosa (contenente il prodotto di reazione) con acido cloridrico a pH finale 6-7. Si estrae la fase acquosa con 2x250 mL (2x5 V) di Etile acetato. Il prodotto passa in fase organica. Si riuniscono le fasi organiche che vengono lavate con 250 mL (5 V) di soluzione satura di sodio cloruro. Si separano le fasi e si campiona la soluzione organica per controllo HPLC. Si procede aggiungendo alla fase organica 23 g = 21.8 mL (1.1 equiv.) di 1,3-propandiolo (d= 1.0597 g/mL). Si agita a 20-25 °C per 2 h e si controlla la conversione in TLC. Se la reazione à ̈ completa si separa la fase acquosa (durante la reazione si genera acqua) e si concentra a residuo a Tbagno35-40 °C. Si riprende con 250 mL (5 V) di Diclorometano e si lava la fase organica con 50 mL (1.0 V) di acqua purificata. Si concentra a residuo a Tbagno35-40 °C. Si addizionano lentamente sotto agitazione 150 mL (3.0 V) di n-Esano. Il prodotto cristallizza. Si agita a 20-25 °C per 0.5 h e poi a 0-5 °C per 0.5 h. Si filtra lavando con 50 mL (1.0 V) di n-Esano pre-raffreddato a 0-5 °C. Si asciuga sotto vuoto a 20-25 °C per almeno 8 h. Si ottengono 23.0 g di 2-(1,3,2-diossiborinan-2-il)benzonitrile pari ad una resa molare da 2-bromo benzonitrile del 44.8%. Purezza HPLC (A/A% 99.7%.).
In particolare, potrà essere apprezzato come l’impiego delle condizioni oggetto della presente invenzione consentano di ottenere l’acido 2-cianofenilboronico di formula (I) od un suo estere con buone rese, in un solo passaggio ed evitando l’uso di condizioni ed apparecchiature criogeniche.

Claims (23)

  1. RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la preparazione di un estere dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (II): (II) in cui R1 ed R2 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito, comprendente i seguenti passaggi: (a) conversione di un 2-alogenobenzonitrile di formula (IV): (IV) in cui X à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio, in un 2-cianofenil magnesio alogenuro litio cloruro complesso di formula (III): (III) in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio; (b) conversione del composto ottenuto nel passaggio (a) a dare il composto di formula (II).
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 comprendente l’ulteriore passaggio (c1) di conversione del composto ottenuto nel passaggio (b) nell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I): (I)
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, comprendente l’ulteriore passaggio (c2) di conversione del composto ottenuto nel passaggio (c1) in un sale organico o inorganico dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 comprendente l’ulteriore passaggio (c6) di conversione diretta del composto ottenuto nel passaggio (b) in un sale organico o inorganico dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
  5. 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 3 o 4 comprendente l’ulteriore passaggio (c3) di conversione del composto ottenuto nei passaggi (c2) o (c6) nell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 comprendente l’ulteriore passaggio (c4) di conversione del composto ottenuto nel passaggio (c3) in un estere dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (V): (V) in cui R3 ed R4 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito.
  7. 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 3 o 4 comprendente l’ulteriore passaggio (c8) di conversione del composto ottenuto nel passaggio (c2) o (c6) in un estere dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (V): (V) in cui R3 ed R4 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito.
  8. 8. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 6 o 7 in cui il composto preparato à ̈ il 2-(1,3,2-diossiborinan-2-il)benzonitrile di formula seguente:
  9. 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui nel passaggio (a) X Ã ̈ bromo.
  10. 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui il passaggio (a) Ã ̈ effettuato per mezzo di un reattivo di Grignard Litio cloruro complesso.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui il reattivo di Grignard à ̈ scelto tra Isopropilmagnesio cloruro litio cloruro complesso e t-Butilmagnesio cloruro litio cloruro complesso.
  12. 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui il passaggio (a) Ã ̈ condotto tra 0°C e 5°C.
  13. 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12 in cui il passaggio (b) Ã ̈ condotto mediante un composto di formula X1-B(OR1)(OR2) dove X1 Ã ̈ scelto tra alogeno ed OR in cui R Ã ̈ un gruppo alchilico C1-C6 lineare o ramificato e dove R1 ed R2 sono indipendentemente dei gruppi alchilici C1-C6 lineari o ramificati oppure sono uniti a formare un ciclo contenente da 1 a 6 atomi di carbonio eventualmente sostituito.
  14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 13 in cui X1 Ã ̈ scelto tra cloro, OMe e OiPr ed R1 ed R2 sono scelti tra Metile, isopropile o formano un ciclo contenente 3 atomi di carbonio non sostituito.
  15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui il passaggio (c2) à ̈ effettuato mediante estrazione di una soluzione organica del composto di formula (I) con una soluzione acquosa a pH maggiore di 9 nella quale si viene poi a trovare il sale organico o inorganico dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
  16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 15 in cui il pH della soluzione acquosa à ̈ compreso tra 10 e 14.
  17. 17. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 16 in cui i passaggi (a) e/o (b) e/o (c2) sono condotti in Toluene o miscele di Toluene e THF.
  18. 18. 2-Cianofenil magnesio alogenuro litio cloruro complesso di formula (II): (II) in cui X’ à ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio.
  19. 19. Procedimento per la preparazione di 2-Cianofenil magnesio alogenuro litio cloruro complesso di formula (II): (II) mediante la conversione 2-alogenobenzonitrile di formula (III): (III) in cui X Ã ̈ scelto tra cloro, bromo e iodio.
  20. 20. Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico di formula (I) o suo sale: (I) comprendente l’estrazione di una soluzione organica del composto di formula (I) con una soluzione acquosa a pH maggiore di 9 nella quale si viene poi a trovare il sale organico o inorganico dell’acido 2-cianofenilboronico di formula (I).
  21. 21. Sale organico o inorganico dell’acido cianofenilboronico di formula (I): (I)
  22. 22. Sale secondo la rivendicazione 21, scelto tra sale sodico, sale potassico e sale di magnesio.
  23. 23. Uso di alogenuro di 2-Cianofenil magnesio alogenuro litio cloruro complesso di formula (III) secondo la rivendicazione 18 oppure di sale organico o inorganico dell’acido cianofenilboronico di formula (I) secondo le rivendicazioni 21 o 22 per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico di formula (I) o di un suo estere di formula (V) oppure per la preparazione di Perampanel o di E2040.
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