CN101967118B - 爱维莫潘的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种爱维莫潘的制备方法及一种用于合成爱维莫潘的中间体。本发明通过二条链法设计工艺路线，分别合成起始原料，再缩合，水解得到爱维莫潘。本方法能够在碱性条件下经N-烷基化反应定向合成单一光学异构体，其反应条件和后处理方法均不会产生原料和产物的手性中心的构型变化，并且所得产物能够在温和的碱性条件下水解为爱维莫潘。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及到结构式为[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸，通用名为爱维莫潘(alvimopan)的制备方法。
背景技术
爱维莫潘(alvimopan)是世界首个用于预防及治疗术后胃肠功能紊乱的药物，作用于胃肠道μ阿片受体，竞争性拮抗内源性和外源性阿片类物质对胃肠功能抑制的影响。爱维莫潘(alvimopan)的化学名称为：[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸，其结构式为：
式4
中国专利号为ZL 92102213.1的发明专利公开了一种哌啶衍生物的制备方法，该方法以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶、2-苄基丙烯酸乙酯为起始物料，依次经麦克尔加成、水解、缩合、手性柱层析、水解共五步反应制备目标化合物，该方法的优点是反应步骤相对较短，各步反应的条件不苛刻，其缺点是各步反应的产物均为浆状物，很不容易分离纯化，其中间体的分离、纯化、手性对映体的分离都需要通过柱层析的方法制备，因此收率低、操作繁琐、成本高，不适合工业化生产。
JA Wemer等于1996年公开了一种爱维莫潘制备方法(JOC，61(2)，587-97，1996)，该方法以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶和丙烯酸甲酯为起始原料，经加成、烷基化、拆分、水解、缩合、水解共六步反应制备目标化合物，该方法解决了专利号为ZL 92102213.1公开方法中无法实现工业化生产的技术难题，而且步骤较短，但是缺点在于烷基化的反应制备过程中必须使用二异丙基锂作为碱化试剂，且需要在低温(-50～-40℃)、绝对无水条件进行，步骤较长，反应条件苛刻，并且该物质属于强碱性化合物，具有强腐蚀性，必须在氮气保护的条件下，低温、密闭保存，因此该方法不利于工业化生产。
另外，中国专利号为ZL 200610013255.7的发明专利公开了一种爱维苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备爱维莫潘的新工艺，该工艺以3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶为起始原料，然后与(S)-溴代甲基苯丙酰甘氨酸取代苄酯或(S)-磺酰基甲基苯丙酰甘氨酸取代苄酯进行N-烷基化，将两个手性的光学异构体经烷基反应合成制得(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羟基苯基-3，4-二甲基-1-哌啶基)-甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代苄酯，再经氢解或水解的方法制备获得爱维莫潘。但是，该方法在爱维苄酯的氢解生产过程中存在爆炸的安全隐患，而其碱解反应条件较苛刻，不适合工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一套适合于工业化且稳定、高效的爱维莫潘制备方法，将爱维莫潘粗品经成盐、重结晶、游离等步骤后制得纯度更高的爱维莫潘。本发明还提供了一种爱维莫潘粗品的制备方法。
本发明所述方法反应条件温和，工艺路线稳定，适合于工业化大批量生产。同时，本发明所述方法通过爱维莫潘成盐和游离等步骤后，有效提高了爱维莫潘成品的产品质量。
本发明将爱维莫潘粗品加入质量体积比为1∶1-5的有机溶剂中，按爱维莫潘与碱的摩尔比为1∶0.8～5的比例加入碱，加热至50～80℃使固体溶解，降温至0～30℃析晶，过滤制得爱维莫潘盐，将获得的爱维莫潘盐加入质量体积比为1∶1-5的水或有机溶剂中，滴加盐酸或氯化氢的有机溶剂，使溶液的pH值为5-7，过滤沉淀，用水或有机溶剂洗涤滤饼，经干燥后即得爱维莫潘。
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、甲胺、二甲胺或它们的混合物。
所述有机溶剂为醇、醚、卤代烃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、THF、二氯甲烷或它们的混合物。
本发明所述爱维莫潘粗品的制备方法，是以(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯和(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚为起始原料，通过N-烷基化、水解得到爱维莫潘粗品，具体步骤是将式2的化合物与式3的化合物按照1～1.5∶1的摩尔比加入有机溶剂中，然后按照式3化合物与碱的摩尔比为1∶1～20的比例加入碱进行N-烷基化反应，获得式1的化合物，再将式1的化合物加入有机溶剂中，滴加式1与无机碱的摩尔比为1∶1～6的水溶液，进行水解，制得爱维莫潘粗品。经检测，制得的爱维莫潘粗品中爱维莫潘的含量为95.0～99.0％。
在爱维莫潘粗品的制备方法中所用碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、甲胺、二甲胺或它们的混合物，优选为三乙胺。
在爱维莫潘粗品的制备方法中所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或它们的混合物。
本发明所述爱维莫潘粗品的具体合成路线图如下：
式2 式3 式1
本发明所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或它们的混合物。
本发明所述起始原料式2的化合物(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯的合成方法为：
式7 式2
根据EP0937710所公开的技术制备起始物式5((S)-2-羟甲基-3-苯丙酸)，将式5的化合物与式6的化合物(甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐)在HOBT存在下用DCC缩合得式7的化合物((S)-羟甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯)，将式7的化合物与甲磺酰氯反应得式2的化合物。
本发明所述起始原料式3的化合物(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚的制备方法可参考专利号为ZL 92102213.1的发明专利所公开的技术进行制备。
本发明所述的爱维莫潘制备方法其优点在于：
1：本发明通过二条链法设计工艺路线，分别合成起始原料式2和起始原料式3，再缩合，水解得到爱维莫潘。和文献方法相比大幅降低了每公斤产品的式3消耗，成本大幅降低，且制备式2的各步反应收率更高，其中间体的分离、纯化都不需要通过柱层析的方法制备。且通过控制两个关键中间体的光学纯度，可达到控制最终成品的光学纯度，省去成品常规的化学拆分或手性柱分离对映异构体的操作步骤。
2：本发明所述的制备方法是在碱性条件下将式2的化合物和式3的化合物经N-烷基化反应定向合成单一光学异构体。其反应条件和后处理方法均不会产生原料和产物的手性中心的构型变化，能获得符合药学要求的光学纯度的产物(式1)。所得产物能够在温和的碱性条件下水解为爱维莫潘。正是由于该化合物的这种特性，使本发明所述的合成工艺反应条件更温和，可保持爱维莫潘的手性中心的构型稳定，工业化生产更为安全，避免了现有技术需在乙酸溶液中用10％Pd/C进行催化氢化的操作步骤，不仅克服了在乙酸的酸性条件下爱维莫潘的手性中心的构型容易产生消旋的问题，同时也解决了个成工艺中使用氢气所带来的安全隐患。
3：本发明所述的爱维莫潘制备方法通过将爱维莫潘的成盐步骤，可将大量的杂质留在母液中，采用简单的过滤即可除去杂质，有效简化了后处理工艺，并提高产品质量。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1、
爱维莫潘粗品的制备
将(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚60g(0.292mol)、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯144g(0.388mol)、三乙胺180ml、甲苯3000ml加入三口瓶中，加热回流6小时，反应完全后，冷至室温，加入水1200ml搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得爱维异丁酯88g，性状：浅黄色油状物，收率：63.8％。经核磁共振，数据如下：
1HNMR(300MHZ，DMSO)：0.68～0.71(d，3H)，0.86～0.89(m，6H)，1.02～1.05(d，2H)，1.31(d，3H)，1.60～1.82(s，1H)，1.82～1.95(s，1H)，2.20～2.40(m，2H)，2.67～2.98(m，3H)，3.00～3.30(dd，4H)，3.75～3.95(dd，4H)，6.61～6.63(m，3H)，7.11(m，1H)，7.23～7.30(m，5H)，9.00～9.05(s，1H)，9.33(s，1H)。
取爱维异丁酯88g加入三口瓶中，加入乙醇2200ml、水260ml，室温搅拌下滴加入1N氢氧化钠溶液280ml，20分钟滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩去乙醇，残余物加入无水乙醇600ml，室温搅拌下滴加入6N盐酸至pH值为5.5，析出浅黄色固体，室温搅拌2小时，过滤，得浅黄色固体，干燥后即得爱维莫潘粗品49.2g，收率：62％，含量为98.3％(滴定法)。
实施例2、
爱维莫潘粗品的制备
将(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚30g(0.146mol)、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯55g(0.148mol)、二乙胺150ml、甲苯1500ml加入三口瓶中，加热回流6小时，反应完全后，冷至室温，加入水600ml搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得爱维异丁酯34g，性状：浅黄色油状物，收率：48.4％。取爱维异丁酯34g加入2000ml的三口瓶中，加入乙醇850ml、水100ml，室温搅拌下滴加入1N氢氧化钠溶液210ml，20分钟滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩去乙醇，残余物加入无水乙醇200ml，室温搅拌下滴加入6N盐酸至pH值为5.5，析出浅黄色固体，室温搅拌2小时，过滤，得浅黄色固体，干燥后即得爱维莫潘粗品18.4g，收率：61.2％，含量为98.1％(滴定法)。
实施例3、
爱维莫潘粗品的制备
将(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚30g(0.146mol)、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯81g(0.218mol)、三乙胺300ml、甲苯1200ml加入三口瓶中，加热回流6小时，反应完全后，冷至室温，加入水600ml搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得爱维异丁酯42g，性状：浅黄色油状物，收率：59.8％。取爱维异丁酯42g加入2000ml的三口瓶中，加入乙醇850ml、水100ml，室温搅拌下滴加入1N氢氧化钠溶液90ml，20分钟滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩去乙醇，残余物加入无水乙醇200ml，室温搅拌下滴加入6N盐酸至pH值为5.5，析出浅黄色固体，室温搅拌2小时，过滤，得浅黄色固体，干燥后即得爱维莫潘粗品23.4g，收率：63.1％，含量为97.9％(滴定法)。
实施例4、
爱维莫潘粗品的制备
将(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚30g(0.146mol)、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯75g(0.202mol)、碳酸钾150g、甲苯1200ml加入三口瓶中，加热回流6小时，反应完全后，冷至室温，加入水600ml搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得爱维异丁酯45g，性状：浅黄色油状物，收率：59.8％。取爱维异丁酯45g加入2000ml的三口瓶中，加入乙醇850ml、水100ml，室温搅拌下滴加入1N氢氧化钠溶液180ml，20分钟滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩去乙醇，残余物加入无水乙醇200ml，室温搅拌下滴加入6N盐酸至pH值为5.5，析出浅黄色固体，室温搅拌2小时，过滤，得浅黄色固体，干燥后即得爱维莫潘粗品24.6g，收率：61.9％，含量为98.2％(滴定法)。
实施例5、
爱维莫潘的制备
取实施例1获得的爱维莫潘粗品12g，加入无水乙醇30ml，搅拌下滴加入5N氢氧化钠溶液6ml，加入纯化水20ml，加热至65℃使固体溶解，降温至0℃析晶，析出白色固体，过滤，得爱维莫潘钠盐10.3g，收率：81.6％，将获得的爱维莫潘钠盐10g，加入乙醇30ml，室温搅拌下滴加饱和盐酸至pH为6.1，再滴加30ml水，有沉淀析出，加热至60℃使固体溶解，继续搅拌，降温至15℃，析出固体，过滤，并用纯化水洗涤2次，将所得固体在室温下减压干燥，得爱维莫潘7.3g，收率：81.3％，熔点：205-206℃，含量为99.6％(滴定法)。
实施例6、
爱维莫潘的制备
取实施例2获得的爱维莫潘粗品15g，加入THF40ml，搅拌下滴加入5g碳酸钾溶于纯化水30ml和20ml乙醇的溶液，加热至60℃使固体溶解，降温至0℃析晶，析出白色固体，过滤，得爱维莫潘钾盐13.2g，收率：80.8％，将获得的爱维莫潘钾盐5g，加入乙醇15ml，室温揽拌下滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液至pH为6.0，将析出的沉淀过滤，并用纯化水洗涤2次，所得的固体在室温下减压干燥，得爱维莫潘3.77g，收率：82.1％，熔点：205-206℃，含量为99.7％(滴定法)。
实施例7、
爱维莫潘的制备
取实施例3获得的爱维莫潘粗品15g，加入乙酸乙酯60ml，搅拌下滴加入6ml三乙胺，有沉淀析出，加热至50℃使固体溶解，降温至10℃析晶。过滤，得爱维莫潘三乙胺盐16.7g，收率：89.9％，将获得的爱维莫潘三乙胺盐10g，加入无水乙醇45ml，室温搅拌下滴加饱和氯化氢的无水乙醇溶液至pH为5.8，有沉淀析出，过滤，并用乙醇洗2次，将所得同体室温减压干燥，得爱维莫潘6.9g，收率：85.4％，熔点：205-206℃，含量为99.8％(滴定法)。
实施例8、
爱维莫潘的制备
取实施例4获得的爱维莫潘粗品15g，加入乙酸乙酯60ml，搅拌下滴加入6ml二乙胺，有沉淀析出，加热65℃使固体溶解，降温至10℃析晶。过滤，得爱维莫潘二乙胺盐15.9g，收率：90.3％；将获得的爱维莫潘二乙胺盐10g，加入无水乙醇45ml，室温搅拌下滴加饱和氯化氢的无水乙醇溶液至pH为5.8，有沉淀析出，过滤，并用乙醇洗2次，将所得固体室温减压干燥，得爱维莫潘6.8g，收率：79.5％，熔点：205-206℃，含量为99.7％(滴定法)。
实施例9、
爱维莫潘的制备
取实施例1获得的爱维莫潘粗品15g，加入乙醇30ml，搅拌下滴加入40％甲胺3.5ml，有沉淀析出，加热至70℃使固体溶解，降温至0℃析晶。过滤，得爱维莫潘甲胺盐14.1g，收率：87.6％，将获得的爱维莫潘甲胺盐10g，加入无水乙醇45ml，室温搅拌下滴加饱和氯化氢的无水乙醇溶液至pH为5.5，有沉淀析出，过滤，并用乙醇洗2次，将所得固体室温减压干燥，得爱维莫潘7.1g，收率：85.4％，熔点：205-206℃，含量为99.6％(滴定法)。
实施例10、
爱维莫潘的制备
取实施例1获得的爱维莫潘粗品15g，加入乙醇30ml，搅拌下滴加入40％二甲胺4.5ml，有沉淀析出，加热至60℃使固体溶解，降温至0℃析晶。过滤，得爱维莫潘甲胺盐14.3g，收率：86.2％，将获得的爱维莫潘甲胺盐10g，加入无水乙醇45ml，室温搅拌下滴加饱和氯化氢的无水乙醇溶液至pH为6.1，有沉淀析出，过滤，并用乙醇洗2次，将所得固体室温减压干燥，得爱维莫潘6.9g，收率：76.3％，熔点：205-206℃，含量为99.7％(滴定法)。
实施例11、
将通过实施例5～10制得的爱维莫潘与现有技术公开的重结晶法制得的产品通过HPLC自身对照法测定总杂质和单个最大杂质，含量测定通过滴定法，熔点测定仪为：WRS-1B。结果如下：
爱维莫潘重结晶法样品按专利号为ZL 2006100132257所公开的方法进行制备，制得爱维莫潘结晶法样品10g，收率：83.3％，熔点：203-204℃，含量为98.7％(滴定法)。
实施例12、
(S)-羟甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯的制备
将(S)-2-羟甲基-3-苯丙酸20g(0.111mol)、甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐34.6g(0.124mol)、THF400ml，室温搅拌溶解后加入三乙胺17ml，HOBT16.6g(0.123mol)，搅拌溶解后加入DCC33.2g(0.161mol)，室温搅拌48小时，过滤，减压浓缩尽溶剂，得浅黄色油状物，加入乙酸乙酯250ml溶解，加入2N盐酸100ml搅拌20分钟，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得黄棕色油状物23g，放置逐渐固化，含量大于98％(HPLC法)，收率：70.7％。
实施例13、
(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯的制备
将(S)-羟甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯20g(0.068mol)、甲苯120ml、吡啶20ml、甲磺酰氯12ml(0.155mol)，室温搅拌过夜，加入2N盐酸100ml搅拌20分钟，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得浅黄色油状物19g，含量大于98％(HPLC法)，收率：75.0％。
Claims (2)
1.一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于，步骤如下：
A、爱维莫潘粗品的制备
将(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚30g、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯81g、三乙胺300ml、甲苯1200ml加入三口瓶中，加热回流6小时，反应完全后，冷至室温，加入水600ml搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得爱维异丁酯42g，性状为浅黄色油状物，收率59.8％，取爱维异丁酯42g加入2000ml的三口瓶中，加入乙醇850ml、水100ml，室温搅拌下滴加入1N氢氧化钠溶液90ml，20分钟滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩去乙醇，残余物加入无水乙醇200ml，室温搅拌下滴加入6N盐酸至pH值为5.5，析出浅黄色固体，室温搅拌2小时，过滤，得浅黄色固体，干燥后即得爱维莫潘粗品23.4g，收率63.1％，用滴定法测含量为97.9％；
B、爱维莫潘的制备
取步骤A获得的爱维莫潘粗品15g，加入乙酸乙酯60ml，搅拌下滴加入6ml三乙胺，有沉淀析出，加热至50℃使固体溶解，降温至10℃析晶，过滤，得爱维莫潘三乙胺盐16.7g，收率89.9％，将获得的爱维莫潘三乙胺盐10g，加入无水乙醇45ml，室温搅拌下滴加饱和氯化氢的无水乙醇溶液至pH为5.8，有沉淀析出，过滤，并用乙醇洗2次，将所得固体室温减压干燥，得爱维莫潘6.9g，收率85.4％，熔点205-206℃，用滴定法测含量为99.8％。
2.一种爱维莫潘的制备方法，其特征在于，步骤如下：
A、爱维莫潘粗品的制备
将(3R，4R)-3-(3，4-二甲基-4-哌啶基)苯酚30g、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸异丁酯75g、碳酸钾150g、甲苯1200ml加入三口瓶中，加热回流6小时，反应完全后，冷至室温，加入水600ml搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩尽溶剂，得爱维异丁酯45g，性状为浅黄色油状物，收率59.8％，取爱维异丁酯45g加入2000ml的三口瓶中，加入乙醇850ml、水100ml，室温搅拌下滴加入1N氢氧化钠溶液180ml，20分钟滴毕，室温搅拌3小时，减压浓缩去乙醇，残余物加入无水乙醇200ml，室温搅拌下滴加入6N盐酸至pH值为5.5，析出浅黄色固体，室温搅拌2小时，过滤，得浅黄色固体，干燥后即得爱维莫潘粗品24.6g，收率61.9％，用滴定法测含量为98.2％；
B、爱维莫潘的制备
取步骤A获得的爱维莫潘粗品15g，加入乙酸乙酯60ml，搅拌下滴加入6ml二乙胺，有沉淀析出，加热至65℃使固体溶解，降温至10℃析晶，过滤，得爱维莫潘二乙胺盐15.9g，收率90.3％，将获得的爱维莫潘二乙胺盐10g，加入无水乙醇45ml，室温搅拌下滴加饱和氯化氢的无水乙醇溶液至pH为5.8，有沉淀析出，过滤，并用乙醇洗2次，将所得固体室温减压干燥，得爱维莫潘6.8g，收率79.5％，熔点205-206℃，用滴定法测含量为99.7％。
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