WO2016000230A1 - 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物 - Google Patents

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organic solvent
methylamine
reaction
preparation
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郭雅俊
单汉滨
朱雪焱
袁哲东
俞雄
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上海医药工业研究院
中国医药工业研究总院
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the invention relates to the field of drug synthesis, in particular to a preparation method of an dabigatran etexilate intermediate and an intermediate compound. Background technique
  • Dabigatran Esterilate English name: Dabigatran Etexilate, Chemical name: 3-[[[2-[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl]phenyl]amino]toluene] Small methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl: pyridin-2-yl:)amino]propyl
  • Dabigatran is a new oral anticoagulant developed by Boehringer lngelheim in Germany and is a non-peptide thrombin inhibitor.
  • the drug was first marketed in Germany and the UK in April 2008 and was approved by the FDA in 2010.
  • the drug has the advantages of being orally administered, requiring no clinical testing, and having less drug interactions.
  • the technical problem solved by the invention is to provide a dabigatran etexilate in order to overcome the defects of high preparation of the dabigatran etexilate intermediate, more side reactions, not only low yield and difficulty in purification.
  • the preparation method of the dabigatran group ester intermediate of the invention is simple, easy to operate, high in yield, easy to purify, and suitable for industrial production.
  • the present invention provides a method for preparing dabigatran etexilate Intermediate 4, comprising the steps of: in an organic solvent, compound 3 with methylamine d ⁇ C 3 alkyl alcohol solution of the reaction can; the The organic solvent is a protic organic solvent or an aprotic organic solvent;
  • X chlorine, bromine or iodine.
  • the protic organic solvent is preferably methanol and/or ethanol, more preferably ethanol.
  • the volumetric mass of the protic organic solvent and the compound 3 is preferably from 3 to 5 ml/g.
  • the aprotic organic solvent is preferably an aprotic polar organic solvent, more preferably dimethyl sulfoxide, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide and hydrazine.
  • One or more of methyl pyrrolidone One or more of methyl pyrrolidone.
  • the volume of the aprotic organic solvent and the compound 3 is preferably 2.5 5.0 ml/g.
  • X is preferably chlorine.
  • the CrCg alkyl alcohol solution of methylamine is preferably one or more of a methanol solution of methylamine, an ethanol solution of methylamine and a solution of methylamine in propanol, more preferably methylamine. weak.
  • the mass fraction of the C ⁇ Cs alkyl alcohol solution of the methylamine is preferably from 27 to 32%.
  • the molar ratio of the compound 3 to the methylamine is preferably 1:1.98 1: 2.35.
  • the methylamine d-C 3 alkyl alcohol solution is preferably added in a manner in which a C Cg alkyl alcohol solution of methylamine is added dropwise to a mixture of the compound 3 and an organic solvent.
  • the reaction temperature is preferably The ground is 30 ⁇ 40 °C.
  • the temperature of the reaction is preferably 60 to 90 ° C, more preferably 70 ° C.
  • the progress of the reaction can be monitored by conventional means in the art (e.g., TLC or HPLC), generally as the end point of the reaction when Compound 3 disappears, and the reaction time is preferably 0.5 to 5 hours.
  • post-treatment can be carried out to further purify the compound 4.
  • the manner of the post-treatment may be a conventional post-treatment mode in the art, and preferably includes the following steps: when the organic solvent is a protic organic solvent, the reaction solution is evaporated to dryness, and the column chromatography is performed; When the organic solvent is an aprotic organic solvent, ethyl acetate is added, washed with water, dried and filtered, and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the ethyl acetate and the compound 3 preferably have a volume by mass of from 1 to 5 ml/g, and the drying is preferably dried with anhydrous sodium sulfate.
  • the organic base is a common organic base which is capable of providing an alkaline environment for such a reaction in the art, and is preferably triethylamine and/or hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine.
  • the molar ratio of the compound 2 to the ethyl 3-(pyridin-2-yl-amino)propionate is preferably 1:1.
  • the temperature of the acylation reaction is a temperature which is a conventional acylation reaction in the art, preferably 0 to 30 °C.
  • the volumetric mass of the dichloromethane and/or tetrahydrofuran and the compound 2 is preferably from 4 to 7 ml/g.
  • the molar ratio of the organic base to the compound 2 is preferably from 1:1 to 2:1.
  • the compound 2 is preferably added in a manner that a compound 2, and a mixture with dichloromethane and/or tetrahydrofuran are added to a mixture of ethyl 3-(pyridin-2-yl-amino)propionate and an organic base.
  • the progress of the acylation reaction can be monitored by conventional means in the art (such as TLC or HPLC), generally as the end of the reaction when the disappearance of ethyl 3-(pyridin-2-yl-amino)propionate
  • the reaction time described is preferably from 0.5 to 2 hours.
  • post-treatment can be carried out to further purify the compound 3.
  • the manner of the post-treatment may be a conventional post-treatment mode in the art, and preferably includes the following steps: the reaction liquid is washed with water, dried and filtered, and the filtrate is evaporated to dryness, and the column chromatography is carried out.
  • This compound 3 can be used to prepare dabigatran etexilate intermediate 4.
  • the organic base can be a common organic substance capable of providing an alkaline environment for such reactions in the field.
  • the base is preferably triethylamine and/or hydrazine, hydrazine-diisopropylethylamine.
  • the molar ratio of the compound 2 to the ethyl 3-(pyridin-2-yl-amino)propionate is preferably 1:1.
  • the temperature of the acylation reaction is a temperature which is a conventional acylation reaction in the art, preferably 0 to 30 °C.
  • the volumetric mass of the dichloromethane and/or tetrahydrofuran and the compound 2 is preferably from 4 to 7 ml/g.
  • the molar ratio of the organic base to the compound 2 is preferably 1: 1 to 2:1.
  • the compound 2 is preferably added in a manner that a compound 2, and a mixture with dichloromethane and/or tetrahydrofuran are added to a mixture of ethyl 3-(pyridin-2-yl-amino)propionate and an organic base. ; and more preferably 2 to the compound, and a mixture of dichloromethane and / or tetrahydrofuran is added dropwise 3 _ (pyridin-2-yl - amino) propionate and a mixture of an organic base.
  • the progress of the acylation reaction can be monitored by conventional means in the art (such as TLC or HPLC), generally as the end of the reaction when the disappearance of ethyl 3-(pyridin-2-yl-amino)propionate
  • the reaction time described is preferably from 0.5 to 2 hours.
  • post-treatment can be carried out to further purify the compound 3.
  • the manner of the post-treatment may be a conventional post-treatment mode in the art, and preferably includes the following steps: the reaction liquid is washed with water, dried and filtered, and the filtrate is evaporated to dryness, and the column chromatography is carried out.
  • ⁇ chlorine, Bromine or iodine.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive progress of the present invention is as follows:
  • the preparation method of the dabigatran etexilate intermediate of the invention is simple, easy to operate, high in yield, easy to purify, and suitable for industrial production. detailed description

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Abstract

本发明公开了一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物。该达比加群酯中间体4的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将化合物 3与甲胺的C1～C3烷基醇溶液反应，即可；其中，X＝氯、溴或碘。本发明还公开了中间体化合物3及其制备方法。本发明的达比加群酯中间体的制备方法简单、容易操作，收率高，易纯化，适合工业化生产。

Description

种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物 技术领域
本发明涉及药物合成领域， 尤其涉及一种达比加群酯中间体的制备方法 及中间体化合物。 背景技术
达比加群酯， 英文名： Dabigatran Etexilate, 化学名： 3-[[[2-[[4-[[[(己氧 基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲苯 ]小甲基 -1H-苯并咪唑 -5-基]羰基: 吡 啶 -2-基：)氨基]丙
Figure imgf000002_0001
达比加群酯系德国 Boehringer lngelheim (勃林格殷格翰）公司开发上市 的新型口服抗凝药， 属于非肽类凝血酶抑制剂。 该药于 2008年 4月首先在 德国和英国上市， 2010年获 FDA批准。 该药具有可口服， 无需临床检测， 药物相互作用少等优点。
关于达比加群酯的合成， 在专利 （或申请） CN1861596 , WO2007/071743 , WO2008/095928 , WO2009/111997 , WO2011/061080， CN102633713以及论文 J. Med. Chem. 2002， 45， 1757-1766中有专述（本申 请要引用上述文献的全文），所有这些文献无一例外地使用了 3-[ 4-甲胺基 -3- 硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4 ) 作为合成路线中的一个关 键中间体。 以 J. Med. Chem. 2002， 45， 1757-1766为例， 采用 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4 ) 为起始原料， 经还原硝 化， 缩合关环， 氰基氨解， 酯化制得达比加群酯， 如式 1-2所示。
Figure imgf000003_0001
1-2
目前， 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4 ) 的制备方法以 J. Med. Chem. 2002 45 1757-1766为例， 采用 4-甲胺基 -3- 硝基苯甲酸与二氯亚砜反应制得 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐， 后与 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯经酰化反应制得 3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基) (吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （4)， 两步收率 55%。 如式 1-3所示。
Figure imgf000003_0002
4
1-3
分析现有 3-[(：4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基:)（吡啶 -2-基）氨基： I丙酸乙酯（4 ) 的合成路线可知，酰化反应中 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐经三乙胺游离 后， 易与自身发生缩合反应， 副产物无法避免， 造成收率不高。 此外， 酰化 反应的关键在于 4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰氯盐酸盐的四氢呋喃溶液的滴加速 度，但此化合物极难溶于四氢呋喃， 需大量四氢呋喃溶解，不利于工业生产。 本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的达比加群酯中间体的制 备难度高， 副反应较多， 不但收率较低且不易纯化的缺陷， 提供了一种达比 加群酯中间体的制备方法及中间体化合物。本发明的达比加群酯中间体的制 备方法简单、 容易操作， 收率高， 易纯化， 适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种达比加群酯中间体 4的制备方法， 其包括下述步骤： 在有机溶剂中， 将化合物 3与甲胺的 d~C3烷基醇溶液反应， 即可； 所述的 有机溶剂为质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂；
Figure imgf000004_0001
其中， X=氯、 溴或碘。
其中， 所述的质子性有机溶剂较佳地为甲醇和 /或乙醇， 更佳地为乙醇。 所述的质子性有机溶剂与化合物 3的体积质量比较佳地为 3~5ml/g。 所述的 非质子性有机溶剂较佳地为非质子性极性有机溶剂， 更佳地为二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺和 Ν-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。 所述的非质子性有机溶剂与化合物 3的体积质量比较佳地为 2.5 5.0 ml/g。
其中， 所述的 X较佳地为氯。
其中， 所述的甲胺的 CrCg烷基醇溶液较佳地为甲胺的甲醇溶液、 甲胺 的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一种或多种， 更佳地为甲胺的乙醇溶液。
其中， 所述的甲胺的 C^Cs烷基醇溶液的质量分数较佳地为 27~32%。 其中， 所述的化合物 3与所述的甲胺的摩尔比较佳地为 1:1.98 1:2.35。 其中， 所述的甲胺的 d~C3烷基醇溶液的加入方式较佳地为将甲胺的 C Cg烷基醇溶液滴加入化合物 3与有机溶剂的混合物中。
其中， 当所述的有机溶剂为质子性有机溶剂时， 所述的反应的温度较佳 地为 30~40°C。 当所述的有机溶剂为非质子性有机溶剂时， 所述的反应的温 度较佳地为 60~90°C， 更佳地为 70°C。
其中， 所述的反应的进程可通过本领域常规手段（如 TLC或 HPLC)进 行监测， 一般以化合物 3消失时作为反应的终点， 所述的反应的时间较佳地 为 0.5~5小时。
其中， 所述的反应结束后还可以进行后处理， 进一步纯化化合物 4。 所 述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式， 优选包括如下步骤： 当所 述的有机溶剂为质子性有机溶剂时， 将反应液蒸干， 过柱色谱， 即可； 当所 述的有机溶剂为非质子性有机溶剂时，加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥过滤， 滤液蒸干， 即可。所述的乙酸乙酯与化合物 3体积质量比较佳地为 l~5ml/g， 所述的干燥较佳地采用无水硫酸钠干燥。
其中， 所述的化合物 3可通过下述方法制得： 在有机碱的作用下， 在二 氯甲烷和 /或四氢呋喃中， 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯进行 酰化反应， 即可； 其中， X=氯、 溴或碘。
Figure imgf000005_0001
其中， 所述的有机碱可为本领域此类反应能够提供碱性环境的常用有机 碱， 较佳地为三乙胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。
其中， 所述的化合物 2与所述的 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯的摩尔 比较佳地为 1:1。
其中， 所述的酰化反应的温度可为本领域常规的酰化反应的温度， 较佳 地为 0~30°C。
其中， 所述的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2 体积质量比较佳地为 4~7ml/g。 其中， 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比较佳地为 1 : 1~2: 1。 其中， 所述的化合物 2的加入方式较佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲 烷和 /或四氢呋喃的混合物加入 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混 合物中； 更佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合物滴加 入 3_ (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。
其中，所述的酰化反应的进程可通过本领域常规手段（如 TLC或 HPLC) 进行监测， 一般以 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯消失时作为反应的终点， 所述的反应的时间较佳地为 0.5~2小时。
其中，所述的酰化反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物 3。 所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式， 优选包括如下步骤： 反 应液用水洗涤， 干燥过滤， 滤液蒸干， 过柱色谱， 即可。
本发明还提供了一 3， 其结构如下所示：
Figure imgf000006_0001
其中， X=氯、 溴或碘。
该化合物 3可以用于制备达比加群酯中间体 4。
本发明还提供了所述的化合物 3的制备方法， 其包括下述步骤： 在有机 碱的作用下， 在二氯甲烷和 /或四氢呋喃中， 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨 基） 丙酸乙酯进行酰化反应， 即可； 其中， X=氯、 溴或碘。
Figure imgf000006_0002
其中， 所述的有机碱可为本领域此类反应能够提供碱性环境的常用有机 碱， 较佳地为三乙胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。
其中， 所述的化合物 2与所述的 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯的摩尔 比较佳地为 1:1。
其中， 所述的酰化反应的温度可为本领域常规的酰化反应的温度， 较佳 地为 0~30°C。
其中， 所述的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2 体积质量比较佳地为 4~7ml/g。
其中， 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比较佳地为 1: 1~2:1。
其中， 所述的化合物 2的加入方式较佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲 烷和 /或四氢呋喃的混合物加入 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混 合物中； 更佳地为将化合物 2， 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合物滴加 入 3_ (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。
其中，所述的酰化反应的进程可通过本领域常规手段（如 TLC或 HPLC) 进行监测， 一般以 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯消失时作为反应的终点， 所述的反应的时间较佳地为 0.5~2小时。
其中，所述的酰化反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物 3。 所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式， 优选包括如下步骤： 反 应液用水洗涤， 干燥过滤， 滤液蒸干， 过柱色谱， 即可。
其中，所述的化合物 2可由下述方法制得：在 Ν,Ν-二甲基甲酰胺与甲苯 的混合溶剂中， 将化合物 1与二氯亚砜反应， 即可； 其中， Χ=氯、 溴或碘。 该方法可参考文献 J. Med. Chem. 1989， 32， 409-417 (本申请要引用该文献 的全文）。
Figure imgf000007_0001
在符合本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发 明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明的达比加群酯中间体的制备方法简 单、 容易操作， 收率高， 易纯化， 适合工业化生产。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常 规方法和条件， 或按照商品说明书选择。
实施例 1
3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 （化合物 2 ) 的合成
Figure imgf000008_0001
将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 （10.0g， 49.6mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （0.3ml， 3.6mmol )和甲苯 ( 50ml)加入反应釜， 加热至 70°C， 加入二氯亚砜 (4.3ml, 59.5mmol)， 继续加热回流 30min， 减压蒸出二氯亚砜和溶剂， 得浅黄色油 状物 （化合物 2)， 加入二氯甲烷 （60ml ) 溶解， 直接用于下步反应。
实施例 2
3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基）（吡啶 -2-基）氨基]丙酸乙酯 （化合物 3 ) 的合 成
Figure imgf000008_0002
将 3- (吡啶 -2-基-氨基)丙酸乙酯（9.6g， 49.6mmol)、 三乙胺 ( 13.8ml, 99.2mmol)和二氯甲烷（20ml)加入反应釜， 滴加实施例 1所得化合物 2的 二氯甲烷溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤， 滤液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 3 ( 16.3g， 收率 87.0%)。 mp 63-65 °C ; ESI-MS(m/z): 378[M+H]+， 400[M+Na]+; JH-NM (DMSO-d6， 400MHz ) 5： 1.19 (t， 3H)， 2.70 (t， 2H)， 3.95 (q， 2H)， 4.20 (t， 2H)， 7.22 (d， 2H)， 7.25 (t， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 7.75 (m， 1H)， 7.92 (d， 1H)， 8.35 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.5%。
实施例 3
3-[(4-甲胺基 -3-硝基苯甲酰基） （吡啶 -2-基） 氨基]丙酸乙酯 （化合物 4) 的合成
Figure imgf000009_0001
将化合物 3 ( 16.3g， 47.15mmol) 和乙醇 (60.0ml) 加入反应釜， 升温 至 40°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 （16.3ml)， 搅拌 2h。 反应 液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 4 ( 13.6g， 收率 84.6%)。 mp 86-88 °C ; JH-NM (DMSO-d6， 400MHz) δ: 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 97.9%。
实施例 4
3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 （化合物 2) 的合成
Figure imgf000010_0001
将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 ( l.Og, 4.96mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.03ml, 0.36mmol)和甲苯（8ml)加入反应釜，加热至 70°C，加入二氯亚砜（0.43ml， 5.95mmol)， 继续加热回流 30min， 减压蒸出二氯亚砜和溶剂， 得浅黄色油 状物 （化合物 2)， 加入四氢呋喃 （6ml) 溶解， 直接用于下步反应。
实施例 5
3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基）（吡啶 -2-基）氨基]丙酸乙酯 （化合物 3 ) 的合 成
Figure imgf000010_0002
将 3- (吡啶 -2-基-氨基)丙酸乙酯 (0.96g， 4.96mmol)、三乙胺 ( 1.38ml, 9.92mmol) 和四氢呋喃 （4ml) 加入反应釜， 滴加实施例 4所得化合物 2的 四氢呋喃溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤， 滤液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 3 ( 1.59g， 收率 84.9%)。 mp 63-65 °C ; ESI-MS(m/z): 378[M+H]+， 400[M+Na]+; JH-NM (DMSO-d6， 400MHz ) 5： 1.19 (t， 3H)， 2.70 (t， 2H)， 3.95 (q， 2H)， 4.20 (t， 2H)， 7.22 (d， 2H)， 7.25 (t， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 7.75 (m， 1H)， 7.92 (d， 1H)， 8.35 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.9%。
实施例 6
3-硝基 -4-氯苯甲酰氯 （化合物 2) 的合成
Figure imgf000011_0001
将 3-硝基 -4-氯苯甲酸 ( l.Og, 4.96mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.03ml, 0.36mmol)和甲苯（8ml)加入反应釜，加热至 70°C，加入二氯亚砜（0.43ml， 5.95mmol)， 继续加热回流 30min， 减压蒸出二氯亚砜和溶剂， 得浅黄色油 状物 （化合物 2)， 加入四氢呋喃 （6ml) 溶解， 直接用于下步反应。
实施例 7
3-[(3-硝基 -4-氯苯甲酰基）（吡啶 -2-基）氨基]丙酸乙酯 （化合物 3 ) 的合 成
Figure imgf000011_0002
将 3- (吡啶 -2-基-氨基) 丙酸乙酯 (0.96g， 4.96mmol)、 Ν,Ν-二异丙基 乙胺 ( 1.64ml, 9.92mmol) 和四氢呋喃 (4ml) 加入反应釜， 滴加实施例 6 所得化合物 2的四氢呋喃溶液。加毕室温搅拌 lh。反应液用水洗涤， 无水硫 酸钠干燥后过滤， 滤液蒸干， 剩余固体经柱色谱纯化， 得化合物 3 ( 1.61g， 收率 85.92%)。 mp 63-65 °C； ESI-MS(m/z): 378[M+H]+， 400[M+Na]+; JH-NM
(DMSO-d6， 400MHz ) δ: 1.19 (t， 3H)， 2.70 (t， 2H)， 3.95 (q， 2H)， 4.20 (t， 2H)， 7.22 (d， 2H)， 7.25 (t， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 7.75 (m， 1H)， 7.92 (d， 1H)， 8.35 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.7%。
实施例 8
将化合物 3 (21.2g, 56.12mmol) 和二甲亚砜 (77.0ml) 加入反应釜， 升温至 70°C，缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（21.0ml)，搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （39.0ml)， 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过滤， 滤 液蒸干，得化合物 4(20.6g，收率 98.56%)。 mp 86-88 °C ; lH-NM (DMSO-d6, 400MHz ) δ: 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC 纯度 98.3%。
实施例 9
将化合物 3 (5.0g， 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜， 升温至 70°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （10.0ml), 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (4.8g， 收率 97.36%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR
(DMSO-d6， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.9%。
实施例 10
将化合物 3 (5.0g， 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜， 升温至 70°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （10.0ml), 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (4.9g， 收率 99.39%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR
(DMSO-d6， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.0%。
实施例 11
将化合物 3 (3.5g， 9.40mmol) 和 N-甲基吡咯烷酮 ( 12.6ml) 加入反应 釜， 升温至 70°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 （3.5ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （7.0ml )， 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (3.4g， 收率 98.55%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR
(DMSO-d6， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.8%。
实施例 12
将化合物 3 (5.0g， 13.24mmol)和 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 ( 18.0ml)加入反 应釜， 升温至 90°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液（5.0ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （10.0ml), 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (4.8g， 收率 97.36%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR
(DMSO-d6， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.4%。
实施例 13
将化合物 3 (3.5g， 9.40mmol) 和 N-甲基吡咯烷酮 ( 12.6ml) 加入反应 釜， 升温至 60°C， 缓慢滴加 27.0%~32.0%甲胺的乙醇溶液 （3.5ml)， 搅拌 30min。 向反应液加入乙酸乙酯 （7.0ml )， 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液蒸干， 得化合物 4 (3.4g， 收率 98.55%)。 mp 86-88 °C ; IH-NMR
(DMSO-d6， 400MHz ) δ： 1.11 (t， 3H)， 2.66 (t， 2H)， 2.91 (t， 3H)， 3.96 (q， 2H)， 4.18 (t， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.69 (m， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H)， 8.43 (dd， 1H)。 HPLC纯度 98.4%。 虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理 解， 这些仅是举例说明， 在不背离本发明的原理和实质的前提下， 可以对这 些实施方式做出多种变更或修改。 因此， 本发明的保护范围由所附权利要求 书限定。

Claims

权利要求
1、 一种达比加群酯中间体 4 的制备方法， 其包括下述步骤： 在有机溶 剂中， 将化合物 3与甲胺的 d~C3烷基醇溶液反应， 即可； 所述的有机溶剂 为
Figure imgf000015_0001
其中， X=氯、 溴或碘。
2、 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的质子性有机溶 剂为甲醇和 /或乙醇； 所述的非质子性有机溶剂为非质子性极性有机溶剂。
3、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的非质子性有机 溶剂为二甲亚砜、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺和 Ν-甲基吡咯烷 酮中的一种或多种。
4、 如权利要求 1~3 中至少一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述的 甲胺的 d~C3烷基醇溶液为甲胺的甲醇溶液、 甲胺的乙醇溶液和甲胺的丙醇 溶液中的一种或多种； 所述的甲胺的 C Cg烷基醇溶液的质量分数为 27~32%。
5、 如权利要求 1~4 中至少一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述的 化合物 3与所述的甲胺的摩尔比为 1 : 1.98 1 :2.35。
6、 如权利要求 1~5 中至少一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述的 甲胺的 C Cg烷基醇溶液的加入方式为将甲胺的 C C3烷基醇溶液滴加入化 合物 3与有机溶剂的混合物中。
7、 如权利要求 1~6 中至少一项所述的制备方法， 其特征在于， 当所述 的有机溶剂为质子性有机溶剂时， 所述的反应的温度为 30~40°C ; 当所述的 有机溶剂为非质子性有机溶剂时， 所述的反应的温度为 60~90°C。
8、 如权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 当所述的有机溶剂为 非质子性有机溶剂时， 所述的反应的温度为 70°C。
9、 如权利要求 1~8 中至少一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述的 化合物 3通过下述方法制得：在有机碱的作用下，在二氯甲烷和 /或四氢呋喃 中， 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯进行酰化反应； 再按如权 利要求 1~8中至少一项所述的制备方法来制备达比加群酯中间体 4;
Figure imgf000016_0001
其中， X=氯、 溴或碘。
10、 如权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于， 所述的有机碱为三乙 胺和 /或 Ν,Ν-二异丙基乙胺。
11、 如权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于， 所述的化合物 2与所 述的 3- (吡啶 -2-基-氨基）丙酸乙酯的摩尔比为 1 : 1 ; 所述的有机碱与化合物 2的摩尔比为 1 : 1~2: 1； 所述的酰化反应的温度为 0~30°C。
12、 如权利要求 9~11 中至少一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述 的二氯甲烷和 /或四氢呋喃与化合物 2体积质量比为 4~7ml/g。
13、 如权利要求 9~12 中至少一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述 的化合物 2的加入方式为将化合物 2， 以及与二氯甲烷和 /或四氢呋喃的混合 物滴加入 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯与有机碱的混合物中。
14、 一种化合物 3， 其结构如下所示：
Figure imgf000017_0001
3
其中， X=氯、 溴或碘。
15、 一种如权利要求 14所述的化合物 3的制备方法， 其特征在于， 其 包括下述步骤： 在有机碱的作用下， 在二氯甲烷和 /或四氢呋喃中， 将化合物 2与 3- (吡啶 -2-基-氨基） 丙酸乙酯进行酰化反应， 即可；
Figure imgf000017_0002
2 3 其中， x=氯、 溴或碘；
该制备方法的反应条件如权利要求 9~13中任一项所述。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107328881A (zh) * 2017-08-24 2017-11-07 利民化工股份有限公司 一种吡唑醚菌酯中间体溴化物监控的分析方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007091950A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
CN102875529A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法
CN102985405A (zh) * 2010-07-02 2013-03-20 Aska制药株式会社 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
WO2013150545A2 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103922990A (zh) * 2005-09-26 2014-07-16 南京农业大学 一种生物源化合物的分子修饰和用于除草的方法
CN104030977A (zh) * 2013-03-07 2014-09-10 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4304650A1 (de) 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CN100509799C (zh) 2005-12-16 2009-07-08 复旦大学 一种合成非手性，非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法
DE102005061624A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
EP1956018A1 (de) 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
CZ305085B6 (cs) 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
BRPI1010649A2 (pt) 2009-06-08 2016-06-07 Gruenenthal Gmbh benzimidazóis, benzotiazóis e benzoxazoles substituídos.
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
JP2012092051A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
EP2649060B1 (en) * 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2522662A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-14 Medichem, S.A. Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
WO2013111163A2 (en) * 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
CN102633713B (zh) 2012-03-22 2013-12-11 南京工业大学 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法
CN103922999B (zh) * 2013-01-16 2016-05-04 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103922990A (zh) * 2005-09-26 2014-07-16 南京农业大学 一种生物源化合物的分子修饰和用于除草的方法
WO2007091950A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
CN102985405A (zh) * 2010-07-02 2013-03-20 Aska制药株式会社 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
CN102875529A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法
WO2013150545A2 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN104030977A (zh) * 2013-03-07 2014-09-10 上海医药工业研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3165521A4 *
XING, SONGSONG ET AL.: "Synthesis of Dabigatran Etexilate.", CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS., vol. 5, no. 41, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 321 - 325, XP008141913 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107328881A (zh) * 2017-08-24 2017-11-07 利民化工股份有限公司 一种吡唑醚菌酯中间体溴化物监控的分析方法

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