CN103922990A - 一种生物源化合物的分子修饰和用于除草的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为对微生物源的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮化合物进行分子修饰的系列化合物和用于除草的方法，属于农业农药和植物保护领域。针对其结构上的5位的疏水性仲丁基碳链以及3-乙酰基等基团或结构进行生理合理性分子修饰，通过新的简化的合成路线，产生的系列化合物对杂草作茎叶处理的除草活性与原化合物相比明显提高，或相当，但是结构相对简单，或更易合成，或改变了其物理性质等。处理24小时后引起杂草明显的受害症状，抑制光合作用过程，接触药液处出现细胞死亡和褐色病斑现象，通常在3-5天内杀死杂草，这些杂草包括了主要的阔叶杂草、禾草和莎草，具有开发成新型广谱除草剂的潜力。

Description

一种生物源化合物的分子修饰和用于除草的方法
技术领域
本发明是针对特定的作用靶标对已知具有除草活性的链格孢菌的代谢产物细交链格孢菌酮酸(化学名3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮)分子修饰，用于除草，属于化学和生物化学应用于农业农药和植物保护、防除农作物杂草的技术领域，专用于杂草的防除。
背景技术
本发明是在已经发明并申请了专利的链格孢菌的代谢产物细交链格孢菌酮酸(化学名3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮)基础上进行的分子改造，这也是目前开发新的除草剂的一个快速、有效的方法。
3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮是一种具有羰基和羟基结构的杂环化合物，其中酰胺基是核心功能基团；另外还具有疏水性的侧链结构，是影响其除草活性的一个重要基团。该物质是强胜等从紫茎泽兰病原型链格孢菌代谢产物中基于生物活性测定、分离、纯化、鉴定出来的一种植物毒素，其活性高，50μg/mL的浓度对包括恶性杂草紫茎泽兰在内的主要单双子叶杂草(如马唐、稗草)都有良好的杀灭作用。具有开发成为生物源化学除草剂的潜力(申请号：200510038263.2；公开号1644046专利)。但是，经过发酵生产，产率低，成本高，阻碍了产业化。
1994年世界专利WO1994/01401报道了含3-苯甲酰基吡咯啉-2，4-二酮化合物及生物活性。2005年中国申请的专利(申请号200510013206.9公开号1676515A)基于三酮类化合物抑制4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的特点，在高等植物中HPPD是质体醌和生育酚生物合成的关键酶，这两者合成一旦受阻还会进一步影响到类胡萝卜素的生物合成，因此HPPD抑制剂与类胡萝卜素生物合成抑制剂的作用症状相似，利用相类似的结构进行分子修饰和模拟合成，他们所涉及的化合物的一个关键的特点是N取代基团的存在，这类除草剂主要的代表是磺草酮，还包括异恶唑类除草剂的百农思和吡啶类除草剂的吡唑特、吡草酮和苄草唑等；有报道称Tenuazonic acid铜盐对4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)仅有轻微的抑制作用(Meazza et al.,2002)。显然，由于N仅有氢，没有其它取代基团，3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮具有完全不同的作用机理。
对于3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮作用机理的研究表明该毒素明显抑制了植物的光合作用，其对Hill反应的抑制能力明显高于常见的光合作用抑制型除草剂敌草隆，而对细胞内的其它部位无明显副作用；抑制了电子在光系统II中从QA到QB的传递过程，对光系统II的供体侧、光系统I以及叶绿体的其他部位无影响，上述特性在目前已知的链格孢菌毒素中尚属首次发现。由此推测该毒素可能是QB的竞争性抑制剂，通过和QB争夺D1蛋白上的结合位点抑制电子的传递，属于光系统II抑制型毒素。基于，这一作用机理的发现，我们对细交链孢菌酮酸进行了分子修饰，申请了化合物、合成及其除草方法的中国专利(申请号：200510094521.9；公开号：CN1752075和申请号200610038765.X)。随着研究的进一步深入和合成物质的增多，发现了更广泛范围的结构修饰物。故追加申请当前的专利。
许多光系统II抑制剂已成功开发成商品除草剂如s-triazines,triazinones和phenols等，光系统II抑制型除草剂是目前除草剂中的一大类。这类除草剂具有两个明显的优点：首先，光合作用是植物特有的现象，其专一型抑制剂的靶标明确，通常对动物的特异性毒性较低，因而这类除草剂通常具有高效、]低毒的特点；其次，目前针对该类除草剂的抗性基因技术已经成熟。2003年全球转基因农作物种植面积共6770万公顷，其中80％以上是抗除草剂的转基因农作物(根据孟山都公司提供数据)。其中抗光合作用抑制型除草剂的品种也占一定地位，通过除草剂和抗性转基因农作物结合使用，可以大幅度降低除草剂使用过程中的药害。3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮对细胞的影响集中于光合作用，活性较高，作用速度快，具广谱性，而且结构较为简单，合成容易，因而具有很好的产业化应用前景。
根据常见的光系统II抑制型除草剂的化学结构特点可以分为腈基丙烯酸酯类、脲类、嘧啶类、三嗪酮类、哒嗪酮类、dinitrophenols和cyanophenols等几类。根据光系统II抑制剂的化学结构特征一般情况下可以分为两大家族即“酰胺”类和苯酚类。第一个家族(传统光系统II除草剂)的一个共同的特征是N-C＝X(X代表O或N原子，而不是S原子)，如阿特拉津、metribuzin、phemedipham、terbutryn和敌草隆等。第二个家族也叫苯酚类除草剂包括ioxynil、dinoseb和2-iodo-4-nitro-6-isobutylphenol等，其共同特征是含有一个以上的羰基氧或者羟基氧，一般还有一个较长的疏水性碳链结构。多数除草剂是通过羰基氧和植物光系统II中的D1蛋白实现氢键结合，竞争性的排除具有光合电子传递功能的QB(次级电子受体)，阻断了电子从QA向QB的传递，最终导致植物光合作用的被抑制。少数除草剂还通过羟基氧实现同样的功能。而疏水性碳链结构(支链的多少和碳链的长度)也对除草剂活性高低有影响。显然除草剂在D1蛋白上的结合位点、结合方式以及可能的结合区域决定了除草活性的强弱以及相应的抗性基因类型。从3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮的分子结构来看，该毒素属于传统光系统II除草剂家族(含N-C＝O)，但又不同于上述7种类型中的任何一种，目前也没有见到任何该类物质抑制光合作用的报道，因而可能是一类新的光系统II抑制剂。
3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮具有200mg/kg大鼠的中等毒性以及对植物细胞的毒性等，相对于其较高的生物活性，还是可以接受的。不过，通过改变其部分结构在一定程度上可以降低其毒性。
因此，在保留3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮功能特征基团羰基氧的基础上，对其5位的疏水性仲丁基碳链以及3-乙酰基进行改造，以膦类叶立德分子和卤代氨基酸为前体人工合成了该毒素的一系列活性类似物。最近，我们又发展了一个新的合成路线，该路线所不同的是不需要以膦类叶立德分子和卤代氨基酸为前体，而直接加入相应的氨基酸初始物后在同一反应系统不必经过提纯或分离直接进行后续的反应直至合成出目标化合物的产品。
合成路线为：
(式中Y＝Cl、Br)
当X＝-CH3时，亦可用下列合成方法：
上式中X＝H；-CmH2m+1,-O CmH2m+1及其对应的取代基；-CmH2m-1,-OCmH2m-1及其对应的取代基；任选取代的杂环、芳香基、苯基烷基、杂环烷基苯基、杂环烷基、杂环烷氧基、苯氧基、苯氧苯基；取代基为卤素、氰基、硝基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰胺基；其中m表示1-7个碳原子。
R2、R3是H,CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-(CH2)3CH3,-C(CH3)3,-CH2CH(CH3)CH3,-CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)4CH3,-CH(CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)CH2CH3,-CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)2,,-C(CH2)2C2H5,-(CH2)5CH3,-CH(CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3,-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)3CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH2CH3)2,-C(CH3)2(CH2)2CH3,-C(CH3)CH2CH3)2,-(CH2)6CH3,-CH(CH2CH2CH3)2,-CH2CH2CH(CH2CH3)2,-CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH(CH3)(CH2)4CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)3CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)7CH3,-CH2CH(CH2CH2CH3)2,-CH(CH2CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH(CH3)(CH2)5CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)3CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)4CH(CH3)CH2CH3,-CH(CH2CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)3CH(CH2CH3)2,-CH2CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH2CH3)(CH2)2CH3,-CH＝CH2,-CH＝CHCH3,-CH2CH＝CH2,-CH＝CHCH2CH3,-CH2CH2CH＝CH2,-CH2CH＝CH2CH3,-CH＝CH-CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
R2、R3也可以是其相应的异构体卤代、CN代基或苯取代基，取代在1-3位的碳上，-CHClCH3,-CHClCH2CH3,-CHClC3H7,-CHClC4H9,-CHClC5H11,-CHClC6H13,-CHClC7H15,-CHFCH3,-CHFCH2CH3,-CHFC3H7,-CHFC4H9,-CHFC5H11,-CHFC6H13,-CHFC7H15,-CHCNCH3,-CHCNCH2CH3,-CHCNC3H7,-CHCNC4H9,-CHCNC5H11,-CHCNC6H13,-CHCNC7H15,-CH(C6H5)CH3,-CH(C6H5)CH2CH3,-CH(C6H5)C3H7,-CH(C6H5)C4H9,-CH(C6H5)C5H11,-CH(C6H5)C6H13,-CH(C6H5)C7H15,-CHClCH＝CH2,-CHClCH2CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
发明内容
技术问题：链格孢菌的代谢产物细交链格孢菌酮酸(化学名3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮)是经过培养链格孢菌从其发酵液中分离提取得到的，由于产率很低(百万分之五左右)，通过微生物发酵进行工业化生产成本很高，人工模拟合成是解决这一问题的重要途径。通过利用生物分子信息学技术，进行对靶设计，再人工模拟合成，可以创造出更多具有活性的化合物，甚至更高活性的化合物，或者简化其结构更利于人工合成，此外，还可以改善其对环境的安全性、毒性等其它性能。这是目前除草剂研制的主要方向。此前，我们已经申请根据母体结构进行改造的专利，不过，经过进一步的研究发现，该物质的改造还可以有更广泛的具有杀草活性的结构修饰物。
技术方案：本发明是根据3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮及其自然互变异构体改造的具有杀草活性的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮及其自然互变异构体的类似物的物质包括下列化合物及其盐类：
1.符合下列结构通式化合物
自然互变异构体1
式中R1＝H；-CkH2k+1,-OCkH2k+1,-(C＝O)CkH2k+1,-COOCkH2k+1及其对应的取代基；-CkH2k-1,-OCkH2k-1,-(C＝O)Ck-1H2(k-1)-1,-COOCk-1H2(k-1)-1及其对应的取代基；任选取代的杂环、芳香基、苯基烷基、杂环烷基苯基、杂环烷基、杂环烷氧基、苯氧基、苯氧苯基；取代基为卤素、氰基、硝基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰胺基；其中，k表示1-8个碳原子。
R2、R3＝H、CnH2n+1,CnH2n-1及其相应的异构体；卤代、CN代基或苯取代基，包括了卤代烷基、CN代烷基、苯取代烷基、卤代烯基、CN代烯基、苯取代烯基；其中，n示1-15个碳原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所说的R1是符合下列结构通式化合物或是其自然互变异构体
自然互变异构体1自然互变异构体2
X＝H；-CmH2m+1,-OCmH2m+1及其对应的取代基；-CmH2m-1,-OCmH2m-1及其对应的取代基；任选取代的杂环、芳香基、苯基烷基、杂环烷基苯基、杂环烷基、杂环烷氧基、苯氧基、苯氧苯基；取代基为卤素、氰基、硝基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰胺基；其中m表示1-7个碳原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所说的R2、R3是H,CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-(CH2)3CH3,-C(CH3)3,-CH2CH(CH3)CH3,-CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)4CH3,-CH(CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)CH2CH3,-CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)2,,-C(CH2)2C2H5,-(CH2)5CH3,-CH(CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3,-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)3CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH2CH3)2,-C(CH3)2(CH2)2CH3,-C(CH3)CH2CH3)2,-(CH2)6CH3,-CH(CH2CH2CH3)2,-CH2CH2CH(CH2CH3)2,-CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH(CH3)(CH2)4CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)3CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)7CH3,-CH2CH(CH2CH2CH3)2,-CH(CH2CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH(CH3)(CH2)5CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)3CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)4CH(CH3)CH2CH3,-CH(CH2CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)3CH(CH2CH3)2,-CH2CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH2CH3)(CH2)2CH3,-CH＝CH2,-CH＝CHCH3,-CH2CH＝CH2,-CH＝CHCH2CH3,-CH2CH2CH＝CH2,-CH2CH＝CH2CH3,-CH＝CH-CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
4.根据权利要求1、3所述的化合物，其特征在于所说的R2、R3是其相应的异构体卤代、CN代基或苯取代基，取代在1-3位的碳上，-CHClCH3,-CHClCH2CH3,-CHClC3H7,-CHClC4H9,-CHClC5H11,-CHClC6H13,-CHClC7H15,-CHFCH3,-CHFCH2CH3,-CHFC3H7,-CHFC4H9,-CHFC5H11,-CHFC6H13,-CHFC7H15,-CHCNCH3,-CHCNCH2CH3,-CHCNC3H7,-CHCNC4H9,-CHCNC5H11,-CHCNC6H13,-CHCNC7H15,-CH(C6H5)CH3,-CH(C6H5)CH2CH3,-CH(C6H5)C3H7,-CH(C6H5)C4H9,-CH(C6H5)C5H11,-CH(C6H5)C6H13,-CH(C6H5)C7H15,-CHClCH＝CH2,-CHClCH2CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
5.根据权利要求1、2所述的化合物，其特征在于所说的X是CN、C1-C5酰胺基、苄基、萘基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻唑环基、杂环烷基苯基；苯环及杂环上取代基为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C5烷基、卤素、C1-C5酰胺基、硝基、氰基、烷氧基羰基、C1-C5磺酰基。
6.根据权利要求1所述的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物及具有相近生理活性物质的盐类包括钙、镁、铜、铁、镍、钠、钾、锰、锌和铵盐；
7.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：直接加入相应的氨基酸初始物、乙醇在酸性条件下反应，用乙醇钠中和后与双乙烯酮或酰卤反应，后在醇钠存在下反应得产物，整个反应过程在同一反应中进行，合成的各个中间体不必经过提纯或分离直接进行后续的反应直至合成出目标化合物的产品。
8.根据权利要求1所述的除草活性物质用于除草的方法，其杀草的主要特征是：在20-800μg/ml浓度下，可以控制主要的阔叶杂草、禾草和莎草等，表明该物质具有广谱性；其对杂草和作物的植物毒性特征为：对杂草幼苗作茎叶处理时，处理24小时后引起杂草明显的受害症状，接触药液处的茎和叶萎蔫、干枯，直至全株死亡。对成长植株，可以引起茎、叶出现褐色病斑，并坏死；在强光照的条件下，杀草效果更明显。
9.根据权利要求1所述的杀草活性物质对杂草的作用机制是：抑制光合作用和细胞代谢，使细胞中的活性氧迅速爆发并大量积累，导致细胞坏死。
因此，在保留3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮功能特征基团羰基氧的基础上，对其5位的疏水性仲丁基碳链以及3-乙酰基进行改造，以膦类叶立德分子和卤代氨基酸为前体人工合成了该毒素的一系列活性类似物。最近，我们又发展了一个新的合成路线，该路线所不同的是不需要以膦类叶立德分子和卤代氨基酸为前体，而直接加入相应的氨基酸初始物后在同一反应系统不必经过提纯或分离直接进行下面的反应直至合成出目标化合物的产品：
合成路线为：
(式中Y＝Cl、Br)
当X＝-CH3时，亦可用下列合成方法：
上式中X＝H；-CkH2k+1,-O CkH2k+1及其对应的取代基；-CkH2k-1,-OCkH2k-1及其对应的取代基；任选取代的杂环、芳香基、苯基烷基、杂环烷基苯基、杂环烷基、杂环烷氧基、苯氧基、苯氧苯基；取代基为卤素、氰基、硝基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰胺基；其中k表示1-7个碳原子。
R2、R3是H,CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-(CH2)3CH3,-C(CH3)3,-CH2CH(CH3)CH3,-CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)4CH3,-CH(CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)CH2CH3,-CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)2,,-C(CH2)2C2H5,-(CH2)5CH3,-CH(CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3,-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)3CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH2CH3)2,-C(CH3)2(CH2)2CH3,-C(CH3)CH2CH3)2,-(CH2)6CH3,-CH(CH2CH2CH3)2,-CH2CH2CH(CH2CH3)2,-CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH(CH3)(CH2)4CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)3CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)7CH3,-CH2CH(CH2CH2CH3)2,-CH(CH2CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH(CH3)(CH2)5CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)3CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)4CH(CH3)CH2CH3,-CH(CH2CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)3CH(CH2CH3)2,-CH2CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH2CH3)(CH2)2CH3,-CH＝CH2,-CH＝CHCH3,-CH2CH＝CH2,-CH＝CHCH2CH3,-CH2CH2CH＝CH2,-CH2CH＝CH2CH3,-CH＝CH-CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
R2、R3也可以是其相应的异构体卤代、CN代基或苯取代基，取代在1-3位的碳上，-CHClCH3,-CHClCH2CH3,-CHClC3H7,-CHClC4H9,-CHClC5H11,-CHClC6H13,-CHClC7H15,-CHFCH3,-CHFCH2CH3,-CHFC3H7,-CHFC4H9,-CHFC5H11,-CHFC6H13,-CHFC7H15,-CHCNCH3,-CHCNCH2CH3,-CHCNC3H7,-CHCNC4H9,-CHCNC5H11,-CHCNC6H13,-CHCNC7H15,-CH(C6H5)CH3,-CH(C6H5)CH2CH3,-CH(C6H5)C3H7,-CH(C6H5)C4H9,-CH(C6H5)C5H11,-CH(C6H5)C6H13,-CH(C6H5)C7H15,-CHClCH＝CH2,-CHClCH2CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
用少量甲醇溶解3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物，用蒸馏水分别配制成5-100μg/g浓度的溶液，用紫茎泽兰叶片针刺法做致毒性检测，发现随着浓度的升高，3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对紫茎泽兰叶片的致毒能力增加，在50μg/g浓度下，24小时后其在紫茎泽兰叶片上形成的毒害斑约在2mm以上。
3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对杂草的主要作用机制是它能影响植物的光合作用，使叶片的光合放氧速率和希尔反应活性明显降低，其作用位点在类囊体膜上，主要抑制两个光系统的电子传递活性，但并不影响类囊体中膜蛋白的合成和降解，尤其是对于光系统II的D1蛋白。另外，3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物处理叶片3个小时后，能够引起活性氧含量的大幅增加，这可能是诱导细胞死亡和叶片病斑出现的原因。此外，它还可能抑制了核糖体中蛋白质的合成。
技术先进性和有益效果：本发明一方面根据光系统II抑制剂活性与其结合部位D1蛋白结构特征之间的关系来对链格孢菌代谢产物3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮进行分子改造，另一方面根据光系统II抑制剂和其作用靶标之间的作用方式和特点并依据3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮的化学合成途径来设计，最后模拟合成了这些具有除草活性的物质。在发明过程中，我们以光系统II抑制剂作用D1蛋白的活性部位一般都是羰基氧(少数是羟基氧)为核心，利用生物信息学对藻类D1蛋白结构进行分析，同时结合了分子的疏水性、电性以及空间因素等方面，这种方法与传统的化学除草剂筛选相比显然目标更为明确、更能高效地筛选出高活性的物质。本发明是基于微生物代谢物3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮而模拟合成的一系列除草活性化合物，因此，是生物源模拟合成的化学除草剂。
本发明是对具有植物毒素活性的链格孢菌代谢产物3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮进行分子改造，从而得到一系列具有生物活性的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物，用于除草剂的开发。这一系列化合物杀草迅速，通常可以在处理之后24小时左右表现明显的受害症状，3-5天杀死杂草。杀草谱(范围)广泛，能安全有效地控制禾本科杂草马唐、牛筋草、稗草、狗尾草、早熟禾、野燕麦、看麦娘、日本看麦娘、菵草、硬草，阔叶杂草紫茎泽兰、鸭舌草、鳢肠、反枝苋、猪殃殃、荠菜、大巢菜、节节菜、马齿苋、播娘蒿、鸭跖草、婆婆纳、粘毛卷耳，以及莎草如碎米莎草等，几乎涵盖了发生于农田中的主要杂草。
该发明涉及的化合物活性高，在低至5-50μg/g浓度就具有十分明显的活性，在10-800μg/g左右浓度也即45-360g/公顷可以杀死多种阔叶、禾草和莎草等杂草，因而是高效的。
与原化合物相比，活性显著提高，或相当或稍低，但是，结构更为简单，更容易人工模拟合成，或原料价格相对较低，可以降低生产成本，或节省物质的用量等。由于这些化合物是根据真菌代谢物3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮改造而来的，具有生物源除草剂的部分特性：对环境污染小，残留少，在使用进入土壤后，几乎没有活性，很快钝化，具有相当高的环境安全性。
新的合成工艺可以在一个反应釜中完成，因而，所需设备简单，可以降低工业化过程中的成本。
具体实施方式
本发明的实质性特点可以从下述的实施例得以体现，但这些不应视为是对发明的任何限制。因为，合成和检测的化合物远超过所列举的例子。
实施例1、根据本发明化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)通式合成的类似物(表1)，并进行了除草活性的评价(表2)。
化合物1的合成：在100mL三口瓶中加入无水乙醇30mL，通入干燥的HCl气体2g(0.055mol)，再加异亮氨酸6.56g(0.05mol)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，蒸去全部乙醇。加入2.6g(0.05mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，搅拌，反应0.5h。缓慢滴加4.62g(0.055mol)的双乙烯酮(1h内，10℃以下)，搅拌反应2h。加苯20mL，3g(0.0575mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，用30mL水溶解，55g(0.055mol)的10％硫酸中和，再用乙酸乙酯3×5mL萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯。加人浓H2SO4，在甲苯中回流反应2h，经柱层析得棕色固体，即为化合物1，收率55.6％。
化合物9的合成：在100mL三口瓶中加入无水乙醇30mL，通入干燥的HCl气体2g(0.055mol)，再加异亮氨酸6.56g(0.05mol)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，蒸去全部乙醇。加入2.6g(0.05mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，搅拌，反应0.5h。缓慢滴加8.22g(0.055mol)的丙酰氨基乙酰氯(1h内)，搅拌反应2h。加苯20mL，3g(0.0575mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，用30mL水溶解，55g(0.055mol)的10％硫酸中和，再用乙酸乙酯3×5mL萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，经柱层析得浅棕色粘稠液体，即为化合物9，收率47.1％。
表1.根据化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)通式合成的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基
吡咯啉-2-酮类似物及其物理表征
表2.根据化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)通式合成的的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基
吡咯啉-2-酮类似物对紫茎泽兰的致毒性比较
实施例2、根据本发明化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)通式合成的类似物10-57号(表3)，并进行了除草活性的评价。
化合物24的合成：在100mL三口瓶中加入无水乙醇30mL，通入干燥的HCl气体2g(0.055mol)，再加2-甲基-2-丁氨酸5.85g(0.05mol)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，蒸去全部乙醇。加入2.6g(0.05mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，搅拌，反应0.5h。缓慢滴加4.62g(0.055mol)的双乙烯酮(1h内，10℃以下)，搅拌反应2h。加苯20mL，3g(0.0575mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，用30mL水溶解，55g(0.055mol)的10％硫酸中和，再用乙酸乙酯3×5mL萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯。经柱层析得浅棕色粘稠液体，即为化合物24，收率52.9％。
化合物53的合成：在100mL三口瓶中加入无水乙醇30mL，通入干燥的HCl气体2g(0.055mol)，再加3-腈基-2-己氨酸7.8g(0.05mol)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，蒸去全部乙醇。加入2.6g(0.05mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，搅拌，反应0.5h。缓慢滴加4.62g(0.055mol)的双乙烯酮(1h内，10℃以下)，搅拌反应2h。加苯20mL，3g(0.0575mol)乙醇钠(新制)的乙醇溶液，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，用30mL水溶解，55g(0.055mol)的10％硫酸中和，再用乙酸乙酯3×5mL萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯。经柱层析得棕色粘稠液体，即为化合物53，收率45.2％。
表3、根据化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)通式合成的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物及其物理性质表征
研究结果表明这些化合物都表现出不同程度的杀草活性，对杂草的叶绿体希尔反应活性和叶绿素荧光参数有影响。
实施例3：取实施例表3中的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物(10-57号)，先用少量甲醇溶解后，再用蒸馏水配制50μg/mL浓度的溶液，同时设相当浓度的甲醇溶剂对照和清水对照，用紫茎泽兰叶片针刺法做致毒性检测，每处理重复6次以上，25℃，自然光照下保湿放置24h后用显微测微尺测量病斑直径。
表4表明3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对紫茎泽兰有较高的致毒性，在50μg/mL的浓度条件下，侧链的存在与否对活性有一定的影响。
表4.根据化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)通式合成的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对紫茎泽兰的致毒性比较
实施例4：取1、2、3、40号等4种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物，先用少量甲醇溶解后，再用蒸馏水配制50μg/mL浓度的溶液，同时设相当浓度的甲醇溶剂对照和清水对照，对温室盆钵种植的三叶期紫茎泽兰幼苗进行茎叶喷雾处理。用药量以茎叶表面湿润为度，每处理重复3次，2天后统计发病情况。毒害情况的统计标准见表5。病情指数按公式：病情指数＝∑(级别×株数)×100/4/每处理杂草株数计算。试验统计结果如表6。
表5评价引起杂草茎叶毒害程度的标准
表6.4种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对紫茎泽兰茎叶处理的结果
表6显示3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对紫茎泽兰的致毒性较高，而且侧链被氯代后表现出了更高的除草效果。
实施例5：取根据化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)通式合成的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物(10－57号)，先用少量甲醇溶解后，再用蒸馏水配制50μg/mL浓度的溶液，同时设相当浓度的甲醇溶剂对照和清水对照。取无病虫害的紫茎泽兰倒2叶，自来水冲洗30min后用蒸馏水冲洗后，擦干后叶片背面向上放入预先铺好湿滤纸的培养皿中，在叶片的背面分别涂抹水、甲醇和50种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物，然后真空抽虑15min，25℃，400μM.m-2.s-1光强条件下处理12小时后，测定Hill反应活性、电子传递链活性和叶绿素荧光参数。每个处理4张叶片，所有试验重复3次以上。
结果表明3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物(10－57号)能够抑制希尔反应活性和光系统II受体侧电子传递活性，而对光系统I活性基本没有影响，而且从表中(表7)结果还可看出侧链是卤代化合物同侧链非卤代的化合物相比，前者对希尔反应活性和光系统II电子传递活性抑制程度更大。
表7.50种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对紫茎泽兰叶片光合作用影响
实施例6：分别取以下14种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物的盐类少许，先用少量甲醇溶解后，再用蒸馏水配制50μg/mL浓度的溶液，同时设相当浓度的甲醇溶剂对照和清水对照，用紫茎泽兰叶片针刺法做致毒性检测，每处理重复6次以上，25℃，自然光照下保湿放置24h后用显微测微尺测量病斑直径。这14种化合物是：
4-羟基-3-乙酰基-吡咯啉-2-酮钠盐(a)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-甲基吡咯啉-2-酮钠盐(b)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮钠盐(c)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-苯甲基吡咯啉-2-酮钠盐(d)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-丙烯基吡咯啉-2-酮钠盐(e)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮钾盐(f)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮二合钙盐(g)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮二合镁盐(h)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮二合锰盐(i)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮二合锌盐(j)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮二合铁盐(k)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮二合铜盐(l)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-仲戊基吡咯啉-2-酮钠盐(m)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5，5-二甲基吡咯啉-2-酮二合锌盐(n)，分子式为：
4-羟基-3-乙酰基-5-乙基吡咯啉-2-酮铵盐(o)，分子式为：
表8.14种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物盐类对紫茎泽兰的致毒性比较
结合表2和表4结果可以看出3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物盐类比其对应化合物对紫茎泽兰的致毒活性要高或相当,对应的铵、钠、钾、锰和锌盐的活性比钙、镁和铜盐活性高。
实施例7：取编号7、14、15、16、40、45、48和53等8种化合物适量，先用少量甲醇溶解后，再用蒸馏水配制50μg/mL浓度的溶液，同时设相当浓度的甲醇溶剂对照和清水对照，取杂草的倒第2叶片，切取大约5mm小片或小段，浸渍处理，每处理重复3次，每重复取5片叶小片或小段，4d后统计毒害情况。毒害情况的统计标准见表9。
表9评价引起杂草叶毒害程度的标准
病情指数按公式：病情指数＝∑(级别×株数)×100/4/每处理杂草株数计算。试验统计结果如表10。
表10.8种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物对杂草作茎叶处理的结果
从表10的结果可以看出这8种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物有潜力用来防除农田主要的禾本科杂草马唐、牛筋草、稗草、异型莎草、阔叶草鳢肠、铁苋菜、小藜、鸭跖草、水花生、反枝苋、打碗花、苦苣菜等。
实施例8：分别取1、2、3和40号等4种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物，先用少量甲醇溶解后，再用蒸馏水配制50μg/mL浓度的溶液，对土样进行喷雾,以土样湿润但不会有溶液流出为准.3小时后分别用清水和甲醇对各处理土样进行淋溶,收集淋溶液并进行浓缩.每个处理重复3次以上.然后用这16种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物的淋溶浓缩液对紫茎泽兰叶片做致毒性检测,采用针刺法进行测定，同时设相当浓度的甲醇溶剂对照和清水对照，每处理重复6次以上，25℃，自然光照下保湿放置24h后用显微测微尺测量病斑直径(表11)。
表11.4种3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物的土壤淋溶液
对紫茎泽兰的致毒活性检测
从表11结果可以看出3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物进入土壤后被迅速钝化,其活性完全丧失了。

Claims (9)

1.根据3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮及其自然互变异构体改造的具有杀草活性的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮及其自然互变异构体的类似物的物质包括下列化合物及其盐类：
符合下列结构通式化合物
自然互变异构体1
式中R1＝H；-CkH2k+1,-OCkH2k+1,-(C＝O)CkH2k+1,-COOCkH2k+1及其对应的取代基；-CkH2k-1,-OCkH2k-1,-(C＝O)Ck-1H2(k-1)-1,-COOCk-1H2(k-1)-1及其对应的取代基；任选取代的杂环、芳香基、苯基烷基、杂环烷基苯基、杂环烷基、杂环烷氧基、苯氧基、苯氧苯基；取代基为卤素、氰基、硝基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰胺基；其中，k表示1-8个碳原子；
R2、R3＝H、CnH2n+1,CnH2n-1及其相应的异构体；卤代、CN代基或苯取代基，包括了卤代烷基、CN代烷基、苯取代烷基、卤代烯基、CN代烯基、苯取代烯基；其中，n示1-15个碳原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所说的R1是符合下列结构通式化合物或是其自然互变异构体
自然互变异构体自然互变异构体2
X＝H；-CmH2m+1,-O CmH2m+1及其对应的取代基；-CmH2m-1,-OCmH2m-1及其对应的取代基；任选取代的杂环、芳香基、苯基烷基、杂环烷基苯基、杂环烷基、杂环烷氧基、苯氧基、苯氧苯基；取代基为卤素、氰基、硝基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰胺基；其中m表示1-7个碳原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所说的R2、R3是H,CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-(CH2)3CH3,-C(CH3)3,-CH2CH(CH3)CH3,-CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)4CH3,-CH(CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)CH2CH3,-CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)2,-C(CH2)2C2H5,-(CH2)5CH3,-CH(CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3,-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)3CH(CH3)2,-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH2CH(CH2CH3)2,-C(CH3)2(CH2)2CH3,-C(CH3)CH2CH3)2,-(CH2)6CH3,-CH(CH2CH2CH3)2,-CH2CH2CH(CH2CH3)2,-CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH3,-CH(CH3)(CH2)4CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)3CH(CH3)CH2CH3,-(CH2)7CH3,-CH2CH(CH2CH2CH3)2,-CH(CH2CH2CH3)(CH2)3CH3,-CH(CH3)(CH2)5CH3,-CH2CH(CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)2CH(CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)3CH(CH3)(CH2)2CH3,-(CH2)4CH(CH3)CH2CH3,-CH(CH2CH3)(CH2)4CH3,-(CH2)3CH(CH2CH3)2,-CH2CH(CH2CH3)(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH2CH3)(CH2)2CH3,-CH＝CH2,-CH＝CHCH3,-CH2CH＝CH2,-CH＝CHCH2CH3,-CH2CH2CH＝CH2,-CH2CH＝CH2CH3,-CH＝CH-CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
4.根据权利要求1、3所述的化合物，其特征在于所说的R2、R3是其相应的异构体卤代、CN代基或苯取代基，取代在1-3位的碳上，-CHClCH3,-CHClCH2CH3,-CHClC3H7,-CHClC4H9,-CHClC5H11,-CHClC6H13,-CHClC7H15,-CHFCH3,-CHFCH2CH3,-CHFC3H7,-CHFC4H9,-CHFC5H11,-CHFC6H13,-CHFC7H15,-CHCNCH3,-CHCNCH2CH3,-CHCNC3H7,-CHCNC4H9,-CHCNC5H11,-CHCNC6H13,-CHCNC7H15,-CH(C6H5)CH3,-CH(C6H5)CH2CH3,-CH(C6H5)C3H7,-CH(C6H5)C4H9,-CH(C6H5)C5H11,-CH(C6H5)C6H13,-CH(C6H5)C7H15,-CHClCH＝CH2,-CHClCH2CH＝CH2，R2、R3可以不同，也可以相同。
5.根据权利要求1、2所述的化合物，其特征在于所说的X是CN、C1-C5酰胺基、苄基、萘基、苯基、吡唑基、呋喃基、噻唑环基、杂环烷基苯基；苯环及杂环上取代基为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C5烷基、卤素、C1-C5酰胺基、硝基、氰基、烷氧基羰基、C1-C5磺酰基。
6.根据权利要求1所述的3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮类似物及具有相近生理活性物质的盐类包括钙、镁、铜、铁、镍、钠、钾、锰、锌和铵盐。
7.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：直接加入相应的氨基酸初始物、乙醇在酸性条件下反应，用乙醇钠中和后与双乙烯酮或酰卤反应，后在醇钠存在下反应得产物，整个反应过程在同一反应中进行，合成的各个中间体不必经过提纯或分离直接进行后续的反应直至合成出目标化合物的产品。
8.根据权利要求1所述的除草活性物质用于除草的方法，其杀草的主要特征是：在10-800μg/g浓度下，可以控制主要的阔叶杂草、禾草和莎草等，表明该物质具有广谱性；其对杂草和作物的植物毒性特征为：对杂草幼苗作茎叶处理时，处理24小时后引起杂草明显的受害症状，接触药液处的茎和叶萎蔫、干枯，直至全株死亡。对成长植株，可以引起茎、叶出现褐色病斑，并坏死；在强光照的条件下，杀草效果更明显。
9.根据权利要求1所述的杀草活性物质对杂草的作用机制是：抑制光合作用和细胞代谢，使细胞中的活性氧迅速爆发并大量积累，导致细胞坏死。
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