CZ305085B6

CZ305085B6 - Způsob přípravy dabigatranu

Info

Publication number: CZ305085B6
Application number: CZ2008-165A
Authority: CZ
Inventors: Josef Jirman; Jindřich Richter; Petr Lustig
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2008-03-14
Filing date: 2008-03-14
Publication date: 2015-04-29
Also published as: CZ2008165A3; WO2009111997A1; EP2262771A1; EA201001394A1; UA102248C2; US20110082299A1; EA018053B1; US8394961B2

Abstract

Způsob výroby dabigatranu vzorce VIII, při němž se produkt reakce chloridu kyseliny 4-ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HCl, u níž se redukuje nitroskupina reakcí s dithioničitanem sodným a vzniklá sloučenina vzorce IV se podrobí reakci s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou a kyselinou šťavelovou, produkt této reakce vzorce VI-oxal se pak podrobí hydrolýze a reakci s uhličitanem amonným za vzniku meziproduktu vzorce VII-HCl, který se pak reakcí s hexylchlorformiátem převede na dabigatran.

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby 3-{[2-[[(4-(N-n-hexyloxykarbonylkarbamimidoyl)fenylamino]-methyl]]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu známého pod nechráněným názvem dabigatran.

Dabigatran je antikoagulační preparát a používá se k léčbě trombóz, kardiovaskulárních chorob a podobně.

Dosavadní stav techniky

Látka byla prvně popsána v dokumentu WO 98 37075. Postup její přípravy podle tohoto dokumentu ukazuje schéma 1.

V prvním stupni výroby reaguje chlorid sloučeniny 1 s látkou II v tetrahydrofuranu za použití triethylaminu jako báze. Produktem reakce je látka III. Při reprodukci uvedeného postupu byla získána látka III ve formě báze. Tato látka však podle našich zkušeností ve shodě s WO 98 37075 bohužel vyžaduje složité čisticí operace, např. chromatografii, aby mohla být použita pro výrobu kvalitní API (Active Pharmaceutical Ingredient - účinná farmaceutická složka).

Dalším stupněm výroby je redukce nitroskupiny na aminoskupinu. V dokumentu WO 98 37075 se tato reakce provádí katalytickou hydrogenací za použití palladia na aktivním uhlí za vysokého tlaku. Tento postup je však technologicky velmi náročný a představuje bezpečnostní a ekologická rizika. Pracuje se za vysokého tlaku, proto je potřeba speciální zařízení. Použité katalyzátory jsou toxické a jejich cena se spolu s cenou zařízení velmi negativně promítne do ekonomiky celého procesu. Nalezení alternativního provedení této reakce by bylo jistě velkým přínosem k zefektivnění výroby dabigatranu.

Ve třetím stupni reaguje látka IV s látkou V za vzniku sloučeniny VI. Produktem postupu podle WO 98 37075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.

V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny IV a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky VII. Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu.

-1 CZ 305085 B6

Schéma 1. Postup přípravy Dabigatranu podle WO 98 37075.

O 1.SOCI₂

2. TEA / THF H (Π)

10%Pd/C

DCHM/EtOH

(VT)

1.HCl/EtOH 2- (NH^COj/EtOH

DMF-dimethylformamid; DCHM-dichlormethan; CDI:l,l'-karbonyldiimidazolTEA-triethyl amin / THF-tetrahydrofuran; Et-ethyl; Me-ethyl

-2CZ 305085 B6

Schéma 2. Postup přípravy Dabigatranu podle předkládaného vynálezu.

HOOC 'NO,

NHMe

A *

H (I)

1. SOCI₂ katal.DMF

2. TEA/THF

3. HCI / EtOH (Π)

(III-HC1)

N32S2O4 EtOH / voda

1.CDI _NC
THF (	¹ JL '^'N COOH +
2. kyselina octová	H
3. kyselina šťavelová	(V)

1. HCI/EtOH

2. (NH₄)₂CO₃/EtOH

DMF - dimethylformamid

-3CZ 305085 B6

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu výroby 3-([2-[[(4-(N-n-hexyloxykarbonylkarbamimidoyl)fenylamino]-methyl]]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu vzorce VIII

známého pod nechráněným názvem dabigatran. Dabigatran je antikoagulační preparát a používá se k léčbě trombóz, kardiovaskulárních chorob a podobně.

Postup podle předkládaného vynálezu ukazuje schéma 2.

V prvním stupni výroby reaguje chlorid sloučeniny 1 s látkou II v tetrahydrofuranu za přítomnosti báze. Použitá báze je zvolena z aminů, alkoholátů, hydroxidů, fosforečnanů a uhličitanů. Jako nej výhodnější se jeví triethylamin. Produktem reakce je látka vzorce III ve formě báze.

Tato látka však podle dokumentu WO 98 37075 bohužel vyžaduje složité čisticí operace. Po extrakci nečistot do 2M kyseliny chlorovodíkové je nutno požadovanou látku III obsaženou v tuhém zbytku po extrakci čistit chromatograficky. Takovéto operace jsou však těžko realizovatelné v průmyslové praxi.

Postupem podle předkládaného vynálezu se po reakci s roztokem chlorovodíku v organickém rozpouštědle získá sloučenina III ve formě hydrochloridu.

Tuto látku lze přečistit jednoduchou krystalizací, například ze směsi ethanol/acetonitril, což vede k produktu vysoké čistoty, často s obsahem nečistot menším než 1 %. Například s obsahem požadované látky 99,3 %.

Chlorovodík se rozpouští v organickém rozpouštědle zvoleném například z řady C3 až C6 etherů, esterů, ketonů, esterů nebo Cl až C5 alkoholů. Výhodná rozpouštědla jsou diethylether, ethanol, ethylacetát nebo aceton. Jako nejvýhodnější se jeví diethylether. Produkt oxalátu vzorce Vl-oxal, připravený reakcí sloučeniny IV se sloučeninou V a kyselinou šťavelovou se čistí krystalizací za použití rozpouštědla zvoleného z ethanolu nebo ethylacetátu.

Dalším stupněm výroby je redukce nitroskupiny na aminoskupinu. V dokumentu WO 98 37075 se tato reakce provádí katalytickou hydrogenaci za použití palladia na aktivním uhlí za vysokého

-4CZ 305085 B6 tlaku. Tento postup je však technologicky velmi náročný a představuje bezpečnostní a ekologická rizika. Pracuje se za vysokého tlaku, proto je potřeba speciální zařízení. Použité katalyzátory jsou toxické a jejich cena se negativně promítne do ekonomiky celého procesu. Další nevýhodou tohoto procesuje velmi nízká kvalita takto získaného produktu vzorce IV

(IV).

Takto vzniká produkt ve formě olejů s obsahem nečistot 20 až 40 %.

Nepodařilo se nám najít rozpouštědlo, z kterého by bylo možno takto získaný produkt překrystalizovat. Produkt IV, tedy podle dosud známého postupu, musí vstoupit do dalšího stupně znečištěn. Při postupu podle vynálezu se pracuje ve směsi rozpouštědel ethanol, voda. Činidlem je dithioničitan sodný. Není nutné pracovat za zvýšeného tlaku ani při velmi vysoké teplotě. Postup je výrazně jednodušší a ekonomicky výhodnější. Do reakce vstupuje látka III ve formě hydrochloridu, což má pozitivní vliv na průběh reakce a na čistotu produktu. Kombinací změny kvality a složení výchozí látky a metody redukce nitroskupiny je možno získat produkt IV s minimálním obsahem nečistot to je méně než 5 %, výhodně méně než 1 %.

Ve třetím stupni reaguje látka IV s látkou vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VI.

NC.

'COOH (V)

Produktem postupu podle WO 98 37075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.

Při postupu podle vynálezu se získá sloučenina VI ve formě soli s kyselinou šťavelovou. Tato sůl se jednoduše přečistí další krystalizací a tím se získá pokročilý meziprodukt VI ve výtěžku, který je akceptovatelný pro průmyslovou výrobu, přibližně 80 až 90 %.

Tato krystalizace se může provádět z polárního protického organického rozpouštědla, výhodně z nižších Cl až C5 alkoholů, například z ethylalkoholu.

-5CZ 305085 B6

Podle WO 98 37075 se sloučenina V připravuje reakcí 4-kyanoanilinu s kyselinou chloroctovou za přítomnosti báze. Při reprodukci postupu podle WO 98 37075 jsme zjistili, že reakce probíhá s nízkým výtěžkem (okolo 50 %). Při postupu podle předkládaného vynálezu reaguje 4-kyanoanilin s kyselinou bromoctovou. Použití tohoto jiného reaktantu vede k podstatně vyššímu výtěžku, přibližně 85 až 90 % na rozdíl od 49 % při reakci s kyselinou chloroctovou. Příčinou bude pravděpodobně vyšší schopnost bromidového aniontu odstupovat při nukleofilních reakcích v porovnání s chloridovým aniontem, která se při reakci 4-chloroctové respektive 4-bromoctové kyseliny s poměrně slabým nukleofilem, jako je 4-kyanoanilin výrazně projeví na výtěžku reakce.

Celý postup výroby umožní průmyslově schůdnou výrobu dabigatranu. Výše uvedeným postupem vzniklou látku Vije dále možno zpracovat postupem podle WO 98 37075.

V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny VI a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky vzorce VII.

Použití vstupující látky VI ve formě oxalátu podle předkládaného postupu vede ke vzniku sloučeniny VII ve formě hydrochloridu. Toto provedení má výrazný čisticí efekt, který vede ke vzniku meziproduktu VII o vysoké čistotě.

Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu. Postup podle předkládaného vynálezu umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot a relativně vysokým výtěžkem. Výroba meziproduktů III a VI ve formě solí významně zjednoduší čisticí operace během výroby dabigatranu, chromatografické čištění uvedené v WO 98 37075 nelze v průmyslovém měřítku použít. Tento postup výrazně zvýší výtěžnost procesu. Redukce nitroskupiny látky III dithioničitanem místo dříve popsané a technologicky i materiálově náročné katalytické hydrogenace je podstatným zjednodušením a pozitivně ovlivní ekonomiku celého postupu.

Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech:

-6CZ 305085 B6

Příklad 1

Příprava hydrochloridu ethyl 3-[[4-(methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin-2-yl)amino]propanoátu (III)

CgHgNzOx Mol. Wt.: 196,16

C10H14N2O2 Mol. Wt.: 194,23

C18H21CIN4O5 Mol. Wt.: 408,84 (I) (II) (III-HC1)

Suroviny:

Meziprodukt I: 100 g = 0,51 mol

Meziprodukt II: 94 g = 0,48 mol thionylchlorid: 850 ml triethylamin suchý: 99 ml dimethylformamid (suchý): 4 ml

THF: 650 ml

Chloroform: 500 ml

Ke 100 g látky I bylo pod inertní atmosférou přidáno 850 ml thionylchloridu a 4 ml suchého DMF. Směs byla uvedena do varu. Přitom se během několika minut látka I rozpustila a vznikl tmavě hnědý roztok. Potom byl roztok refluxován ještě 40 až 45 minut. Potom byl oddestilován přebytečný thionylchlorid. K hnědému odparku bylo pod inertní atmosférou přidáno 200 ml sušeného toluenu a ten byl oddestilován. Tato operace byla ještě jednou zopakována. Získaný hnědý krystalický odparek byl rozpuštěn za zvýšené teploty v suchém THF (600 ml; pod inertní atmosférou).

Po ochlazení roztoku chloridu kyseliny I na teplotu 40 °C byl přidán suchý triethylamin. K tomuto roztoku byl přikapán roztok látky II v suchém THF (50 ml). Doba příkapu byla 15 minut. Během přidávání látky II byla reakční směs chlazena ve vodní lázni. Teplota přitom klesla na 30 °C. Pak byla reakční směs míchána 2 hodiny bez ohřívání. Po odsátí triethylaminu hydrochloridu byl odpařen THF. Odparek byl rozpuštěn v 500 ml chloroformu a vytřepán vodou. Oddělená organická vrstva byla třepána 2M HC1 a potom vodou.

Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a chloroform byl odpařen.

Výtěžek:

Surový produkt: 200 g (96 %); HPLC: 88,2 % hnědý med

Z této látky byl připraven hydrochlorid.

Příprava hydrochloridu:

EtAc (ethylacetát): 850 ml

HCl/Et₂O

-7CZ 305085 B6

Surový produkt byl rozpuštěn v 850 ml ETAC při laboratorní teplotě. K roztoku bylo pomalu přikapáno za intenzivního míchání 95 ml roztoku HC1 v Et₂O. Přitom se vylučuje žlutá sraženina. Po ochlazení v lednici odfiltrována a vysušena (přes noc při laboratorní teplotě; pak vakuově 55 až 75 °C, pak přes víkend ve vakuu bez ohřevu (hmotnost zůstala již stejná).

Výtěžek:

Surový hydrochlorid: 161,3 g (77,4 %); HPLC: 93,3 %

Krystalizace hydrochloridu:

Surový hydrochlorid byl krystalizován ze směsi denaturovaného nesušeného ethanolu s acetonitrilem 9:1.

Výtěžek:

Krystalizovaný hydrochlorid: 120,2 g (61,6 %); HPLC: 99,3 %

Příklad 2

Příprava ethyl 3-[[3-amino-4-(methylamino)benzoyl](pyridin-2-yl)amino]propanoátu (IV)

Na₂S₂O4

CjgH^CI^Os Mol. Wt.: 408,84 (III-HC1)

C18H22N4O3 Mol. Wt.: 342,39 (IV)

Suroviny:

Meziprodukt I: 120 g = 0,29 mol

Dithioničitan sodný: 246 g = 1,2 mol

Ethanol: 750 ml

Ethylacetát: 600 ml

Látka III byla předložena do 1500 ml směsi ethanol - voda 1:1a ohřátá na 50 °C. Utvořil se tak roztok, ke kterému byl rychle a za intenzivního míchání přidán pevný dithioničitan sodný. Po zreagování výchozí látky byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce. Po vyloučení oleje se zahušťování ukončí a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Po jeho vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Získá se produkt jako hnědá velmi viskózní kapalina.

Výtěžek: 82 g (81,3 %); HPLC: 95 %

-8CZ 305085 B6

Příklad 3

3.2.3 Příprava [(4-kyanofenyl)amino]octové kyseliny (V)

íTV^NH2	O H	H - X^/^Nx/^C°2^H
n<A> ⁺	^ΰΓ'^^χ><χΟΗ voda
c₇h₆n₂ Mol. Wt.: 118,14	C₂H₃BrO₂ Mol. Wt.: 138,95	C₉H₈N₂O₂ Mol. Wt.: 176,17
(F)	(G)	(V)

Suroviny:

F: 90 g = 0,75 mol

G:211,7g= 1,5 mol

Hydrogenuhličitan sodný: 35 g 0,42 mol

Výchozí látky F a G byly smíchány v 1250 ml vody a tato suspenze byla vložena do lázně vyhřáté na 100 až 110 °C. Po třech hodinách zahřívání byla reakční nádoba vyjmuta z lázně, ochlazena v lednici a vyloučená látka byla odsáta. Látka byla vysušena ve vakuové sušárně při teplotě 100 °C.

Výtěžek:

Surový produkt: 122 g (92,8 %), HPLC: 97 %

Surový produkt byl čištěn převedením na sodnou sůl a opětovným vykyselením za použití vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Kyselina byla uvolněna pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). Po odsátí a promytí vodou byl produkt vysušen ve vakuové sušárně (105 °C). Výtěžek:

Čištěný produkt: 115 g (88 %), HPLC: 99,1 %, obsah vody: 0,13 %; síranový popel: 1,8 %

Příklad 4

Příprava šťavelanu 3-([2-[(4-kyanofenylamino)-methyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu (VI)

Suroviny

Meziprodukt IV: 82,5 g = 0,24 mol

-9CZ 305085 B6

Meziprodukt V: 46,4 g = 0,26 mol l,l'-karbonyldiimidazol (CDI): 42,2 g = 0,26 mol

Postup

Do baňky profoukané inertním plynem se předloží látka V a l,l'-karbonyldiimidazol. Přidá se 2000 ml suchého THF a směs se vaří pod zpětným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem po dobu 40 minut. Po 40 minutách se ke směsi přilije roztok látky IV v 330 ml suchého THF a směs se dále vaří dalších 5 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs mírně ochladí a za vakua se oddestiluje THF.

K medovitému hnědému odparku se přidá 1000 ml ledové kyseliny octové a vzniklý roztok se vaří 1 hodinu. Kyselina se oddestiluje a vzniklý odparek se rozpustí v dichlormethanu (850 ml) a vytřepe se vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tmavě hnědý medovitý odparek.

Výtěžek:

119 g (92 % jako octan); HPLC: 82 %

Příprava šťavelanu látky VI

Surový izolát (119 g) se rozpustí v 650 ml ETAC za varu. Roztok se ochladí na laboratorní teplotu a přikape se roztok kyseliny šťavelové dihydrátu (27,1 g) v 400 ml ETAC za intenzivního míchání. Rychle se vylučuje světle béžová látka.

Krystaly se odsají, promyjí ethanolem a vysuší.

Výtěžek surového šťavelanu: 102 g (70 %); HPLC: 90,2 %

Krystalizace surového šťavelanu látky VI:

101 g surového produktu se za varu rozpustí v 4100 ml ethanolu. Roztok se ochladí ve vodní lázni za současného míchání. Suspenze krystalů se ochladí v lednici a krystaly se odsají.

Výtěžek krystalovaného šťavelanu: 82,5 g (57,2 %); HPLC: 97,8 %

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby dabigatranu vzorce VIII (VIII)

- 10CZ 305085 B6 reakcí chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem, redukcí nitroskupiny, následnou reakcí s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou vzorce V

NC “COOH hydrolýzou a reakcí s uhličitanem amonným a převedením na dabigatran reakcí s hexylchlorformiátem, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem převede na hydrochlorid za

10 použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HC1 (III-HC1), u níž se redukuje nitroskupina reakcí s dithioničitanem sodným a vzniklá sloučenina vzorce IV 15 (IV) se podrobí reakci s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou vzorce V a kyselinou šťavelovou, přičemž produkt této reakce vzorce Vl-oxal (Vl-oxal) se podrobí hydrolýze a reakci s uhličitanem amonným za vzniku meziproduktu vzorce VII-HC1

- 11 CZ 305085 B6 který se pak reakcí s hexylchlorformiátem převede na dabigatran.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrochlorid ethyl 3-[[4(methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin-2-yl)amino]propanoátu vzorce 11I-HC1 připraví reakcí chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem za přítomnosti báze a produkt reakce se převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku v organickém rozpouštědle zvoleném z C3 až C6 etherů, ketonů, esterů nebo Cl až C5 alkoholů.

4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku v rozpouštědle zvoleném z diethyletheru, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonu.

5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku v diethyletheru.

6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se použije organická nebo anorganická báze.

7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se použije organická nebo anorganická báze zvolená z aminů, alkoholátů, alkalických hydroxidů, fosforečnanů a uhličitanů.

8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se použije triethylamin jako báze.

9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se získaná látka vzorce ΠΙ-HCl čistí krystalizaci.

10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se získaná látka vzorce ΠΙ-HCl čistí krystalizaci ze směsi ethanol-acetonitril.

11. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV

- 12CZ 305085 B6

OEt

NH₂

NHMe (IV) připraví reakcí sloučeniny vzorce III-HC1 s dithioničitanem sodným.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III— HC1 s dithioničitanem sodným provádí ve směsi rozpouštědel ethanol-voda.

13. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se látka [(4-kyanofenyl)amino]octové kyseliny vzorce V

NC

N COOH H (V) připraví reakcí 4-kyanoanilin s kyselinou bromoctovou.

14. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se oxalát vzorce Vl-oxal, připraví reakcí sloučenina IV se sloučeninou vzorce V a kyselinou šťavelovou.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije kyselina šťavelová buď bezvodá, nebo některý z jejích hydrátů.

16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se produkt čistí krystalizací.

17. Způsob podle nároků 14, 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se produkt čistí krystalizací za použití rozpouštědla zvoleného z ethanolu nebo ethylacetátu.

18. Způsob výroby dabigatranu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(py^ridin-2-ylamino)propanoátem provádí za přítomnosti báze při teplotě 40 až 120 °C a produkt se pak převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HC1.

19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III— HC1 s dithioničitanem sodným za vzniku sloučeniny IV provádí při teplotě 20 až 100 °C.

20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV s 4-kyanofenylglycinem a kyselinou šťavelovou provádí při teplotě 40 až 120 °C za vzniku sloučeniny vzorce Vl-oxal.