CZ305085B6 - Způsob přípravy dabigatranu - Google Patents
Způsob přípravy dabigatranu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305085B6 CZ305085B6 CZ2008-165A CZ2008165A CZ305085B6 CZ 305085 B6 CZ305085 B6 CZ 305085B6 CZ 2008165 A CZ2008165 A CZ 2008165A CZ 305085 B6 CZ305085 B6 CZ 305085B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- compound
- process according
- hcl
- Prior art date
Links
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- KJRQMXRCZULRHF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanoanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(C#N)C=C1 KJRQMXRCZULRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(pyridin-2-ylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1=CC=CC=N1 UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- -1 alcoholates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- FYSFQBXGCDIVMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(methylamino)-3-nitrobenzoyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCC(=O)OCC)C(=O)C1=CC=C(NC)C([N+]([O-])=O)=C1 FYSFQBXGCDIVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- LIRZLGQEZXAOQR-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CNC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O LIRZLGQEZXAOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- VCWFFRSGXGEFIO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-cyanophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(C#N)C=C1 VCWFFRSGXGEFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSMLIIWEQBYUKA-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O KSMLIIWEQBYUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- ZZHCTXUPKYZOHE-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CCNC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZZHCTXUPKYZOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCPATNZTKBOKOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[3-amino-4-(methylamino)benzoyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCC(=O)OCC)C(=O)C1=CC=C(NC)C(N)=C1 PCPATNZTKBOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 5
- QRUHQASVGRIMLT-UHFFFAOYSA-N ethyl propanoate oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCOC(=O)CC QRUHQASVGRIMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IXHBSOXJLNEOPY-UHFFFAOYSA-N 2'-anilino-6'-(n-ethyl-4-methylanilino)-3'-methylspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C=1C=C(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C2=CC(NC=3C=CC=CC=3)=C(C)C=C2O2)C2=CC=1N(CC)C1=CC=C(C)C=C1 IXHBSOXJLNEOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Způsob výroby dabigatranu vzorce VIII, při němž se produkt reakce chloridu kyseliny 4-ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HCl, u níž se redukuje nitroskupina reakcí s dithioničitanem sodným a vzniklá sloučenina vzorce IV se podrobí reakci s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou a kyselinou šťavelovou, produkt této reakce vzorce VI-oxal se pak podrobí hydrolýze a reakci s uhličitanem amonným za vzniku meziproduktu vzorce VII-HCl, který se pak reakcí s hexylchlorformiátem převede na dabigatran.
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby 3-{[2-[[(4-(N-n-hexyloxykarbonylkarbamimidoyl)fenylamino]-methyl]]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu známého pod nechráněným názvem dabigatran.
Dabigatran je antikoagulační preparát a používá se k léčbě trombóz, kardiovaskulárních chorob a podobně.
Dosavadní stav techniky
Látka byla prvně popsána v dokumentu WO 98 37075. Postup její přípravy podle tohoto dokumentu ukazuje schéma 1.
V prvním stupni výroby reaguje chlorid sloučeniny 1 s látkou II v tetrahydrofuranu za použití triethylaminu jako báze. Produktem reakce je látka III. Při reprodukci uvedeného postupu byla získána látka III ve formě báze. Tato látka však podle našich zkušeností ve shodě s WO 98 37075 bohužel vyžaduje složité čisticí operace, např. chromatografii, aby mohla být použita pro výrobu kvalitní API (Active Pharmaceutical Ingredient - účinná farmaceutická složka).
Dalším stupněm výroby je redukce nitroskupiny na aminoskupinu. V dokumentu WO 98 37075 se tato reakce provádí katalytickou hydrogenací za použití palladia na aktivním uhlí za vysokého tlaku. Tento postup je však technologicky velmi náročný a představuje bezpečnostní a ekologická rizika. Pracuje se za vysokého tlaku, proto je potřeba speciální zařízení. Použité katalyzátory jsou toxické a jejich cena se spolu s cenou zařízení velmi negativně promítne do ekonomiky celého procesu. Nalezení alternativního provedení této reakce by bylo jistě velkým přínosem k zefektivnění výroby dabigatranu.
Ve třetím stupni reaguje látka IV s látkou V za vzniku sloučeniny VI. Produktem postupu podle WO 98 37075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.
V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny IV a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky VII. Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu.
-1 CZ 305085 B6
Schéma 1. Postup přípravy Dabigatranu podle WO 98 37075.
O 1.SOCI2
2. TEA / THF H (Π)
10%Pd/C
DCHM/EtOH
(VT)
1.HCl/EtOH 2- (NH^COj/EtOH
DMF-dimethylformamid; DCHM-dichlormethan; CDI:l,l'-karbonyldiimidazolTEA-triethyl amin / THF-tetrahydrofuran; Et-ethyl; Me-ethyl
-2CZ 305085 B6
Schéma 2. Postup přípravy Dabigatranu podle předkládaného vynálezu.
HOOC 'NO,
NHMe
A *
H (I)
1. SOCI2 katal.DMF
2. TEA/THF
3. HCI / EtOH (Π)
(III-HC1)
N32S2O4 EtOH / voda
| 1.CDI NC | |
| THF ( | 1 JL '^'N COOH + |
| 2. kyselina octová | H |
| 3. kyselina šťavelová | (V) |
1. HCI/EtOH
2. (NH4)2CO3/EtOH
DMF - dimethylformamid
-3CZ 305085 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu výroby 3-([2-[[(4-(N-n-hexyloxykarbonylkarbamimidoyl)fenylamino]-methyl]]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu vzorce VIII
známého pod nechráněným názvem dabigatran. Dabigatran je antikoagulační preparát a používá se k léčbě trombóz, kardiovaskulárních chorob a podobně.
Postup podle předkládaného vynálezu ukazuje schéma 2.
V prvním stupni výroby reaguje chlorid sloučeniny 1 s látkou II v tetrahydrofuranu za přítomnosti báze. Použitá báze je zvolena z aminů, alkoholátů, hydroxidů, fosforečnanů a uhličitanů. Jako nej výhodnější se jeví triethylamin. Produktem reakce je látka vzorce III ve formě báze.
Tato látka však podle dokumentu WO 98 37075 bohužel vyžaduje složité čisticí operace. Po extrakci nečistot do 2M kyseliny chlorovodíkové je nutno požadovanou látku III obsaženou v tuhém zbytku po extrakci čistit chromatograficky. Takovéto operace jsou však těžko realizovatelné v průmyslové praxi.
Postupem podle předkládaného vynálezu se po reakci s roztokem chlorovodíku v organickém rozpouštědle získá sloučenina III ve formě hydrochloridu.
Tuto látku lze přečistit jednoduchou krystalizací, například ze směsi ethanol/acetonitril, což vede k produktu vysoké čistoty, často s obsahem nečistot menším než 1 %. Například s obsahem požadované látky 99,3 %.
Chlorovodík se rozpouští v organickém rozpouštědle zvoleném například z řady C3 až C6 etherů, esterů, ketonů, esterů nebo Cl až C5 alkoholů. Výhodná rozpouštědla jsou diethylether, ethanol, ethylacetát nebo aceton. Jako nejvýhodnější se jeví diethylether. Produkt oxalátu vzorce Vl-oxal, připravený reakcí sloučeniny IV se sloučeninou V a kyselinou šťavelovou se čistí krystalizací za použití rozpouštědla zvoleného z ethanolu nebo ethylacetátu.
Dalším stupněm výroby je redukce nitroskupiny na aminoskupinu. V dokumentu WO 98 37075 se tato reakce provádí katalytickou hydrogenaci za použití palladia na aktivním uhlí za vysokého
-4CZ 305085 B6 tlaku. Tento postup je však technologicky velmi náročný a představuje bezpečnostní a ekologická rizika. Pracuje se za vysokého tlaku, proto je potřeba speciální zařízení. Použité katalyzátory jsou toxické a jejich cena se negativně promítne do ekonomiky celého procesu. Další nevýhodou tohoto procesuje velmi nízká kvalita takto získaného produktu vzorce IV
(IV).
Takto vzniká produkt ve formě olejů s obsahem nečistot 20 až 40 %.
Nepodařilo se nám najít rozpouštědlo, z kterého by bylo možno takto získaný produkt překrystalizovat. Produkt IV, tedy podle dosud známého postupu, musí vstoupit do dalšího stupně znečištěn. Při postupu podle vynálezu se pracuje ve směsi rozpouštědel ethanol, voda. Činidlem je dithioničitan sodný. Není nutné pracovat za zvýšeného tlaku ani při velmi vysoké teplotě. Postup je výrazně jednodušší a ekonomicky výhodnější. Do reakce vstupuje látka III ve formě hydrochloridu, což má pozitivní vliv na průběh reakce a na čistotu produktu. Kombinací změny kvality a složení výchozí látky a metody redukce nitroskupiny je možno získat produkt IV s minimálním obsahem nečistot to je méně než 5 %, výhodně méně než 1 %.
Ve třetím stupni reaguje látka IV s látkou vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VI.
NC.
'COOH (V)
Produktem postupu podle WO 98 37075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.
Při postupu podle vynálezu se získá sloučenina VI ve formě soli s kyselinou šťavelovou. Tato sůl se jednoduše přečistí další krystalizací a tím se získá pokročilý meziprodukt VI ve výtěžku, který je akceptovatelný pro průmyslovou výrobu, přibližně 80 až 90 %.
Tato krystalizace se může provádět z polárního protického organického rozpouštědla, výhodně z nižších Cl až C5 alkoholů, například z ethylalkoholu.
-5CZ 305085 B6
Podle WO 98 37075 se sloučenina V připravuje reakcí 4-kyanoanilinu s kyselinou chloroctovou za přítomnosti báze. Při reprodukci postupu podle WO 98 37075 jsme zjistili, že reakce probíhá s nízkým výtěžkem (okolo 50 %). Při postupu podle předkládaného vynálezu reaguje 4-kyanoanilin s kyselinou bromoctovou. Použití tohoto jiného reaktantu vede k podstatně vyššímu výtěžku, přibližně 85 až 90 % na rozdíl od 49 % při reakci s kyselinou chloroctovou. Příčinou bude pravděpodobně vyšší schopnost bromidového aniontu odstupovat při nukleofilních reakcích v porovnání s chloridovým aniontem, která se při reakci 4-chloroctové respektive 4-bromoctové kyseliny s poměrně slabým nukleofilem, jako je 4-kyanoanilin výrazně projeví na výtěžku reakce.
Celý postup výroby umožní průmyslově schůdnou výrobu dabigatranu. Výše uvedeným postupem vzniklou látku Vije dále možno zpracovat postupem podle WO 98 37075.
V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny VI a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky vzorce VII.
Použití vstupující látky VI ve formě oxalátu podle předkládaného postupu vede ke vzniku sloučeniny VII ve formě hydrochloridu. Toto provedení má výrazný čisticí efekt, který vede ke vzniku meziproduktu VII o vysoké čistotě.
Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu. Postup podle předkládaného vynálezu umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot a relativně vysokým výtěžkem. Výroba meziproduktů III a VI ve formě solí významně zjednoduší čisticí operace během výroby dabigatranu, chromatografické čištění uvedené v WO 98 37075 nelze v průmyslovém měřítku použít. Tento postup výrazně zvýší výtěžnost procesu. Redukce nitroskupiny látky III dithioničitanem místo dříve popsané a technologicky i materiálově náročné katalytické hydrogenace je podstatným zjednodušením a pozitivně ovlivní ekonomiku celého postupu.
Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech:
-6CZ 305085 B6
Příklad 1
Příprava hydrochloridu ethyl 3-[[4-(methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin-2-yl)amino]propanoátu (III)
CgHgNzOx Mol. Wt.: 196,16
C10H14N2O2 Mol. Wt.: 194,23
C18H21CIN4O5 Mol. Wt.: 408,84 (I) (II) (III-HC1)
Suroviny:
Meziprodukt I: 100 g = 0,51 mol
Meziprodukt II: 94 g = 0,48 mol thionylchlorid: 850 ml triethylamin suchý: 99 ml dimethylformamid (suchý): 4 ml
THF: 650 ml
Chloroform: 500 ml
Ke 100 g látky I bylo pod inertní atmosférou přidáno 850 ml thionylchloridu a 4 ml suchého DMF. Směs byla uvedena do varu. Přitom se během několika minut látka I rozpustila a vznikl tmavě hnědý roztok. Potom byl roztok refluxován ještě 40 až 45 minut. Potom byl oddestilován přebytečný thionylchlorid. K hnědému odparku bylo pod inertní atmosférou přidáno 200 ml sušeného toluenu a ten byl oddestilován. Tato operace byla ještě jednou zopakována. Získaný hnědý krystalický odparek byl rozpuštěn za zvýšené teploty v suchém THF (600 ml; pod inertní atmosférou).
Po ochlazení roztoku chloridu kyseliny I na teplotu 40 °C byl přidán suchý triethylamin. K tomuto roztoku byl přikapán roztok látky II v suchém THF (50 ml). Doba příkapu byla 15 minut. Během přidávání látky II byla reakční směs chlazena ve vodní lázni. Teplota přitom klesla na 30 °C. Pak byla reakční směs míchána 2 hodiny bez ohřívání. Po odsátí triethylaminu hydrochloridu byl odpařen THF. Odparek byl rozpuštěn v 500 ml chloroformu a vytřepán vodou. Oddělená organická vrstva byla třepána 2M HC1 a potom vodou.
Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a chloroform byl odpařen.
Výtěžek:
Surový produkt: 200 g (96 %); HPLC: 88,2 % hnědý med
Z této látky byl připraven hydrochlorid.
Příprava hydrochloridu:
EtAc (ethylacetát): 850 ml
HCl/Et2O
-7CZ 305085 B6
Surový produkt byl rozpuštěn v 850 ml ETAC při laboratorní teplotě. K roztoku bylo pomalu přikapáno za intenzivního míchání 95 ml roztoku HC1 v Et2O. Přitom se vylučuje žlutá sraženina. Po ochlazení v lednici odfiltrována a vysušena (přes noc při laboratorní teplotě; pak vakuově 55 až 75 °C, pak přes víkend ve vakuu bez ohřevu (hmotnost zůstala již stejná).
Výtěžek:
Surový hydrochlorid: 161,3 g (77,4 %); HPLC: 93,3 %
Krystalizace hydrochloridu:
Surový hydrochlorid byl krystalizován ze směsi denaturovaného nesušeného ethanolu s acetonitrilem 9:1.
Výtěžek:
Krystalizovaný hydrochlorid: 120,2 g (61,6 %); HPLC: 99,3 %
Příklad 2
Příprava ethyl 3-[[3-amino-4-(methylamino)benzoyl](pyridin-2-yl)amino]propanoátu (IV)
Na2S2O4
CjgH^CI^Os Mol. Wt.: 408,84 (III-HC1)
C18H22N4O3 Mol. Wt.: 342,39 (IV)
Suroviny:
Meziprodukt I: 120 g = 0,29 mol
Dithioničitan sodný: 246 g = 1,2 mol
Ethanol: 750 ml
Ethylacetát: 600 ml
Látka III byla předložena do 1500 ml směsi ethanol - voda 1:1a ohřátá na 50 °C. Utvořil se tak roztok, ke kterému byl rychle a za intenzivního míchání přidán pevný dithioničitan sodný. Po zreagování výchozí látky byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce. Po vyloučení oleje se zahušťování ukončí a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Po jeho vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Získá se produkt jako hnědá velmi viskózní kapalina.
Výtěžek: 82 g (81,3 %); HPLC: 95 %
-8CZ 305085 B6
Příklad 3
3.2.3 Příprava [(4-kyanofenyl)amino]octové kyseliny (V)
| íTVNH2 | O H | H - X^/Nx/C°2H |
| n<A> + | ΰΓ'^χ><χΟΗ voda | |
| c7h6n2 Mol. Wt.: 118,14 | C2H3BrO2 Mol. Wt.: 138,95 | C9H8N2O2 Mol. Wt.: 176,17 |
| (F) | (G) | (V) |
Suroviny:
F: 90 g = 0,75 mol
G:211,7g= 1,5 mol
Hydrogenuhličitan sodný: 35 g 0,42 mol
Výchozí látky F a G byly smíchány v 1250 ml vody a tato suspenze byla vložena do lázně vyhřáté na 100 až 110 °C. Po třech hodinách zahřívání byla reakční nádoba vyjmuta z lázně, ochlazena v lednici a vyloučená látka byla odsáta. Látka byla vysušena ve vakuové sušárně při teplotě 100 °C.
Výtěžek:
Surový produkt: 122 g (92,8 %), HPLC: 97 %
Surový produkt byl čištěn převedením na sodnou sůl a opětovným vykyselením za použití vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Kyselina byla uvolněna pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). Po odsátí a promytí vodou byl produkt vysušen ve vakuové sušárně (105 °C). Výtěžek:
Čištěný produkt: 115 g (88 %), HPLC: 99,1 %, obsah vody: 0,13 %; síranový popel: 1,8 %
Příklad 4
Příprava šťavelanu 3-([2-[(4-kyanofenylamino)-methyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu (VI)
Suroviny
Meziprodukt IV: 82,5 g = 0,24 mol
-9CZ 305085 B6
Meziprodukt V: 46,4 g = 0,26 mol l,l'-karbonyldiimidazol (CDI): 42,2 g = 0,26 mol
Postup
Do baňky profoukané inertním plynem se předloží látka V a l,l'-karbonyldiimidazol. Přidá se 2000 ml suchého THF a směs se vaří pod zpětným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem po dobu 40 minut. Po 40 minutách se ke směsi přilije roztok látky IV v 330 ml suchého THF a směs se dále vaří dalších 5 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs mírně ochladí a za vakua se oddestiluje THF.
K medovitému hnědému odparku se přidá 1000 ml ledové kyseliny octové a vzniklý roztok se vaří 1 hodinu. Kyselina se oddestiluje a vzniklý odparek se rozpustí v dichlormethanu (850 ml) a vytřepe se vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tmavě hnědý medovitý odparek.
Výtěžek:
119 g (92 % jako octan); HPLC: 82 %
Příprava šťavelanu látky VI
Surový izolát (119 g) se rozpustí v 650 ml ETAC za varu. Roztok se ochladí na laboratorní teplotu a přikape se roztok kyseliny šťavelové dihydrátu (27,1 g) v 400 ml ETAC za intenzivního míchání. Rychle se vylučuje světle béžová látka.
Krystaly se odsají, promyjí ethanolem a vysuší.
Výtěžek surového šťavelanu: 102 g (70 %); HPLC: 90,2 %
Krystalizace surového šťavelanu látky VI:
101 g surového produktu se za varu rozpustí v 4100 ml ethanolu. Roztok se ochladí ve vodní lázni za současného míchání. Suspenze krystalů se ochladí v lednici a krystaly se odsají.
Výtěžek krystalovaného šťavelanu: 82,5 g (57,2 %); HPLC: 97,8 %
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
1. Způsob výroby dabigatranu vzorce VIII (VIII)
- 10CZ 305085 B6 reakcí chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem, redukcí nitroskupiny, následnou reakcí s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou vzorce V
NC “COOH hydrolýzou a reakcí s uhličitanem amonným a převedením na dabigatran reakcí s hexylchlorformiátem, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem převede na hydrochlorid za
10 použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HC1 (III-HC1), u níž se redukuje nitroskupina reakcí s dithioničitanem sodným a vzniklá sloučenina vzorce IV 15 (IV) se podrobí reakci s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou vzorce V a kyselinou šťavelovou, přičemž produkt této reakce vzorce Vl-oxal (Vl-oxal) se podrobí hydrolýze a reakci s uhličitanem amonným za vzniku meziproduktu vzorce VII-HC1
- 11 CZ 305085 B6 který se pak reakcí s hexylchlorformiátem převede na dabigatran.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrochlorid ethyl 3-[[4(methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin-2-yl)amino]propanoátu vzorce 11I-HC1 připraví reakcí chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem za přítomnosti báze a produkt reakce se převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku v organickém rozpouštědle zvoleném z C3 až C6 etherů, ketonů, esterů nebo Cl až C5 alkoholů.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku v rozpouštědle zvoleném z diethyletheru, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonu.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze převede na hydrochlorid použitím roztoku chlorovodíku v diethyletheru.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se použije organická nebo anorganická báze.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se použije organická nebo anorganická báze zvolená z aminů, alkoholátů, alkalických hydroxidů, fosforečnanů a uhličitanů.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se použije triethylamin jako báze.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se získaná látka vzorce ΠΙ-HCl čistí krystalizaci.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se získaná látka vzorce ΠΙ-HCl čistí krystalizaci ze směsi ethanol-acetonitril.
11. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV
- 12CZ 305085 B6
OEt
NH2
NHMe (IV) připraví reakcí sloučeniny vzorce III-HC1 s dithioničitanem sodným.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III— HC1 s dithioničitanem sodným provádí ve směsi rozpouštědel ethanol-voda.
13. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se látka [(4-kyanofenyl)amino]octové kyseliny vzorce V
NC
N COOH H (V) připraví reakcí 4-kyanoanilin s kyselinou bromoctovou.
14. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se oxalát vzorce Vl-oxal, připraví reakcí sloučenina IV se sloučeninou vzorce V a kyselinou šťavelovou.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije kyselina šťavelová buď bezvodá, nebo některý z jejích hydrátů.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se produkt čistí krystalizací.
17. Způsob podle nároků 14, 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se produkt čistí krystalizací za použití rozpouštědla zvoleného z ethanolu nebo ethylacetátu.
18. Způsob výroby dabigatranu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem provádí za přítomnosti báze při teplotě 40 až 120 °C a produkt se pak převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HC1.
19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III— HC1 s dithioničitanem sodným za vzniku sloučeniny IV provádí při teplotě 20 až 100 °C.
20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV s 4-kyanofenylglycinem a kyselinou šťavelovou provádí při teplotě 40 až 120 °C za vzniku sloučeniny vzorce Vl-oxal.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2008-165A CZ305085B6 (cs) | 2008-03-14 | 2008-03-14 | Způsob přípravy dabigatranu |
| EA201001394A EA018053B1 (ru) | 2008-03-14 | 2009-03-10 | Способ получения дабигатрана |
| PCT/CZ2009/000037 WO2009111997A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-10 | A method for the preparation of dabigatran |
| US12/922,214 US8394961B2 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-10 | Method for the preparation of dabigatran |
| UAA201012170A UA102248C2 (ru) | 2008-03-14 | 2009-03-10 | Способ получения дабигатрана |
| EP09719117A EP2262771A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-03-10 | A method for the preparation of dabigatran |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2008-165A CZ305085B6 (cs) | 2008-03-14 | 2008-03-14 | Způsob přípravy dabigatranu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008165A3 CZ2008165A3 (cs) | 2009-09-23 |
| CZ305085B6 true CZ305085B6 (cs) | 2015-04-29 |
Family
ID=40627441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2008-165A CZ305085B6 (cs) | 2008-03-14 | 2008-03-14 | Způsob přípravy dabigatranu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8394961B2 (cs) |
| EP (1) | EP2262771A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305085B6 (cs) |
| EA (1) | EA018053B1 (cs) |
| UA (1) | UA102248C2 (cs) |
| WO (1) | WO2009111997A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2008669A3 (cs) | 2008-10-24 | 2010-05-05 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty |
| CN103025715A (zh) * | 2010-07-09 | 2013-04-03 | 埃斯特维化学股份有限公司 | 用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法 |
| US8981105B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-03-17 | Esteve Quimica, S.A. | Process of preparing a thrombin specific inhibitor |
| WO2012077136A2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| HUP1100244A2 (hu) * | 2011-05-11 | 2012-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra |
| WO2013024384A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Improved process for preparation of dabigatran etexilate and its novel intermediate |
| EP2834224B1 (en) | 2012-04-02 | 2018-06-06 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
| CN102911160B (zh) * | 2012-06-29 | 2014-10-22 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 |
| WO2014012880A1 (en) | 2012-07-16 | 2014-01-23 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates |
| ES2625547T3 (es) | 2012-09-27 | 2017-07-19 | Bayer Cropscience Ag | Procedimiento de preparación de fenil y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas |
| US10077251B2 (en) | 2012-10-29 | 2018-09-18 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates |
| US9533971B2 (en) | 2012-10-29 | 2017-01-03 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates |
| WO2015124764A1 (en) * | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Erregierre S.P.A. | Synthesis process of dabigatran etexilate mesylate, intermediates of the process and novel polymorph of dabigatran etexilate |
| WO2015128875A2 (en) * | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof |
| WO2015132794A1 (en) * | 2014-03-06 | 2015-09-11 | Symed Labs Limited | Improved processes for the preparation of dabigatran etexilate using novel intermediates |
| CN103992241B (zh) * | 2014-06-05 | 2016-08-24 | 雅本化学股份有限公司 | N-取代苯基甘氨酸的制备方法 |
| WO2016000230A1 (zh) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | 上海医药工业研究院 | 一种达比加群酯中间体的制备方法及中间体化合物 |
| CN105461688B (zh) * | 2014-08-26 | 2017-12-29 | 上海医药工业研究院 | 苯并咪唑化合物k的合成方法 |
| CN108727334B (zh) * | 2018-07-12 | 2020-10-30 | 江西国药有限责任公司 | 一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺 |
| CN109942434A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-06-28 | 山东世纪阳光科技有限公司 | 一种大红色基g的生产方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037075A1 (de) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| WO2006000353A1 (de) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-(benzimidazolylmethylamino)- benzamidinen |
| WO2007071742A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Improved process for the preparation of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides and the salts thereof |
| WO2008095928A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of a benzimidazole derivative |
-
2008
- 2008-03-14 CZ CZ2008-165A patent/CZ305085B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-10 EP EP09719117A patent/EP2262771A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-10 US US12/922,214 patent/US8394961B2/en active Active
- 2009-03-10 UA UAA201012170A patent/UA102248C2/ru unknown
- 2009-03-10 WO PCT/CZ2009/000037 patent/WO2009111997A1/en active Application Filing
- 2009-03-10 EA EA201001394A patent/EA018053B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037075A1 (de) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| WO2006000353A1 (de) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-(benzimidazolylmethylamino)- benzamidinen |
| WO2007071742A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Improved process for the preparation of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides and the salts thereof |
| WO2008095928A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of a benzimidazole derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Hauel N. H. et al.:"Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors" J. Med. Chem., 2002, vol. 45, str. 1757-1766 (str. 1760: schéma 4, 5, sloucenina 29d, str. 1765: levý sloupec) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA018053B1 (ru) | 2013-05-30 |
| EA201001394A1 (ru) | 2011-02-28 |
| CZ2008165A3 (cs) | 2009-09-23 |
| US8394961B2 (en) | 2013-03-12 |
| UA102248C2 (ru) | 2013-06-25 |
| US20110082299A1 (en) | 2011-04-07 |
| EP2262771A1 (en) | 2010-12-22 |
| WO2009111997A1 (en) | 2009-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ305085B6 (cs) | Způsob přípravy dabigatranu | |
| US9862702B2 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| DK2582694T3 (en) | Method of producing tetrazol-substituted anthranilsyrediamidderivater and new crystalline modification of these derivatives | |
| JP5629214B2 (ja) | ２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法およびこれに使用される新規な中間体化合物 | |
| WO2015058021A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| JP2015523984A (ja) | ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法 | |
| ES3014254T3 (en) | Process for the preparation of n-[4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide | |
| KR101421862B1 (ko) | 함질소 복소 고리 화합물 및 그 제조 방법 | |
| DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| CN105980360B (zh) | 2-酰基亚胺吡啶衍生物的制造方法 | |
| FR2649100A1 (fr) | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne | |
| KR100574350B1 (ko) | 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP2012526802A (ja) | アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| CN102212032B (zh) | 一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA2685047A1 (en) | Process for preparing 2-(2-pyridylmethyl)sulphinyl-1h-benzimidazoles and intermediate compounds used therein | |
| CZ304984B6 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| WO2017081702A2 (en) | A process for preparation of enzalutamide | |
| CN105294697B (zh) | 2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成方法 | |
| TWI542578B (zh) | Preparation of Benzyl Nicotinic Acid Benzyl Ester Derivatives | |
| JP6477187B2 (ja) | ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法 | |
| KR101348304B1 (ko) | ((2Ｚ)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ))의 제조방법 | |
| CN108997252B (zh) | 一种恶二唑衍生物的绿色合成方法 | |
| WO2010029756A1 (ja) | ５－[２－（メチルチオ）エトキシ]ピリミジン－２－アミンの製造方法 | |
| JPH0469380A (ja) | 塩素化ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190314 |