CZ2008165A3

CZ2008165A3 - Zpusob prípravy dabigatranu

Info

Publication number: CZ2008165A3
Application number: CZ20080165A
Authority: CZ
Inventors: Jirman@Josef; Richter@Jindrich; Lustig@Petr
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-03-14
Filing date: 2008-03-14
Publication date: 2009-09-23
Also published as: EP2262771A1; US8394961B2; EA018053B1; EA201001394A1; UA102248C2; WO2009111997A1; CZ305085B6; US20110082299A1

Abstract

Zpusob výroby dabigatranu vzorce VIII, pri nemž se produkt reakce chloridu kyseliny 4-ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem prevede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku za vzniku slouceniny vzorce III-HCl, u níž se redukuje nitroskupina reakcí s dithionicitanem sodným a vzniklá sloucenina vzorce IV se podrobí reakci s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou a kyselinou štavelovou, produkt této reakce vzorce VI-oxal se pak podrobí hydrolýze a reakci s uhlicitanem amonným za vzniku meziproduktu vzorce VII-HCl, který se pak reakcí s hexylchlorformiátem prevede na dabigatran.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby 3-([2-[[(4-(N-n-hexyloxykarbonylkarbamimidoyl)fenylamino]-methyl]]’l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2“yl-amino)ethyl propionátu známého pod nechráněným názvem dabigatran.

Dabigatran je antikoagulační preparát a používá se k léčbě trombóz, kardiovaskulárních chorob a podobně.

Dosavadní stav techniky

Látka byla prvně popsána v dokumentu WO 9837075. Postup její přípravy podle tohoto dokumentu ukazuje schéma 1.

V prvním stupni výroby reaguje chlorid sloučeniny I s látkou II v tetahydrofuranu za použití triethylaminu jako báze. Produktem reakce je látka III. Při reprodukci uvedeného postupu byla získána látka III ve formě báze. Tato látka však podle našich zkušeností ve shodě s WO 9837075 bohužel vyžaduje složité čistící operace, např. chromatografii, aby mohla být použita pro výrobu kvalitní API.

Dalším stupněm výroby je redukce nitroskupiny na aminoskupinu. V dokumentu WO 9837075 se tato reakce provádí katalytickou hydrogenací za použití Paladia na aktivním uhlí za vysokého tlaku. Tento postup je však technologicky velmi náročný a představuje bezpečnostní a ekologická rizika. Pracuje se za vysokého tlaku, proto je potřeba speciální zařízení. Použité katalyzátory jsou toxické ajejich cena se spolu s cenou zařízení velmi negativně promítne do ekonomiky celého procesu. Nalezení alternativního provedení této reakce by bylo jistě velkým přínosem k zefektivnění výroby dabigatranu.

Ve třetím slupni reaguje látka IV s látkou V za vzniku sloučeniny VI. Produktem postupu podle WO 9837075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.

V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny VI a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky VII. Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigatranu.

φ φ · φ · · φ φφφ· · · * φ φ φ · · ♦ · φ φφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

VI ν

IV

1. HCI IΕΙΟΗ

2. ( NH₄)CO₃/EtOH

VIII

DABIGATRAN

Schéma 1. Postup přípravy Dabigatranu podle WO 9837075 • 0 · 0 • „H 0 0

O

N^XX^OEt

Η

II

1. SOCI₂ kataf.DMF

2. TEA/THF

3. HCI/EtOH

Na₂S₂O₄EtOH / voda

Vl-oxal

1.CD! _NC, THF

2. kyselina octová

3. kyselina Sťavelová

1. HCI/EtOH

2, ( NH₄)CO₃/EtOH

DABIGATRAN

Schéma 2. Postup přípravy Dabigatranu podle předkládaného vynálezu.

• ····

Β · *·· 9 • · ·

> ·· « « ·· ·« · ·

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu výroby 3-([2-[[(4-(N-n-hexyloxykarbonylkarbamimidoyl) fenylamino]-methyl]]-l -methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-ammo)ethyl propionátu vzorce VIII

VIII známého pod nechráněným názvem dabigatran. Dabigatran je antikoagulační preparát a používá se k léčbě trombóz, kardiovaskulárních chorob a podobně.

Postup podle předkládaného vynálezu ukazuje schéma 2.

V prvním stupni výroby reaguje chlorid sloučeniny I s látkou II v tetrahydrofuranu za přítomnosti báze. Použitá báze se je zvolena z aminů, alkoholátů, hydroxidů, fosforečnanů a uhličitanů. Jako nej výhodnější se jeví triethylamin. Produktem reakce je látka vzorce III ve formě báze.

Vzorec III

Tato látka však podle dokumentu WO 9837075 bohužel vyžaduje složité čistící operace. Po extrakci nečistot do 2M kyseliny chlorovodíkové je nutno požadovanou látku III obsaženou •» « * ’

4 · ♦ · • »««« · · ·

4 * ·

4·· >

♦ 4 44

4 4* · · · »· v tuhém zbytku po extrakci čistit chromatograficky. Takovéto operace jsou však těžko realizovatelné v průmyslové praxi.

Postupem podle předkládaného vynálezu se po reakci s roztokem chlorovodíku v organickém rozpouštědle získá sloučenina III ve formě hydrochloridu.

Tuto látku lze přečistit jednoduchou krystalizací, například ze směsi ethanol acetonitril, což vede k produktu vysoké čistoty, často s obsahem nečistot menším než 1 %. Například s obsahem požadované látky 99,3 %.

Chlorovodík se rozpouští v organickém rozpouštědle zvoleném například z řady etherů, esterů, ketonů nebo alkoholů. Jako nej výhodnější se jeví diethylether.

Dalším stupněm výroby je redukce nitroskupiny na aminoskupinu. V dokumentu WO 9837075 se tato reakce provádí katalytickou hydrogenací za použití paladia na aktivním uhlí za vysokého tlaku. Tento postup je však technologicky velmi náročný a představuje bezpečnostní a ekologická rizika. Pracuje se za vysokého tlaku, proto je potřeba speciální zařízení. Použité katalyzátory jsou toxické a jejich cena se negativně promítne do ekonomiky celého procesu. Další nevýhodou tohoto procesuje velmi nízká kvalita takto získaného produktu vzorce IV

Takto vzniká produkt ve formě olejů s obsahem nečistot 20 - 40 %.

Nepodařilo se nám najít rozpouštědlo, z kterého by bylo možno takto získaný produkt překrystalizovat. Produkt IV, tedy podle dosud známého postupu, musí vstoupit do dalšího stupně znečištěn. Při postupu podle vynálezu se pracuje ve směsi rozpouštědel ethanol, voda. Činidlem je dithioničitan sodný. Není nutné pracovat za zvýšeného tlaku ani při velmi vysoké teplotě. Postup je výrazně jednodušší a ekonomicky výhodnější. Do reakce vstupuje látka III ve formě hydrochloridu, což má pozitivní vliv na průběh reakce a na čistotu produktu.

···· φ

Kombinací změny kvality a složení výchozí látky a metody redukce nitroskupiny je možno získat produkt IV s minimálním obsahem nečistot to je méně než 5 %, výhodně méně než 1 %.

Ve třetím stupni reaguje látka IV s látkou vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VI.

NC.

N^COOH

H

Produktem postupu podle WO 9837075 je sloučenina VI ve formě báze nebo acetátu. Oba tyto produkty vyžadují chromatografické čištění, což je v průmyslovém měřítku velmi obtížně realizovatelné.

Při postupu podle vynálezu se získá sloučenina VI ve formě soli s kyselinou šťavelovou. Tato sůl se jednoduše přečistí další krystalizaci a tím se získá pokročilý meziprodukt VI ve výtěžku, který je akceptovatelný pro průmyslovou výrobu, přibližně 80 až 90 %.

Tato krystalizace se může provádět z polárního protického organického rozpouštěla, výhodně z nižších to Cl až C5 alkoholů, například z ethylalkoholu.

Podle WO 9837075 se sloučenina V připravuje reakcí 4-kyanofenylanilinu s kyselinou chioroctovou za přítomnosti báze. Při reprodukci postupu podle WO 9837075 jsme zjistili, že reakce probíhá s nízkým výtěžkem (okolo 50 %). Při postupu podle předkládaného vynálezu reaguje 4-kyanofenylanilin s kyselinou bromoctovou. Použití tohoto jiného reaktantu vede k podstatně vyššímu výtěžku, přibližně 85-90 % narozdíl od 49 % při reakci s kyselinou chioroctovou. Příčinou bude pravděpodobně vyšší schopnost bromidového aniontu odstupovat při nukleofílních reakcích v porovnání s chloridovým aniontem, která se při reakci t ·

4 4

4 ·

4··· *

4

444 4 • I *·

4-chloroctové respektive 4-bromoctové kyseliny s poměrně slabým nukleofilem jako je 4kyanoanilin výrazně projeví na výtěžku reakce.

Celý postup výroby umožní průmyslově schůdnou výrobu dabigatranu. Výše uvedeným postupem vzniklou látku VI je dále možno zpracovat postupem podle WO 9837075.

V dalším stupni se provádí kyselá hydrolýza nitrilové funkce sloučeniny VI a reakce s uhličitanem amonným za vzniku látky vzorce VII.

VII

Použití vstupující látky VI ve formě oxalátu podle předkládaného postupu vede ke vzniku sloučeniny VII ve formě hydrochloridu. Toto provedení má výrazný čistící efekt, který vede ke vzniku meziproduktu VII o vysoké čistotě.

Posledním stupněm je reakce meziproduktu VII s hexylchlorformiátem za vzniku Dabigairanu. Postup podle předkládaného vynálezu umožní výrobu vysoce kvalitního produktu, s nízkým obsahem nečistot a relativně vysokým výtěžkem. Výroba meziproduktů III a VI ve formě solí významně zjednoduší čistící operace během výroby dabigatranu, chromatografické čištění uvedené v WO 9837075 nelze v průmyslovém měřítku použít. Tento postup výrazně zvýší výtěžnost procesu. Redukce nitroskupiny látky III dithioničitanem místo drive popsané a technologicky i materiálově náročné katalytické hydrogenaceje podstatným zjednodušením a pozitivně ovlivní ekonomiku celého postupu.

Vynález je dále demonstrován na níže uvedených příkladech:

• 4 · ••·· · ·

4« ·

Příklad 1:

·*

Příprava hydrochloridu ethyl 3-[[4-{methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin2-yl)amino]propanoátu (III)

HOOC' 'NO₂* HCI

X^s^NHMe

AA,

‘HCI

0₈Η₈Ν₂0₄Mol. Wt.: 196,16

C10H14N2O2 Mol. Wt.: 194,23

C1QH21CIN4O5 Mol. Wt.: 408,84 lll-HCI

Suroviny:

Meziprodukt I: 100 g-0,51 mol Meziprodukt II: 94 g - 0,48 mol thionylchlorid: 850 ml triethylamin suchý: 99 ml dimethylformamid (suchý): 4 ml THF: 650 ml

Chloroform: 500 ml

Ke 100 g látky I bylo pod inertní atmosférou přidáno 850 ml thionylchloridu a 4 ml suchého DMF. Směs byla uvedena do varu. Přitom se během několika minut látka I rozpustila a vznikl tmavě hnědý roztok. Potom byl roztok refluxován ještě 40 - 45 minut. Potom byl oddestilován přebytečný thionylchlorid. K hnědému odparku bylo pod inertní atmosférou přidáno 200 ml sušeného toluenu a ten byl oddestilován. Tato operace byla ještě jednou zopakována. Získaný hnědý krystalický odparek byl rozpuštěn za zvýšené teploty v suchém THF (600 ml; pod inertní atmosférou).

Po ochlazení roztoku chloridu kyseliny I na teplotu 40 °C byl přidán suchý triethylamin.

K tomuto roztoku byl přikapán roztok látky II v suchém THF (50 ml). Doba příkapu byla 15 minut. Během přidáváni látky II byla reakční směs chlazena ve vodní lázni. Teplota přitom klesla na 30 °C. Pak byla reakční směs míchána 2 hodiny bez ohřívání. Po odsátí triethylaminu ft «« • · * · · • « · • · · ftft ·· hydrochloridu byl odpařen THF. Odparek byl rozpuštěn v 500 ml chloroformu a vytřepán vodou. Oddělená organická vrstva byla třepána 2 M HCI a potom vodou.

Organická vrstva byla vysušena síranem sodným a chloroform byl odpařen.

Výtěžek:

Surový produkt: 200g (96%); HPLC: 88,2%; hnědý med

Z této látky byl připraven hydrochlorid.

Příprava hydrochloridu:

EtAc: 850 ml

HCVEt₂O

Surový produkt byl rozpuštěn v 850 ml ETAC při laboratorní teplotě. K roztoku bylo pomalu přikapáno za intenzivního míchání 95 ml roztoku HCI v Et₂O. Přitom se vylučuje žlutá sraženina. Po ochlazení v lednici odfiltrována a vysušena (přes noc při laboratorní teplotě; pak vakuově 55 75 °C, pak přes víkend ve vakuu bez ohřevu (hmotnost zůstala již stejná). Výtěžek:

Surový hydrochlorid: 161,3 g (77,4%); HPLC: 93,3%

Krystalizace hydrochloridu:

Surový hydrochlorid byl krystalizován ze směsi denaturovaného nesušeného ethanolu s acetonitrilem 9:1.

Výtěžek:

Krystalizovaný hydrochlorid: 120,2 g (61,6%); HPLC: 99,3% • · · • φ · • «φ · ··» « · φ·

Příklad 2:

Příprava ethyl 3-[[3-amino-4-(methylamino)benzoyl](pyridin-2-yl)amino] propanoátu (IV)

Ο₁₈Η₂2Ν₄Ο₃Mol. Wt.: 342,39

IV ^18^21 CIN4O5 Mol. Wt.: 408,84 lll-HCI

Suroviny

Meziprodukt III: 120 g - 0,29 mol Dithioničitan sodný: 246 g -1,2 mol Ethanol: 750 ml

Ethylacetát: 600 ml

Látka III byla předložena do 1500 ml směsi ethanol - voda 1:1a ohřátá na 50 °C. Utvořil se tak roztok ke kterému byl rychle a za intenzivního míchání přidán pevný dithioničitan sodný. Po zreagování výchozí látky byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce. Po vyloučení oleje se zahušťování ukončí a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Po jeho vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Získá se produkt jako hnědá velmi viskózní kapalina.

Výtěžek: 82 g (81,3%); HPLC: 95% • 44

4

Π

Příklad 3:

3.2.3 Příprava [(4-kyanofenyl)amino]octové kyseliny (V)

NC

+

Br·

OH voda

NC

co₂h

C7H6N2

Mol. Wt: 118,14

C₂H₃BrO₂Mol. Wt.: 138,95

CgHgN₂O₂Mol, Wt: 176,17

V

Suroviny

F: 90 g-0,75 mol

G: 211,7 g-1,5 mol

Hydrogenuhličitan sodný: 35 g 0,42 mol

Výchozí látky F a G byly smíchány v 1250 ml vody a tato suspenze byla vložena do lázně vyhřáté na 100-110 °C. Po třech hodinách zahříváni byla reakční nádoba vyjmuta z lázně, ochlazena v lednici a vyloučená látka byla odsáta. Látka byla vysušena ve vakuové sušárně pří teplotě 100 °C.

Výtěžek:

Surový produkt: 122 g (92,8%), HPLC: 97%

Surový produkt byl čištěn převedením na sodnou sůl a opětovným vykyselením za použití vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Kyselina byla uvolněna pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1), Po odsátí a promytí vodou byl produkt vysušen ve vakuové sušárně (105 ⁰C).

Výtěžek:

Čištěný produkt: 115 g (88%), HPLC: 99,1%, obsah vody: 0,13%; síranový popel: 1,8% •

···♦

Příklad 4:

Příprava šťavelanu 3-([2-[(4-kyanofenylamino)-methyl]-1-methyl-1Hbenzimidazol-5-karbonyl]-pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu (VI)

IV V Vl-oxal

Suroviny

Meziprodukt IV: 82,5 g - 0,24 mol

Meziprodukt V: 46,4 g - 0,26 mol

Ι,Γ-karbonyldiimidazol (CDI): 42,2 g - 0,26 mol

Postup

Do baňky profoukané inertním plynem se předloží látka V a 1,1 '-karbonyldiimidazol. Přidá se 2000 ml suchého THF a směs se vaří pod zpětným chladičem s chlorkalciovým uzávěrem po dobu 40 minut. Po 40 minutách se ke směsí přilije roztok látky IV v 330 ml suchého THF a směs se dále vaří dalších 5 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs mírně ochladí a za vakua se oddestiluje THF.

K medovitému hnědému odparku se přidá 1000 ml ledové kyseliny octové a vzniklý roztok se vaří 1 hodinu. Kyselina se oddestiluje a vzniklý odparek se rozpustí v dichlormethanu (850 ml) a vytřepe se vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tmavě hnědý medovitý odparek.

Výtěžek:

119 g (92% jako octan); HPLC: 82%

Příprava šťavelanu látky VI

Surový izolát (119 g) se rozpustí v 650 ml ETAC za varu. Roztok se ochladí na laboratorní teplotu a přikape se roztok kyseliny šťavelové dihydrátu (27,1 g) v 400 ml ETAC za intenzivního míchání. Rychle se vylučuje světle béžová látka.

• · • •*0

00 • 0 0 · • 0 0 0 ·0

Krystaly se odsají, promyjí ethanolem a vysuší.

Výtěžek surového šťavelanu: 102 g (70%); HPLC: 90,2%

Krystalizace surového šťavelanu látky VI:

101 g surového produktu se za varu rozpustí v 4100 ml ethanolu. Roztok se ochladí ve vodní lázni za současného míchám. Suspenze krystalů se ochladí v lednici a krystaly se odsají.

Výtěžek krystalovaného šťavelanu: 82,5 g (57,2%); HPLC: 97,8% *

tt tt ·

• · • 4 « fi/ locE

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • tt · • · * • ···· 4 • 9 tttttt · tt « tt* tt • · ·

1, Způsob výroby dabigatranu vzorce Vílí

VIII reakcí chloridu kyseliny 4-ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2ylaminojpropanoátem, redukcí nitroskupiny, následnou reakcí s [(4kyanofenyl)amino]octovou kyselinou, hydrolýzou a reakcí s uhličitanem amonným a převedením na dabigatran reakcí s hexylchlorformiátem, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4-ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2ylamino)propanoátem převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HC1 u níž se redukuje nitroskupina reakcí s dithioničitanem sodným a vzniklá sloučenina vzorce IV

IV

ΦΦ · φφφ φ ···· • φ ·»ι ♦ * · · -:

φ · · · * !

φφφφ · φ· φφ ¹ < φφ ♦ · φ φ » φ φφ se podrobí reakci s [(4-kyanofenyl)amino]octovou kyselinou a kyselinou šťavelovou, produkt této reakce vzorce Vl-oxal se pak podrobí hydrolýze a reakci s uhličitanem amonným za vzniku meziproduktu vzorce VII-HC1 který se pak reakcí s hexylchlorformiátem převede na dabigatran.
2. Hydrochlorid ethyl 3-[[4-(methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin-2yl)amino]propanoátu vzorce III-HC1 jako meziprodukt pro výrobu dabigatranu.
3. Způsob výroby hydrochloridu ethyl 3-[[4-(methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin-2yl)amino]propanoátu vzorce ΠΙ-HCI, vyznačující se tím, ie se chlorid kyseliny 4methylamíno-3-nitrobenzoové nechá reagovat s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino) « · • ·φ φ φ φ • φ φ φ φφ «* • · φ φ · ••ΦΦΦΦ · • · * « φ φ φ φ· φφ propanoátem za přítomnosti báze a produkt reakce se převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-yiamino)propanoátem ve formě báze převede na hydrochlorid za použiti roztoku chlorovodíku v organickém rozpouštědle zvoleném z C3 až C6 etherů, ketonů, esterů nebo Cl až C5 alkoholů.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze se převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku v rozpouštědle zvoleném z diethyletheru, ethanolu, ethylacetátu nebo acetonu.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se produkt reakce chloridu kyseliny 4ethylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino)propanoátem ve formě báze se převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku v diethyletheru.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3-6, vyznačující se tím, že se použije organická nebo anorganická báze.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3-6, vyznačující se tím, že se použije organická nebo anorganická báze zvolená z aminů, alkoholátů, alkalických hydroxidů, fosforečnanů a uhličitanů.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3-6, vyznačující se tím, že se použije triethylamin jako báze,
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3-6, vyznačující se tím, že se získaná látka vzorce ΠΙ-HCI čistí krystalizaci.
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3-6, vyznačující se tím, že se získaná látka vzorce III-HC1 čistí krystalizaci ze směsi ethanol-acetonitril.

« 4 * • · * t ♦ ···«·· * · 4 * *· · • ···· * · · * • · 94 ·· ·· ··
12. Hydrochlorid ethyl 3-[[4-(methylamino)-3-nitrobenzoyl](pyridin-2yljaminojpropanoátu vzorce III-HCl, pripravitelný způsobem podle kombinace nároků 6,9a 11.
13. Způsob výroby sloučeniny vzorce IV jako meziproduktu pro výrobu dabigatranu vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III-HCl nechá reagovat s dithioničitanem sodným.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III-HCl s dithioničitanem sodným provádí ve směsi rozpouštědel ethanol-voda.
15. Látka vzorce IV, kde souhrnný obsah v ní obsažených nečistot je menší než 5 %.
16. Látka vzorce IV, kde souhrnný obsah v ní obsažených nečistot je menší než 1 %.
17. Způsob výroby [(4-kyanofenyl)amino]octové kyseliny vzorce V NCk ^'N^COOH jako meziproduktu pro výrobu dabigatranu, vyznačující se tím, že se 4-kyanoanilin nechá reagovat s kyselinou bromoctovou.
18. Oxalát 3-([2-[(4-kyanofenylamino)-methyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonyl]pyridin-2-yl-amino)ethyl propionátu vzorce Vl-oxal «· · » jako meziprodukt výroby dabigatranu.
19. Způsob výroby oxalátu vzorce VI-oxal, vyznačující se tím, že se sloučenina IV nechá reagovat se sloučeninou vzorce V a kyselinou šťavelovou.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se použije kyselina šťavelová buď bezvodá, nebo některý z jejích hydrátů.
21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že se produkt čistí krystalizací.
22. Způsob podle nároku 19, 20 nebo 21, vyznačující se tím, že se produkt čistí krystalizací za použití rozpouštědla zvoleného z ethanolu nebo ethylacetátu.
23. Způsob výroby dabigatranu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce chloridu kyseliny 4-methylamino-3-nitrobenzoové s ethyl-3-(pyridin-2-ylamino) propanoátem provádí za přítomnosti báze při teplotě 40-120 °C a produkt se pak převede na hydrochlorid za použití roztoku chlorovodíku za vzniku sloučeniny vzorce III-HC1.
24. Způsob výroby dabigatranu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III-HCl s dithioničitanem sodným za vzniku sloučeniny IV provádí při teplotě 20-100 °C.
25. Způsob výroby dabigatranu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce IV s 4-kyanofenylglycinem a kyselinou šťavelovou provádí při teplotě 40-120 °C za vzniku sloučeniny vzorce VI-oxal.