RU2464264C1 - Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона - Google Patents
Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2464264C1 RU2464264C1 RU2011115634/04A RU2011115634A RU2464264C1 RU 2464264 C1 RU2464264 C1 RU 2464264C1 RU 2011115634/04 A RU2011115634/04 A RU 2011115634/04A RU 2011115634 A RU2011115634 A RU 2011115634A RU 2464264 C1 RU2464264 C1 RU 2464264C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazine
- tris
- trion
- diethylaminoethanol
- diethylaminoethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии биологически активных триазинов, а именно к способу получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (изоциуроний бромида) - недеполяризующего миорелаксанта, применяемого в медицине и ветеринарии. Способ, основанный на использовании доступного сырья, заключается в том, что цианурхлорид подвергают взаимодействию с 2-диэтиламиноэтанолом в присутствии акцептора хлороводорода: 2-диэтиламиноэтанола или водных растворов неорганических оснований, и полученный 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион выделяют, применяя дистилляцию в вакууме, и кватернизируют бромистым бензилом. Описываемый способ легко реализуется в промышленных условиях и позволяет получить целевой продукт с высоким выходом и чистотой. 4 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно к способу получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (изоциуроний бромида) - недеполяризующего миорелаксанта, применяемого в медицине и ветеринарии.
Известен способ получения 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона взаимодействием тринатриевой соли циануровой кислоты с 2-хлорэтилдиэтиламином (стадия 1) с последующей кватернизацией бромистым бензилом (стадия 2) (Патент РФ 2059626 С1, С07D 251/34, опубл. 10.05.1996 г.). Реакцию тринатриевой соли циануровой кислоты с 2-хлорэтилдиэтиламином проводят при длительном кипячении (10 часов) в сухом изопропиловом спирте, в результате получают 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион, который затем кватернизуют бромистым бензилом (стадия 2) в среде ацетонитрила при пятичасовом кипячении, выход целевого соединения составляет 71% в пересчете на тринатриевую соль циануровой кислоты.
К недостаткам данного способа следует отнести отсутствие в виде товарных продуктов исходных реагентов, то есть необходимо проводить еще две стадии: синтез тринатриевой соли циануровой кислоты и синтез 2-хлорэтилдиэтиламина. Причем получение тринатриевой соли циануровой кислоты осуществляется в водном растворе и для выделения необходимы трудоемкие нехимические операции (отгонка воды, фильтрование, тщательная сушка, перетирание). Также следует отметить, что 2-хлорэтилдиэтиламин нестабильное соединение, подверженное самоалкилированию при хранении.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения изоциуроний бромида (III), основанный на получении 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (II) взаимодействием цианурхлорида с 2-диэтиламиноэтилатом натрия (1 стадия) с последующей кватернизацией бромистым бензилом (2 стадия) (Мартынов И.В., Кругляк Ю.Л., Груздева В.Л. и др. Хим.-фарм. журн., 1990, т.24, №12, с.24-27).
Первоначально из металлического натрия (0,075 моля) и 2-диэтиламиноэтанола (0,125 моля) получают соответствующий алкоголят, который обрабатывают раствором цианурхлорида (0,025 моля) в бензоле, для завершения реакции реакционную смесь кипятят 6 часов, затем промывают водой, органический слой сушат, растворитель отгоняют, остаток обрабатывают бромистым бензилом (0,1 моля) при 100°С в течение 6 часов. Для выделения целевого соединения реакционную смесь растворяют в абсолютном спирте и высаживают эфиром. В результате получают трибромид 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион с выходом 32%.
К недостаткам известного метода можно отнести невысокий выход и необходимость использования металлического натрия (или гидрида натрия) при получении 2-диэтиламиноэтилата натрия, что делает процесс нетехнологичным и пожароопасным.
Настоящее изобретение направлено на повышение выхода целевого соединения, упрощение процесса (исключена необходимость получения 2-диэтиламиноэтилата щелочного металла) и, как следствие, обеспечение технологичности и пожаробезопасности.
Сущность предлагаемого изобретения состоит в двухстадийном способе получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, при котором взаимодействие цианурхлорида с 2-диэтиламиноэтанолом (1-я стадия) осуществляют без предварительного синтеза 2-диэтиламиноэтилата, что делает процесс более технологичным и пожаробезопасным.
Реакцию осуществляют в среде водонерастворимого растворителя, в качестве которого могут выступать углеводороды, хлоруглеводороды, простые эфиры и др.
Для связывания выделяющегося в ходе реакции хлороводорода используют как неорганические основания, так и соответствующий мольный избыток 2-диэтиламиноэтанола. В качестве неорганических оснований используют водные растворы гидроксидов натрия или калия, карбонатов натрия или калия, причем концентрацию неорганического основания в водных растворах подбирают таким образом, чтобы в конце взаимодействия образовывался насыщенный водный раствор соответствующего хлорида (натрия или калия).
При использовании неорганических оснований в качестве акцептора хлороводорода реакцию осуществляют при мольном соотношении цианурхлорида, 2-диэтиламиноэтанола и неорганического основания, равном 1:(3,5-5,0):(3,0-3,5), в результате выход 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (II) достигает 78,9%.
Синтез 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (II) можно также осуществлять в отсутствии неорганического основания, при этом для достижения высокого выхода (до 82,1%) необходимо мольное соотношение цианурхлорида и 2-диэтиламиноэтанола увеличить до 1:(6,0-7,0).
Для уменьшения доли побочных реакций добавление 2-диэтиламиноэтанола к суспензии цианурхлорида в растворителе осуществляют при температурах ниже комнатной, предпочтительно при 0-10°С.
Для выделения 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона используют дистилляцию при пониженном давлении, в результате получают полупродукт с высоким содержанием основного вещества, что в свою очередь позволяет снизить потери на следующей стадии за счет упрощения выделения и очистки целевого трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (изоциуроний бромида).
Кватернизацию полученного в описанных условиях 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона бромистым бензилом проводят в присутствии растворителя, в качестве которого могут выступать углеводороды, хлоруглеводороды, простые и сложные эфиры, нитрилы, спирты и др.
Для достижения полного расходования 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона используют 2-10% мольный избыток бромистого бензила, при этом достигается количественный выход трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона.
Заключительную очистку трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона осуществляют стандартными операциями (промывка, перекристаллизация), при этом потери целевого соединения не превышают 5-7%.
Предпочтительно кватернизацию проводить в среде хлоруглеводородов, например дихлорметана, трихлорэтилена и др., что позволяет исключить дополнительную перекристаллизацию и сразу выделять из реакционной массы изоциуроний бромид требуемого качества (содержание основного вещества не менее 99%).
Таким образом, предлагаемый способ легко реализуется в промышленных условиях и позволяет получать трибромид 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион с высоким выходом.
Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 9,2 г (0,05 моль) цианурхлорида в 30 мл дихлорметана при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 25,8 г (0,22 моль) 2-диэтиламиноэтанола, так чтобы температура смеси не превышала 0-5°С. Перемешивают 1 час, не снимая охлаждение, к реакционной смеси добавляют 30,0 г 20% водного раствора гидроксида натрия. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов, органический слой отделяют, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 16,1 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 75,7%, т.кип. 195-200°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
Спектр ЯМР 1Н (СDСl3) δ, м.д., J, Гц: 0.91 т (18Н, СН3, J 6.9 Гц), 2.40 кв (12Н, СН3 СН 2-N, J 6.9 Гц), 2.65 т (6Н, N-CH 2CH2, J 6.3 Гц), 3.69 т (6Н, N-CH 2, J 6.3 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3) δ, м.д.: 12.04 (СН3), 40.44. (Ncycl-CH 2), 47.21 (N-СН 2СН3), 49.65 (N-CH 2), 148.94 (C=O).
Пример 2. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 5,0 г (0,027 моль) цианурхлорида в 15 мл толуола при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 11,8 г (0,100 моль) 2-диэтиламиноэтанола, поддерживая температуру смеси 3-8°С. Перемешивают 1 час, не снимая охлаждение, к реакционной смеси добавляют 23,0 г 20% водного раствора карбоната натрия. Далее, как в примере 1, получают 8,3 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 71,8%, т.кип. 195-198°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
Пример 3. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 7,4 г (0,040 моль) цианурхлорида в 35 мл метил-трет-бутилового эфира при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 23,5 г (0,200 моль) 2-диэтиламиноэтанола, поддерживая температуру смеси 0-5°С. Перемешивают 1 час, не снимая охлаждение, к реакционной смеси добавляют 25,0 г 20% водного раствора гидроксида натрия. Далее, как в примере 1, получают 13,5 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 78,9%, т.кип. 196-200°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
Пример 4. Получение 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
К суспензии 8,3 г (0,045 моль) цианурхлорида в 40 мл трихлорэтилена при интенсивном перемешивании и охлаждении добавляют 35,8 г (0,305 моль) 2-диэтиламиноэтанола, поддерживая температуру смеси 2-5°С. Не снимая охлаждение, перемешивают 1 час, затем смесь нагревают до кипения и перемешивают 4 часа. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 мл воды, органический слой отделяют, растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 18,4 г 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 82,1%, т.кип. 196-199°С/1 мм рт.ст., содержание основного вещества более 95%.
Пример 5. Получение трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
Смесь 10,2 г (0,024 моль) 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, 12,6 г (0,074 моль) бромистого бензила и 30 мл дихлорметана нагревают до кипения и перемешивают 4 часа. Охлаждают, фильтруют, промывают дихлорметаном, затем диэтиловым эфиром, сушат в вакууме до постоянного веса. Получают 21,8 г трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 97,1%, т.пл. 140-141°С. Содержание основного вещества более 99%.
Спектр ЯМР 1Н (СF3СООD) δ, м.д, J, Гц: 1.76. т (18Н, СН3), 3.52 уш. с. (12Н, СН3 СH 2-N+), 3.78 уш. с. (6Н, N+-CH2 CH 2-Ncycl), 4.65 уш. с. (12Н, N+-CH 2CH2-Ncycl, С6Н5СН2-N+), 7.66 уш. с.(15Н, С6Н5). Спектр ЯМР 13С (СF3СООD), δ, м.д.: 7.30 (СН3), 37.21 (Ncycl-CH2), 53.02 (CH2-N+), 54.63 (N+-СН 2СН3), 62.98 (С6Н5 СН 2-N+), 125.71, 130.23, 132.15, 132.50 (С6H5), 149.90 (С=О).
Пример 6. Получение трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона
Смесь 10,2 г (0,024 моль) 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, 12,6 г (0,074 моль) бромистого бензила в 50 мл трихлорэтилена перемешивают при комнатной температуре в течение 7 суток. Фильтруют, промывают трихлорэтиленом, затем диэтиловым эфиром и сушат в вакууме до постоянного веса. Получают 22,3 г трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, выход 99,3%, т.пл. 140-141°С. Содержание основного вещества более 99%.
Спектральные параметры и физико-химические константы 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона и трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона в приведенных выше примерах идентичны.
Claims (5)
1. Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона, включающий использование цианурхлорида в качестве исходного соединения и стадию кватернизации промежуточно полученного 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона бромистым бензилом, отличающийся тем, что цианурхлорид подвергают взаимодействию с 2-диэтиламиноэтанолом в присутствии акцептора хлороводорода: 2-диэтиламиноэтанола или водных растворов неорганических оснований, а полученный 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-трион перед кватернизацией выделяют, применяя дистилляцию в вакууме.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 6,0-7,0 кратный мольный избыток 2-диэтиламиноэтанола.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании водных растворов неорганических оснований реакцию цианурхлорида с 2-диэтиламиноэтанолом осуществляют при мольном соотношении 1:(3,5-5,0).
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что кватернизацию 1,3,5-трис-(2'-диэтиламиноэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона бромистым бензилом проводят в среде хлоруглеводорода.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя при проведении всех стадий процесса используют дихлорметан или трихлорэтилен.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011115634/04A RU2464264C1 (ru) | 2011-04-21 | 2011-04-21 | Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011115634/04A RU2464264C1 (ru) | 2011-04-21 | 2011-04-21 | Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2464264C1 true RU2464264C1 (ru) | 2012-10-20 |
Family
ID=47145384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011115634/04A RU2464264C1 (ru) | 2011-04-21 | 2011-04-21 | Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2464264C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4299958A (en) * | 1979-05-29 | 1981-11-10 | E. I. Dupont De Nemours And Company | S-Triazine-2,4,6-triones |
| EP0248288A2 (de) * | 1986-06-03 | 1987-12-09 | Bayer Ag | Trisubstituierte 1,3,5-Triazin-2,4,6-trione |
| US4927824A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Fungicidal trisubstituted 1,3,5-triazine-2,4,6-triones |
| RU2059626C1 (ru) * | 1992-06-16 | 1996-05-10 | Государственный российский научно-исследовательский институт органической химии и технологии | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ |
| RU2009104343A (ru) * | 2006-07-12 | 2010-08-20 | Эвоник Дегусса ГмБх (DE) | Способ получения триаллилизоцианурата (таиц) |
-
2011
- 2011-04-21 RU RU2011115634/04A patent/RU2464264C1/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4299958A (en) * | 1979-05-29 | 1981-11-10 | E. I. Dupont De Nemours And Company | S-Triazine-2,4,6-triones |
| EP0248288A2 (de) * | 1986-06-03 | 1987-12-09 | Bayer Ag | Trisubstituierte 1,3,5-Triazin-2,4,6-trione |
| US4839359A (en) * | 1986-06-03 | 1989-06-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Trisubstituted 1,3,5-triazine-2,4,6-triones |
| US4927824A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Fungicidal trisubstituted 1,3,5-triazine-2,4,6-triones |
| RU2059626C1 (ru) * | 1992-06-16 | 1996-05-10 | Государственный российский научно-исследовательский институт органической химии и технологии | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ |
| RU2009104343A (ru) * | 2006-07-12 | 2010-08-20 | Эвоник Дегусса ГмБх (DE) | Способ получения триаллилизоцианурата (таиц) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Мартынов И.В. и др. Химико-фармацевтичекий журнал, 1990, 24(12), с.24-27. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8394961B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| CA3006946C (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| CA2608904A1 (en) | Improved process for the preparation of letrozole | |
| KR20090014468A (ko) | 보리코나졸의 제조방법 | |
| NO128569B (ru) | ||
| FR2649100A1 (fr) | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| CN111454216B (zh) | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 | |
| RU2464264C1 (ru) | Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона | |
| JP6240346B2 (ja) | ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物、及びそれを用いてロスバスタチンカルシウムを製造する方法 | |
| JPS606332B2 (ja) | パ−フルオロアルキル基を有するカルボン酸又はスルフイン酸誘導体の製造法 | |
| US5922916A (en) | Process to chloroketoamines using carbamates | |
| CN108017522B (zh) | 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺 | |
| JP5071795B2 (ja) | ベンゾオキサチイン化合物の製造方法 | |
| WO2016070241A1 (en) | Triazine compounds, compositions and synthesis | |
| EP2674419A1 (en) | Quaternary ammonium salt | |
| RU2483055C1 (ru) | Способ получения 1,5-бис(2-гидроксифенокси)-3-оксапентана моногидрата | |
| TWI551592B (zh) | 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯 | |
| SU1077883A1 (ru) | Способ получени @ -хлорэтилсульфохлорида | |
| JPH0761978B2 (ja) | グルタル酸誘導体の製法 | |
| RU2601749C1 (ru) | Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она | |
| JP2023155765A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| JPS6348269B2 (ru) | ||
| CS210691B2 (en) | Manufacturing process of 2-cyano-3-azabicyclo(l3.1.0)p- hexane | |
| JP2928856B2 (ja) | ビス（４―アリルオキシ―３，５―ジブロモフェニル）スルホンの製造を行う方法 |