RU2601749C1 - Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она - Google Patents
Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она Download PDFInfo
- Publication number
- RU2601749C1 RU2601749C1 RU2015138319/04A RU2015138319A RU2601749C1 RU 2601749 C1 RU2601749 C1 RU 2601749C1 RU 2015138319/04 A RU2015138319/04 A RU 2015138319/04A RU 2015138319 A RU2015138319 A RU 2015138319A RU 2601749 C1 RU2601749 C1 RU 2601749C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclopropane
- difluorophenyl
- fluorospiro
- producing
- arylation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном, с последующим частичным гидролизом полученного продукта реакции до 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида и его внутримолекулярным N-арилированием, при этом внутримолекулярное N-арилирование проводят обработкой полученного in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле. Техническим результатом является упрощение процесса получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она и повышение чистоты образующегося продукта. 2 табл., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно - к способу получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она, являющегося ценным полупродуктом в синтезе ряда фармацевтиков.
Известен способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем алкилирования 4-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-она с использованием 1,2-дибромэтана в абсолютном тетрагидрофуране, в присутствии полученного in situ из бутиллития и диизопропиламина диизопропиламида лития при температуре -40°C. Выход технического продукта составляет 93% [US 2008051585, C07D 209/04, 28.02.2008].
Недостатками данного способа являются необходимость проведения реакции при очень низкой температуре и использование легковоспламеняющегося основания, что требует дополнительного лабораторного оформления процесса. Кроме этого, в способе описано получение технического продукта, а дополнительная его очистка для достижения фармацевтической чистоты приводит к ощутимому снижению выхода 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она.
Известен способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем внутримолекулярного N-арилирования 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида с использованием гидрида лития в абсолютном диметилформамиде (ДМФА) с выходом 82% и чистотой 98.6% [US 20060247441, C07D 209/54; C07D 403/02, 02.11.2006]. Исходный 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамид, в свою очередь, получается путем частичного окислительного гидролиза 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбонитрила с выходом 84%. Последний получается путем алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном в присутствии водного раствора гидроксида калия и тетрабутиламмония бромида с выходом 65% [US 4859232, A01N 25/32, С07С 205/55, С07С 233/58, С07С 255/46, С07С 255/51, С07С 259/16, С07С 61/39, С07С 61/40, 22.08.1989]. Суммарный выход 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она в расчете на 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил составляет 45%.
Основным недостатком способа является его многостадийность при небольшом выходе целевого продукта реакции. Кроме этого, использование в синтезе токсичного растворителя - ДМФА, требует дополнительных операций по его полному удалению, использование пожароопасного основания - гидрида лития - требует дополнительного лабораторного оформления процесса.
Наиболее близким является способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она, основанный на алкилировании 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном в присутствии водного раствора гидроксида натрия и тетрабутиламмония бромида, с последующим частичным гидролизом технического продукта реакции под действием гидроксида калия в среде трет-пентилового спирта до 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида, который подвергается внутримолекулярному N-арилированию в присутствии трет-пентоксида натрия в абсолютном 1-метилпирролидин-2-оне [US 20080319204, C07D 209/96, 25.12.2008].
Недостатками данного способа является его многостадийность, использование в синтезе токсичного растворителя и пожароопасного, чувствительного к влаге воздуха основания - трет-пентоксида натрия. Кроме этого, в ходе реализации данного синтеза образуется значительное количество трудно регенерируемых стоков, а 1-метилпирролидин-2-он - плохо поддается рекуперации.
Задачей настоящего технического решения является разработка нового технологичного способа получения 4′-фторспиро [циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она, с использованием дешевых и доступных исходных реагентов.
Техническим результатом является упрощение процесса получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она и повышение чистоты образующегося продукта.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном, с последующим частичным гидролизом полученного продукта реакции до 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида и его внутримолекулярным N-арилированием, при этом внутримолекулярное N-арилирование проводят обработкой полученного in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле.
Сущностью предлагаемого способа является однореакторная схема синтеза, при которой продукт алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила обрабатывается раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле. При этом происходит реакция внутримолекулярного N-арилирования, образующегося in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида. Гидроксид калия в процессе реакции используется в качестве основания.
Главным преимуществом данного способа является упрощение способа за счет сокращения числа стадий синтеза и получение целевого продукта более высокой степени чистоты.
Кроме этого, способ реализуется при минимальном лабораторном оформлении процесса, не используются пожароопасные и дорогостоящие основания и не требуется предварительной подготовки растворителей. Все перечисленное за счет повышения технологичности реакции позволяет упростить способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она.
Параллельно с основным процессом происходит образование небольшого количества продукта полного гидролиза - 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (в виде калиевой соли). Образующаяся в качестве побочного продукта реакции 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновая кислота, находит свое применение при получении средств химической защиты растений [US 4859232, A01N 25/32, С07С 205/55, С07С 233/58, С07С 255/46, С07С 255/51, С07С 259/16, С07С 61/39, С07С 61/40, 22.08.1989].
Способ осуществляется следующим образом.
В водном растворе гидроксида натрия в присутствии каталитических количеств тетрабутиламмония бромида алкилируют 1,2-дибромэтаном 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил [US 20080319204]. К полученному техническому продукту реакции добавляют гидроксид калия и этиленгликоль. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с защитой от углекислоты воздуха до полного прекращения выделения аммиака. Затем выделяют целевой продукт экстракцией метил трет-бутиловым эфиром. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают досуха. Кубовой остаток перекристаллизовывают из изооктана. В результате получают целевой продукт с содержанием основного вещества 99.99%.
Структура полученного вещества подтверждена данными спектроскопии ЯМР 1H, 13C, 15N, 19F, с использованием корреляционных методов НМВС (Heteronuclear multiple bond correlation - двумерная гетероядерная корреляционная спектроскопия - корреляция между протонами и ядрами 13C или 15N, разделенными двумя или тремя связями) и NOESY (Nuclear overhauser effect spectroscopy - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера - метод корреляции протонов, близко расположенных в пространстве).
Спектры ЯМР на протонах и ядрах 13C, 19F записывались на приборе Bruker Avance III 400, оснащенном широкополосным датчиком с Z-градиентом в DMSO-d6 при 30°C. Химические сдвиги 1H и 19F калибровались по сигналам атомов углерода (39.50 м.д.) и остаточных протонов (2.50 м.д.) диметилсульфоксида. Химические сдвиги 19F калибровались по сигналу внешнего стандарта - CFCl3 (0.0 м.д.). Спектр 19F был записан с широкополосной развязкой от протонов, спектры 1H были записан как с развязкой от ядра фтора-19, так и без нее. Двумерные эксперименты были поставлены по стандартным методикам фирмы Bruker с использованием Z-градиентных импульсов. Время смешивания в спектре NOESY составило 0.7 с. Спектр 1H-13C НМВС был оптимизирован для константы спин-спинового взаимодействия 10 Гц. Спектры 19F-1H HOESY были записаны в режиме наблюдения протонов, время смешивания 0.5 с.
Пример 1
К техническому продукту алкилирования 15.3 г (12.4 мл, 0.1 моль) (2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном прибавляют гидроксид калия (22.2 г, 0.33 моль; содержание основного вещества ~84.5%) и перегнанный этиленгликоль (150 мл). Полученную смесь кипятят при перемешивании с защитой от углекислоты воздуха до полного прекращения выделения аммиака.
Реакционную массу разбавляют водой (300 мл) и извлекают целевой продукт метил трет-бутиловым эфиром (3×100 мл). Органический экстракт сушат путем непрерывной азеотропной отгонки воды, фильтруют и выпаривают досуха, а кубовой остаток перекристаллизовывают из изооктана.
В результате получают целевой продукт с выходом 11.1 г (63% в расчете на исходный 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил)) и содержанием основного вещества 99.99% (подтверждается результатами газо-жидкостной хроматографии и масс-спектроскопическими исследованиями). Т. пл. 72.5-74.5°C. Результаты ЯМР-исследований суммированы в таблице 1.
Пример 2
После извлечения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она метил трет-бутиловым эфиром, оставшийся водно-гликолевый раствор с помощью концентрированной соляной кислоты при перемешивании и охлаждении доводят до рН 1. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат непрерывной азеотропной отгонкой воды с толуолом и перекристаллизовывают из толуола. В результате выделяют 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту с выходом 4.0 г (20% в расчете на исходный 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрил)) и т. пл. 156.5-157.5°C. Содержание основного вещества - 99.0% (подтверждается результатами газо-жидкостной хроматографии и масс-спектроскопическими исследованиями).
Структура полученного вещества была доказана данными спектроскопии ЯМР 1H, 13C, 19F, с использованием корреляционных методов НМВС и NOESY. Результаты ЯМР-исследований суммированы в таблице 2.
Таким образом, новый технологичный способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она внутримолекулярным N-арилированием полученного in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле позволяет получать целевой продукт с высокой чистотой и в одну стадию.
Claims (1)
- Способ получения 4′-фторспиро[циклопропан-1,3′-индол]-2′(1′H)-она путем алкилирования 2-(2,6-дифторфенил)ацетонитрила 1,2-дибромэтаном, с последующим частичным гидролизом полученного продукта реакции до 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида и его внутримолекулярным N-арилированием, отличающийся тем, что внутримолекулярное N-арилирование проводят обработкой полученного in situ 1-(2,6-дифторфенил)циклопропан-1-карбоксамида раствором гидроксида калия в кипящем этиленгликоле.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015138319/04A RU2601749C1 (ru) | 2015-09-08 | 2015-09-08 | Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015138319/04A RU2601749C1 (ru) | 2015-09-08 | 2015-09-08 | Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2601749C1 true RU2601749C1 (ru) | 2016-11-10 |
Family
ID=57278191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015138319/04A RU2601749C1 (ru) | 2015-09-08 | 2015-09-08 | Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2601749C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006118955A2 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Wyeth | Process for preparing 3,3-disubstituted oxindoles and thio-oxindoles |
| US20080051585A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-28 | Wyeth | Process for the preparation of indolin-2-one derivatives useful as PR modulators |
| RU2007101303A (ru) * | 2004-08-09 | 2008-09-20 | Вайет (Us) | Модуляторы рецепторов прогестерона, содержащие производные пиррол-оксиндола и их применение |
| US20080319204A1 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-25 | Wyeth | Process for the synthesis of progesterone receptor modulators |
| WO2014184163A1 (en) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection |
-
2015
- 2015-09-08 RU RU2015138319/04A patent/RU2601749C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007101303A (ru) * | 2004-08-09 | 2008-09-20 | Вайет (Us) | Модуляторы рецепторов прогестерона, содержащие производные пиррол-оксиндола и их применение |
| WO2006118955A2 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Wyeth | Process for preparing 3,3-disubstituted oxindoles and thio-oxindoles |
| US20080051585A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-28 | Wyeth | Process for the preparation of indolin-2-one derivatives useful as PR modulators |
| US20080319204A1 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-25 | Wyeth | Process for the synthesis of progesterone receptor modulators |
| WO2014184163A1 (en) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3006946C (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| Cheng et al. | Palladium catalyzed acetoxylation of benzylic C–H bonds using a bidentate picolinamide directing group | |
| AU2013293974B2 (en) | Method for Producing 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridin-2-Carbonitrile, and Intermediate thereof | |
| CN109153654A (zh) | 具有1个烃基的异氰脲酸衍生物的制造方法 | |
| US10301289B2 (en) | Method for the preparation of triazole compounds | |
| EP3009435B1 (en) | Apixaban glycol esters as key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban | |
| RU2601749C1 (ru) | Способ получения 4'-фторспиро[циклопропан-1,3'-индол]-2'(1'н)-она | |
| RU2520005C2 (ru) | 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1'н,5н)-трионы и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1',5н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения | |
| CA2722818C (en) | Preparation of 1,7´-dimethyl-2´-propyl-2,5´-bi-1h-benzimidazole | |
| JP6553647B2 (ja) | アミンボラン及び多面体ボランの合成 | |
| EP3567040B1 (en) | Method for the preparation of intermediates useful for the synthesis of [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridines | |
| GB2489890A (en) | Method for the synthesis of 3,5-dichloroanisole from 1,3,5-trichlorobenzene | |
| Lyakhovnenko et al. | An original approach to the amination of crown ethers | |
| Basavaiah et al. | Synthesis of substituted maleimide derivatives using the Baylis–Hillman adducts | |
| US20140371457A1 (en) | Process for production of quinuclidine compounds | |
| Zdravkov et al. | Bromination of 2, 2′-bipyridile | |
| RU2551683C1 (ru) | Способ получения 1-азидоадамантана | |
| Youseftabar-Miri et al. | Tetramethylguanidiniumtriflate catalyzed Henry reaction of isatins: An efficient synthesis of 3-hydroxy-3-(nitromethyl) indolin-2-one derivatives and their anti-diabetic activity | |
| JP5878842B2 (ja) | ２，３，６，７，１０，１１−ヘキサヒドロキシトリフェニレン類の製造方法 | |
| EP3245190B1 (en) | Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride | |
| Chupakhin et al. | Direct CC Coupling of moso-Octamethylcalix-(4) pyrrole with 6-Nitroazolopyrimidines | |
| RU2464264C1 (ru) | Способ получения трибромида 1,3,5-трис-(2'-диэтилбензиламмониоэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона | |
| Dikusar | Synthesis of (E)-2-methoxy-6-(R-imino) methylphenols and 2-methoxy-6-(R-amino) methylphenols | |
| RU2497829C2 (ru) | КОРОТКИЙ ПУТЬ СИНТЕЗА 1,6:2,3-ДИАНГИДРО-β-D-МАННОПИРАНОЗЫ | |
| JP5573904B2 (ja) | テトラヒドロピラン−４−オン化合物の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170909 |