EA018053B1

EA018053B1 - Способ получения дабигатрана

Info

Publication number: EA018053B1
Application number: EA201001394A
Authority: EA
Inventors: Йосеф Йирман; Йиндрих Рихтер; Петр Лустиг
Original assignee: Зентива, К.С.
Priority date: 2008-03-14
Filing date: 2009-03-10
Publication date: 2013-05-30
Also published as: WO2009111997A1; EP2262771A1; UA102248C2; CZ2008165A3; CZ305085B6; EA201001394A1; US8394961B2; US20110082299A1

Abstract

Способ получения дабигатрана формулы VIII, где продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода с получением соединения формулы III-HCl, где восстанавливают нитрогруппу посредством реакции с дитионитом натрия, и полученное соединение формулы IV подвергают взаимодействию с [(4-цианофенил)амино]уксусной кислотой и щавелевой кислотой, затем продукт этой реакции VI-оксалат гидролизуют и подвергают взаимодействию с карбонатом аммония с получением промежуточного продукта формулы VII-HCl, который далее превращают в дабигатран реакцией с гексил хлорформиатом.

Description

Изобретение относится к новому способу получения 3-([2-[[(4-(И-н-гексилоксикарбонилкарбамимидоил)фениламино]метил]]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил]пиридин-2-ил-амино)этил пропионата, известного под международным непатентованным именем дабигатран.

Дабигатран представляет собой соединение-антикоагулянт, которое используют для лечения тромбозов, сердечно-сосудистых заболеваний и тому подобных.

Предшествующий уровень техники

Вещество впервые было описано в документе \¥О 9837075. Способ его приготовления в соответствии с вышеупомянутым документом показан на схеме 1.

На первой стадии получения хлорид соединения I взаимодействует с соединением II в тетрагидрофуране с использованием триэтиламина в качестве основания. Продуктом реакции является соединение III. В процессе воспроизведения вышеупомянутого способа соединение III было получено в форме основания. Однако, исходя из нашего опыта и согласно \¥О 9837075, для дальнейшего применения в производстве высококачественных активных фармацевтических ингредиентов данное соединение требует сложной процедуры очистки, например, с помощью хроматографии.

Следующая стадия приготовления представляет собой восстановление нитрогруппы до аминогруппы. В документе \¥О 9837075 указанную реакцию проводят с помощью каталитического гидрирования с использованием палладия на активном угле при высоком давлении. Однако этот процесс имеет высокие технологические требования и представляет угрозу для безопасности и риск загрязнения окружающей среды. Он требует использования высокого давления и, как следствие, специального оборудования. Используемые катализаторы токсичны и их стоимость вместе со стоимостью оборудования очень негативно отражается на выгодности процесса в целом. Другим недостатком способа является низкое качество продукта формулы IV, полученного этим способом. В соответствии с этим способом продукт получают в форме масла с содержанием примесей от 20 до 40%. Продукт IV, по крайней мере, согласно известному процессу, следует использовать на следующей стадии в загрязненной форме. Открытие альтернативного способа проведения этой реакции определенно существенно повлияет на увеличение эффективности производства дабигатрана.

На третьей стадии соединение IV взаимодействует с соединением V с получением соединения VI. Согласно \¥О 9837075 соединение V получают путем взаимодействия 4-цианофенил анилина с хлоруксусной кислотой в присутствии основания. В процессе воспроизведения способа согласно \¥О 9837075 авторы настоящего изобретения обнаружили, что реакция протекает с низким выходом (около 50%). Продуктом способа, осуществляемого согласно \¥О 9837075, является соединение VI в форме основания или ацетата. Оба этих продукта требуют хроматографической очистки, которую сложно реализовывать в промышленных масштабах.

На следующей стадии проводят кислотный гидролиз нитрильной группы соединения VI и осуществляют реакцию с карбонатом аммония с получением соединения VII. Последней стадией является взаимодействие промежуточного соединения VII с гексил хлороформиатом с получением дабигатрана.

- 1 018053

Схема 1. Способ получения дабигатрана согласно \¥О 9837075 ноос

ДАБИГАТРАН

2. уксусная кислота

Ρά/С Диаминодициклогексил метан/

N0.

Описание изобретения

Изобретение относится к новому способу получения 3-([2-[[(4-(И-Н-гексилоксикарбонилкарбамимидоил)фениламино] метил] ] -1 -метил-1Н-бензимидазол-5 -карбонил] пиридин-2-ил-амино)этил пропионата формулы VIII

VIII известного под международным непатентованным названием дабигатран. Дабигатран представляет собой соединение-антикоагулянт, которое используют для лечения тромбозов, сердечно-сосудистых заболеваний и тому подобных.

Способ согласно настоящему изобретению представлен на схеме 2.

- 2 018053

Схема 2. Способ получения дабигатрана согласно настоящему изобретению

На первой стадии хлорид соединения I взаимодействует с соединением II в тетрагидрофуране в присутствии основания. Используемое основание выбирают из аминов, алкоголятов, гидроксидов, фосфатов и карбонатов. Триэтиламин представляется наиболее подходящим основанием.

Согласно настоящему изобретению, в результате взаимодействия с раствором хлористого водорода в органическом растворителе получают соединение III в форме гидрохлорида.

Соединение может очищать простой кристаллизацией, например, из смеси этанол/ацетонитрил, что приводит к высокочистому продукту, причем часто содержание примесей составляет менее 1%, например, содержание целевого продукта составляет 99,3%.

Хлористый водород растворяют в органическом растворителе, выбранном, например, из группы простых эфиров, сложных эфиров, кетонов и спиртов. Диэтиловый эфир является наиболее подходящим растворителем. Следующей стадией получения является восстановление нитрогруппы до аминогруппы.

Способ согласно настоящему изобретению осуществляют в смеси растворителей этанол и вода. Реагентом является дитионит натрия. Нет необходимости проводить реакцию при повышенном давлении или очень высокой температуре. Данная процедура гораздо менее дорогостоящая и более выгодная с экономической точки зрения. Соединение III вводят в реакцию в форме гидрохлорида, что оказывает положительное влияние на протекание реакции и чистоту продукта. Комбинируя изменение качества и состава исходного соединения с изменением способа восстановления, возможно получать продукт IV с минимальным содержанием примесей, то есть менее 5%, предпочтительно менее 1%.

На третьей стадии соединение IV взаимодействует с соединением формулы V с получением соединения формулы VI.

V

- 3 018053

В рамках способа согласно настоящему изобретению, соединение VI получают в виде соли с щавелевой кислотой. Эту соль можно легко очищать дальнейшей кристаллизацией, что позволяет получать новое промежуточное соединение VI с выходом примерно 80-90%, что приемлемо для промышленного производства.

Эту кристаллизацию можно проводить из полярного протонного органического растворителя, предпочтительно из низших С1-С₅ спиртов, например из этилового спирта.

В рамках способа по настоящему изобретению 4-цианофенил анилин подвергают взаимодействию с бромуксусной кислотой. Использование указанного реагента существенно увеличивает выход, примерно до 85-90%, по сравнению с 49% в случае взаимодействия с хлоруксусной кислотой. Возможно, это вызвано тем, что бромид-ион является лучшей уходящей группой в нуклеофильных реакциях по сравнению с хлорид-ионом, что в значительной степени отражается на выходе реакции в случае взаимодействия хлоруксусной или бромуксусной кислоты, соответственно, с относительно слабым нуклеофилом, таким как 4-цианоанилин.

Предложенный способ получения позволит реализовать промышленно осуществимое производство дабигатрана.

Соединение VI, полученное вышеизложенным способом, может быть в дальнейшем обработано способом согласно \¥О 9387075.

На следующей стадии проводят кислотный гидролиз нитрильной группы соединения VI и взаимодействие с карбонатом аммония с получением соединения формулы VII.

Применение исходного соединения VI в форме оксалата в соответствии с настоящим изобретением приводит к соединению VII в форме гидрохлорида. Этот подход оказывает существенное влияние на чистоту продукта, позволяя получить промежуточное соединение VII в высокочистом виде. Последняя стадия представляет собой взаимодействие промежуточного соединения VII с гексил хлорформатом с получением а. Способ согласно настоящему изобретению позволяет получать высококачественный продукт с низким содержанием примесей и относительно высоким выходом. Получение промежуточных соединений III и VI в форме солей значительно упрощает процедуры очистки при производстве дабигатрана; хроматографическая очистка, упомянутая в \УО 9387075, не может быть использована при производстве в промышленных масштабах. Указанная процедура значительно увеличит выход процесса. Восстановление нитрогруппы соединения III с помощью дитионита вместо описанного ранее каталитического гидрирования с высокими требованиями к технологии и материалам представляет собой существенное упрощение и положительно повлияет на выгодность процесса в целом.

Изобретение показано далее в нескольких примерах.

Пример 1. Получение гидрохлорида этил 3-[[4-(метиламино)-3-нитробензоил](пиридин-2-ил)амино] пропионата (III).

- 4 018053

Компоненты:

Промежуточное соединение I: 100 г-0,51 моль.

Промежуточное соединение II: 94 г- 0,48 моль.

Хлористый тионил: 850 мл.

Сухой триэтиламин: 99 мл.

Диметил формамид (сухой): 4 мл.

ТГФ: 650 мл.

Хлороформ: 500 мл.

850 мл хлористого тионила и 4 мл сухого ДМФ добавляли к 100 г соединения I в инертной атмосфере. Смесь доводили до кипения. В ходе нагревания соединение I растворялось в течение нескольких минут, и образовывался раствор темно-коричневого цвета. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение еще 40-45 мин. После этого отгоняли избыточный хлористый тионил. К коричневому остатку в инертной атмосфере добавляли 200 мл сухого толуола и удаляли толуол дистилляцией. Данную операцию повторяли ещё раз. Полученный кристаллический коричневый остаток растворяли в сухом ТГФ (600 мл; в инертной атмосфере) при повышенной температуре.

После охлаждения раствора кислого хлорида I до температуры 40°С добавляли сухой триэтиламин. К этому раствору по каплям добавляли раствор соединения II в сухом ТГФ (50 мл). Время добавления по каплям составляло 15 мин. В процессе прибавления соединения II реакционную смесь охлаждали на водяной бане. Это сопровождалось понижением температуры до 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали без нагревания в течение 2 ч.

После удаления гидрохлорида триэтиламина упаривали ТГФ. Остаток от упаривания растворяли в 500 мл хлороформа и встряхивали с водой.

Отделенный органический слой встряхивали с 2М НС1 и затем с водой.

Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали хлороформ.

Выход: неочищенный продукт: 200 г (96%); ВЭЖХ: 88,2%; цвета темного меда.

Из этого соединения готовят гидрохлорид.

Приготовление гидрохлорида: этилацетат: 850 мл НС1/Е1₂О.

Неочищенный продукт растворяли в 850 мл этилацетата при комнатной температуре. К раствору медленно по каплям добавляли 95 мл раствора НС1 в Е1₂О при интенсивном перемешивании. В процессе перемешивания выделялся желтый осадок. После охлаждения в холодильнике осадок отфильтровывали и сушили (в течение ночи при комнатной температуре, затем в вакууме при 55-75°С, затем в вакууме без нагревания в течение нескольких дней (при этом вес остается практически неизменным). Выход: Неочищенный гидрохлорид: 161,3 г (77,4%); ВЭЖХ: 93,3%.

Кристаллизация гидрохлорида:

Неочищенный гидрохлорид кристаллизуют из смеси денатурированного несухого этанола с ацетонитрилом в соотношении 9:1.

Выход: неочищенный гидрохлорид: 120,2 г (61,6%); ВЭЖХ: 99,3%.

Пример 2. Получение этил 3-[[3-амино-4-(метиламино)бензоил](пиридин-2-ил)амино]пропионата (IV).

ΟίδΗίίΘΙΝ,Οδ

Мол. вес: 408,84

1Н-НС1

СйвНгг^Оз

Мол. вес: 342,39

IV

Компоненты:

Промежуточное соединение III: 120 г- 0,29 моль; Дитионит натрия: 246 г - 1,2 моль;

Этанол: 750 мл;

Этилацетат: 600 мл.

Соединение III помещали в 1500 мл смеси этанол - вода с соотношении 1:1 и нагревали до 50°С. К полученному таким образом раствору быстро и при интенсивном перемешивании добавляли дитионит натрия. После того, как исходное соединение прореагировало, реакционную смесь концентрировали на вакуумном испарителе. После отделения масла концентрирование прекращали и продукт экстрагировали этилацетатом. После высушивания над сульфатом натрия растворитель упаривали. Продукт получали в виде коричневой, очень вязкой жидкости. Выход: 82 г (81.3%); ВЭЖХ: 95%.

Пример 3. 3.2.3. Приготовление [(4-цианофенил)амино]уксусной кислоты (V).

- 5 018053

СуНьМг С2Н3ВЮ2

Мол. вес: 118,14 Мол. вес: 138,95

Е 6

Компоненты:

Р: 90 г-0,75 моль;

С: 211,7 г-1,5 моль;

Гидрокарбонат натрия: 35 г, 0,42 моль.

Исходные соединения Р и С смешивали в 1250 мл воды и полученную суспензию помещали в баню, нагретую до 100-110°С. После трех часов нагревания реакционный сосуд удаляли из бани, охлаждали в холодильнике и отфильтровывали выделившееся вещество. Соединение сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 100°С.

Выход: неочищенный продукт: 122 г (92,8%); ВЭЖХ: 97%.

Неочищенный продукт очищали, переводя в натриевую соль с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия с последующим закислением. Кислоту получали с использованием разбавленной соляной кислоты (1:1). После фильтрования и промывания водой продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу (105°С).

Выход: оищенный продукт: 115 г (88%); ВЭЖХ: 99,1%, содержание воды: 0,13%; сульфатная зола: 1,8%

Пример 4. Получение оксалата 3-([2-[(4-цианофенил амино)метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбонил]пиридин-2-ил-амино)этил пропионата (VI).

У1-оксапат

Компоненты.

Промежуточное соединение IV: 82,5 г-0,24 моль;

Промежуточное соединение V: 46,4 г - 0,26 моль;

1,1'-карбонилдиимидазол (КДИ): 42,2 г-0,26 моль.

Методика.

Соединение V и 1,1'-карбонилдиимидазол помещают колбу, продутую инертным газом. К смеси добавляют 2000 мл сухого ТГФ и кипятят в течение 40 мин с обратным холодильником, оснащенным хлоркальциевой трубкой. Через 40 мин к реакционной смеси добавляют раствор соединения IV в 330 мл сухого ТГФ и смесь кипятят ещё 5 ч. По истечении времени реакционную смесь слегка охлаждают и удаляют ТГФ испарением в вакууме.

К коричневому, похожему на мед остатку добавляют 1000 мл ледяной уксусной кислоты и полученный раствор кипятят 1 ч. Кислоту упаривают, и полученный остаток растворяют в дихлорметане (850 мл) и встряхивают с водой. Отделившийся органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель. Получают темно-коричневый, похожий на мед продукт. Выход: 119 г (92% в пересчете на ацетат); ВЭЖХ: 82%

Приготовление оксалата соединения VI.

Неочищенный продукт (119 г) растворяют при кипячении в 650 мл этилацетата. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям при интенсивном перемешивании раствор дигидрата щавелевой кислоты (27,1 г) в 400 мл этилацетата. Сразу выделяется слегка бежевый осадок. Кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и сушат. Выход неочищенного оксалата: 102 г (70%); ВЭЖХ: 90,2%.

Кристаллизация неочищенного оксалата соединения VI.

101 г неочищенного продукта растворяют при кипячении в 4100 мл этанола. Раствор охлаждают на водяной бане при одновременном перемешивании. Кристаллическую суспензию охлаждают в холодильнике и затем отфильтровывают кристаллы. Выход кристаллизованного оксалата: 82,5 г (57,2%); ВЭЖХ: 97,8%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения дабигатрана формулы VIII путем взаимодействия хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом, восстановления нитрогруппы с последующим взаимодействием с [(4-цианофенил) амино]уксусной кислотой, путем гидролиза и взаимодействия с карбонатом аммония и превращения в дабигатран с помощью реакции с гексил хлорформиатом, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода с получением соединения формулы 111-НС1

П1-НС1 нитрогруппу которого восстанавливают путем взаимодействия с дитионитом натрия с получением соединения формулы IV

IV которое подвергают взаимодействию с [(4-цианофенил)амино]уксусной и щавелевой кислотами, продукт данной реакции формулы 'УНоксалат νΐ-оксалат затем гидролизуют и подвергают взаимодействию с карбонатом аммония с получением промежуточного продукта формулы УН-НС1

УН-НС1 который затем превращают в дабигатран путем взаимодействия с гексил хлорформиатом.
2. Способ получения дабигатрана по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие хлорида 4метиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом осуществляют в присутствии основания при температуре 40-120°С и затем продукт превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода с получением соединения формулы Ш-НС1.
3. Способ получения дабигатрана по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы Ш-НС1 с дитионитом натрия с получением соединения формулы IV осуществляют при температуре 20-100°С.
4. Способ получения дабигатрана по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы IV с 4-цианофенилглицином и щавелевой кислотой осуществляют при температуре 40-120°С с получением соединения формулы VΊ-оксалат.
5. Гидрохлорид этил-3-[[4-(метиламино)-3-нитробензоил](пиридин-2-ил)амино]пропионата формулы Ш-НС1

- 7 018053 представляющий собой промежуточный продукт для получения дабигатрана.
6. Способ получения гидрохлорида этил-3-[[4-(метиламино)-3-нитробензоил](пиридин-2-ил)амино] пропионата формулы 111-НС1, отличающийся тем, что хлорид 4-метиламино-3-нитробензойной кислоты подвергают взаимодействию с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в присутствии основания и продукт реакции превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в форме основания превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода в органическом растворителе, выбранном из С₃-С₆ простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и С₁ -С₅ спиртов.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в форме основания превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, этанола, этилацетата и ацетона.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что продукт реакции хлорида 4-этиламино-3-нитробензойной кислоты с этил-3-(пиридин-2-иламино)пропионатом в форме основания превращают в гидрохлорид с помощью раствора хлороводорода в диэтиловом эфире.
10. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что используют органическое или неорганиче ское основание.
11. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что органическое или неорганическое основание выбрано из аминов, алкоголятов, гидроксидов щелочных металлов, фосфатов и карбонатов.
12. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что в качестве основания используют триэтиламин.
13. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что получаемое соединение формулы 111-НС1 очищают кристаллизацией.
14. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что получаемое соединение формулы 111-НС1 очищают кристаллизацией из смеси этанол-ацетонитрил.
15. Способ получения соединения формулы IV

IV представляющего собой промежуточный продукт для получения дабигатрана, отличающийся тем, что соединение формулы Ш-НС1 подвергают взаимодействию с дитионитом натрия.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы Ш-НС1 с дитионитом натрия проводят в смеси растворителей этанол-вода.
17. Способ получения [4-(цианофенил)амино]уксусной кислоты формулы V

V представляющей собой промежуточный продукт для получения дабигатрана, отличающийся тем, что 4-цианоанилин взаимодействует с бромуксусной кислотой.
18. Оксалат 3-([2-[(4-цианофениламино)метил]-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил]пиридин-2иламино)этил пропионат формулы УБоксалат νΐ-оксалат представляющий собой промежуточный продукт для получения дабигатрана.

- 8 018053
19. Способ получения оксалата формулы УГоксалат, отличающийся тем, что соединение IV подвергают взаимодействию с соединением формулы V и щавелевой кислотой.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что щавелевую кислоту используют в безводной форме либо в форме одного из гидратов.
21. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что продукт очищают кристаллизацией.
22. Способ по пп.19, 20 или 21, отличающийся тем, что продукт очищают кристаллизацией с использованием растворителя, выбранного из этанола и этилацетата.