CN105461688B

CN105461688B - 苯并咪唑化合物k的合成方法

Info

Publication number: CN105461688B
Application number: CN201410425737.8A
Authority: CN
Inventors: 兰标; 郭晔堃; 韩强; 钟静芬
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-08-26
Filing date: 2014-08-26
Publication date: 2017-12-29
Anticipated expiration: 2034-08-26
Also published as: CN105461688A

Abstract

本发明提供了一种苯并咪唑化合物K的合成方法，包括以下步骤：1)、化合物1在还原剂的作用下生成化合物2，2)、化合物2与酰化试剂环合生成化合物3，3)、对硝基苯甲酰胺4与氯甲酸正己酯在强碱存在下生成化合物5，4)、化合物5在一定的氢压下催化氢化将硝基还原为氨基，生成化合物6，5)、将化合物3与化合物6在碘化钠与弱碱存在下在一定温度下生成苯并咪唑化合物K，合成路线见下，

Description

苯并咪唑化合物K的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及抗凝血药物原料药中杂质-苯并咪唑化合物K的合成方法。

背景技术

达比加群酯，英文名为：Dabigatran etexilate，是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

原料药(Active Pharmaceutical Ingredient,or drug substance)产品中，存在的多种杂质，也称为相关物质或有关物质。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成和分析对产品最终的质量控制有着重要的意义。

在达比加群酯的原料药产品中，存在多种杂质或称为相关物质。专利WO2012152855介绍了多种达比加群酯可能存在的有关物质，其中苯并咪唑化合物K(化学名称为：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯；以下也简称为有关物质K)是一个相当重要有关物质。专利WO2012152855中公开了有关物质K的制备：通过将达比加群酯在甲磺酸水溶液中酸破坏，过柱得到有关物质K。但这一制备方法的反应时间较长，后处理需过柱，较繁琐。

专利WO2014041559也介绍了有关物质K及其制备，采用达比加群酯甲磺酸盐作为起始原料，在水中加热反应48h。而在实际操作中发现达比加群酯在高温条件下稳定性差，所得有关物质K的产率较低。

定向合成有关物质K，对于达比加群酯的原料药产品质量控制具备重大的意义。

发明内容

一方面，本发明提供一种苯并咪唑化合物K的合成方法，包括以下步骤：

1)、3-[(4-甲氨基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物1)在还原剂的作用下生成3-[(4-甲氨基-3-氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物2)；

2)、化合物2与酰化试剂环合生成3-[[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(化合物3)；

3)、对硝基苯甲酰胺(化合物4)与氯甲酸正己酯在强碱存在下生成4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(化合物5)；

4)、化合物5在一定的氢压下催化氢化将硝基还原为氨基，生成4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺化合物6；

5)、将化合物3与化合物6在碘化钠与弱碱存在下在一定温度下生成苯并咪唑化合物K，合成路线见下，

在一种实施方式中，步骤1)中所述还原剂选自连二亚硫酸钠，硫化钠，氢化铝锂，氢气，所用的还原剂优选为连二亚硫酸钠。

在一种实施方式中，步骤2)中所述活化的酰化试剂选自卤代乙酸酐，卤代乙酰氯，卤代乙酸，卤代乙酸的活化酯，优选为氯乙酰氯或溴乙酰氯。

在一种实施方式中，步骤3)中所述强碱选自氢化钠，氢化钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，正丁基锂，优选为氢化钠。

在一种实施方式中，步骤4)中所述催化氢化的催化剂选自Pd/C，雷尼镍，优选为Pd/C。

在一种实施方式中，步骤5)中所述弱碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钾，优选为碳酸氢钠。

至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应底物的溶解度特性等选取合适的溶剂即可。例如，

步骤1)的反应可以在醇、水或其混合溶剂中进行，优选乙醇和水的混合溶剂。

步骤2)的反应可以在四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯溶剂中进行，优选四氢呋喃溶剂。

步骤3)的反应可以在四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯等溶剂中进行，优选在四氢呋喃中进行。

步骤4)的反应可以在四氢呋喃，甲醇，乙醇等溶剂中进行，优选在四氢呋喃中进行。

步骤5)的反应可以在液态烷烃，水或其混合溶剂中进行，优选正己烷和水的混合溶剂。

此外，步骤4)的催化氢化反应可以在1-10atm下进行，优选为常压下进行。

至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应温度，可依据反应类型、反应底物的溶解度特性、以及反应溶剂的沸点等特性适当选取。

至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应时间，可以通过层析手段，例如薄层层析TLC，液相等适当选取。

本发明路线中的各步骤产物为固体，且收率高，后处理无需柱层析，操作简便；且最终产品有关物质K纯度高，为合格对照品。

另一方面，本发明还提供了新化合物：4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5)及4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)，结构式如下：

本发明采用3-[(4-甲氨基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)和对硝基苯甲酰胺(4)为起始原料，原料廉价易得，经5步反应定向合成有关物质K，所得产物无需纯化，各步骤后处理简便，产物方便易得，适合大规模合成，为质量研究提供标准品。此外，在此发明路线得到的两个此前从未报道过的全新化合物：4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5)，4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)。

定向合成相关物质K的重要意义在于，提供了对达比加群酯原料药的质量监控研究的重要对照品。

具体实施方式

为进一步阐明本发明，提供了以下的具体实施方式。以下所述仅仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

参考有关物质K的合成路线：

步骤1)：将化合物(1)溶于一定比例的乙醇和水的混合溶剂，在40-60℃(优选为50℃)下加入还原剂还原至反应完全，除去大部分有机溶剂后，用水洗涤有机层，干燥后投入下一步反应。

步骤2)：化合物(2)溶于有机溶剂中，加热条件下与酰化试剂反应2h，析出固体，自然冷却后过滤。

步骤3)：将对硝基苯甲酰胺(4)溶于有机溶剂，冰水浴条件下加入强碱，然后慢慢滴加氯甲酸正己酯，反应2h后过滤，干燥滤饼投入下一步反应。

步骤4)：将化合物(5)溶于合适的有机溶剂，加入催化剂，然后通入氢气，保持一定的压力，搅拌直至反应完全，过滤，将所得滤液蒸干得到4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)。

步骤5)：将化合物(3)，化合物(6)，碘化钠与弱碱依次投入有机溶剂和水的混合溶剂中30-50℃搅拌2h，然后升温至60-80℃反应2h，过滤反应液，所得滤饼真空干燥，得到有关物质K。

实施例一.3-[(4-甲氨基-3-氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)的制备

称取3-[(4-甲氨基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)10g，加入乙醇和水的混合溶剂200ml，加热至50℃，一次性加入连二亚硫酸钠21.3g，继续反应1h，反应完全后蒸除乙醇，水层用二氯甲烷萃取3次，然后用饱和食盐水洗涤，蒸干后得到目标产物的红色油状物8.2g，收率89.1％。

实施例二.3-[[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(3)的制备

称取化合物(2)7.7g，用四氢呋喃80ml溶解，加热升温至50℃，将氯乙酰氯2.80g溶于四氢呋喃开始滴加，反应2h后，自然冷却，过滤，得到目标产物的土黄色固体8.10g，收率90％。

实施例三.4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5)的制备

称取对硝基苯甲酰胺(4)10g，溶于无水四氢呋喃100ml，加入氢化钠3g，温度稳定后开始滴加氯甲酸正己酯9.9g，滴加完毕成米白色混悬液，反应2h冰浴降温，过滤得到目标产物的白色固体15g，收率85％.M+H⁺＝295；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ0.84～0.88(3H，t)，1.28～1.34(6H，m)，1.52～1.57(2H，m)，3.88～3.92(2H，t)，8.15～8.22(4H，m)。

实施例四.4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)的制备

称取化合物(5)4g，用无水四氢呋喃100ml搅拌溶解，加入Pd/C1.5g，搅拌均匀后开始通入氢气，直至反应完全，过滤溶液，得到无色滤液，旋干溶剂得到目标产物的白色固体3.4g，收率95％。M+H+＝265；熔点：164-166℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ0.86～0.89(3H，t)，1.29～1.36(6H，m)，1.52～1.55(2H，t)，3.88～3.92(2H，t)，5.38(2H，s)，6.45～6.47(2H，d)，7.73～7.75(2H，d)。

实施例五.3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(K)的制备

称取化合物(6)2g，溶于水和正己烷混合溶剂(1:1)100ml，依次加入化合物(3)3g，碘化钠0.45g，碳酸氢钠2g，四丁基碘化铵0.22g，搅拌溶解，加热至40℃反应2h小时，有米白色固体析出；升温至70℃反应2h，降温至0℃，过滤，得到目标产物的米白色滤饼4.2g，收率90％。HPLC：纯度93.37％。M+H⁺＝629；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88～0.91(3H，t)，1.19～1.21(3H，t)，1.23～1.43(6H，m)，1,65～1.72(2H，m)，1.83(1H，s)，2.78～2.81(2H，t)，3.59～3.62(2H，t)3.70(1H，s)，4.05～4.10(2H，q)，4.18～4.21(2H，t)，4.39～4.43(2H，t)，4.48～4.49(2H，t)，6.67～6.72(3H，t)，6.96～6.99(1H，t)，7.06～7.08(1H，d)，7.24～7.28(1H，d)，7.30～7.35(1H，t)，7.64～7.67(3H，m)，8.14(1H，s)，8.40～8.42(1H，m)。

检测达比加群酯原料药中有关物质K的HPLC(高压液相)条件：

色谱柱：C₁₈，4.6×250mm；流动相A：0.2％醋酸铵溶液，流动相B：乙腈；流速2ml/min；波长：242nm；柱温：40℃

梯度洗脱

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	90	10
18	40	60
			30	40	60

保留时间(RT)

达比加群酯：16.2min

有关物质K：18.1min。

Claims

1.一种苯并咪唑化合物K的合成方法，包括步骤1)、化合物1在还原剂的作用下生成化合物2，其特征在于，还包括以下步骤：

2)、化合物2与酰化试剂环合生成化合物3，

3)、对硝基苯甲酰胺4与氯甲酸正己酯在强碱存在下生成化合物5，

4)、化合物5在一定的氢压下催化氢化将硝基还原为氨基，生成化合物6，

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述还原剂选自连二亚硫酸钠、硫化钠、氢化铝锂和氢气中的任意一种或两种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述还原剂优选为连二亚硫酸钠。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中所述酰化试剂选自卤代乙酸酐、卤代乙酰氯、卤代乙酸及卤代乙酸的活化酯中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中所述酰化试剂优选为氯乙酰氯或溴乙酰氯。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁基锂中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中所述强碱优选为氢化钠。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中所述催化氢化的催化剂选自Pd/C或雷尼镍。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中所述催化氢化的催化剂优选为Pd/C。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中所述弱碱选自碳酸钠，碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的任意一种。

11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中所述弱碱优选为碳酸氢钠。

12.通过权利要求1-11任意一项所述的合成方法中制备得到的4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5)，结构式如下：

13.通过权利要求1-11任意一项所述的合成方法中制备得到的4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)，结构式如下：