CN109694330A - 一种酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种酸的制备方法，属于制药技术领域。本发明所述酸的制备方法包括：反应物料与碱在有机溶剂中反应，然后与水合肼和碱接触，反应完全后经过后处理，得到目标化合物。本发明所述方法可不分离中间体，反应温度较低，操作简单，适于工业化大生产。

Description

一种酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种酸的制备方法，具体涉及罗本考昔的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
罗本考昔，是选择性环氧化酶2抑制剂，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应较少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，其结构如下所示：
现有技术中，制备罗本考昔的方法中，反应温度较高，操作较为复杂，且收率不高，使其生产成本较高，不利于其工业化生产，因此，开发一种相对简单，收率高，成本低的工艺是有必要的。
发明内容
发明人通过研究，开发了一种简单的制备罗本考昔的方法，其操作相对简单，有利于工业化生产。本发明提供的一种制备罗本考昔的方法，包括：化合物(05)与第一碱在第一有机溶剂中，在第一温度反应，得到化合物(06)或含有化合物(06)的反应体系，然后将化合物(06)或含有化合物(06)的反应体系与水合肼和第二碱接触，在第二有机溶剂中，在第二温度反应至完全，降温，经过后处理，得到罗本考昔，其反应式如下所示：
其中，M为钾离子或钠离子。
发明人发现，上述方法中，化合物(06)可以通过分离方法获得，也可以通过处理、分离而得到其酸，或者不分离出化合物(06)或其酸而得到罗本考昔。
在一些实施方式中，不分离化合物(06)或其酸，从化合物(05)经过反应，制备得到罗本考昔。
上述方法中，所述第一碱为氢氧化钾、氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，甲醇钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，或其组合。所述第一碱与化合物(05)的摩尔比为0.5:1-3.0:1，优选0.5:1-1.0:1。在一些实施方式中，所述第一碱为氢氧化钠，化合物(05)的摩尔比为0.5:1-1.0:1。
上述方法中，所述第一有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲苯，有利于反应及反应处理。
上述方法中，所述化合物(05)与第一碱反应的反应体系中含有水，水与化合物(05)的摩尔比例不低于1:1；在一些实施方式中，所述化合物(05)与第一碱反应的反应体系中水与化合物(05)的摩尔比例为1:1-3:1，有利于反应进行。
上述方法中，所述第二有机溶剂为乙醇，二甲亚砜，乙二醇二乙醚，乙二醇二甲醚，甲苯，二甲苯，或其组合。在一些实施方式中，所述第二有机溶剂为甲苯，有利于反应和反应处理。
上述方法中，所述第二碱为碱金属的氢氧化物或其组合。在一些实施方式中，所述第二碱为氢氧化钾，有利于反应进行。所述第二碱与化合物(05)的摩尔比为1:1-5:1。在一些实施方式中，所述第二碱与化合物(05)的摩尔比为2.5:1-3:1。
上述方法中，所述水合肼与化合物(05)的摩尔比为1:1.0-1:5.0。在一些实施方式中，所述水合肼与化合物(05)的摩尔比为1:2-1:4，有利于反应控制和处理。。
所述第一温度为室温至溶剂回流温度。在一些实施方式中，所述第一温度为30℃-60℃，有利于控制反应。
所述第二温度为70℃至溶剂回流温度。在一些实施方式中，所述第二温度为溶剂回流温度，有利于反应进行。
所述后处理包括：将反应体系采取过滤等分离操作，所得固体用水溶解，然后以酸调节pH至3-4，析出固体，分离出固体，除去溶剂后得到罗本考昔。在一些实施方式中，罗本考昔的制备方法中，所述后处理包括：将反应体系过滤，所得固体用水溶解，然后以盐酸调节pH至3-4，析出固体，过滤，水洗涤所得固体，干燥除去溶剂后得到罗本考昔。
上述化合物(05)可通过化合物(03)经过一系列反应而制备得到。一种制备化合物(05)的方法包括：化合物(03)与草酰氯在二氯甲烷中在20℃～30℃反应，反应完毕后，然后将所得化合物(04)或含化合物(04)的反应体系与三氯化铝接触，反应至完全，然后经过后处理，得到化合物(05)粗品；反应式如下所示：
在一些实施方式中，一种制备化合物(05)的方法包括：先将草酰氯于20℃～30℃搅拌，然后将化合物(03)的二氯甲烷溶液缓慢滴加入草酰氯中，其中，每一克化合物(03)，二氯甲烷用量为0.2mL-1mL；所得混合液在20℃-30℃反应4小时，反应完毕后，按照每一克化合物(03)，补加二氯甲烷4mL-8mL，将所得含化合物(04)的反应体系与三氯化铝接触，反应至完全，然后经过后处理，得到化合物(05)粗品。
上述制备化合物(05)的方法中，草酰氯与化合物(03)的摩尔比为1:2.5-1:4.6。上述制备化合物(05)的方法中，三氯化铝与化合物(03)的摩尔比为1.0:1-1.5:1。
上述制备化合物(05)的方法中，所述后处理可包括将反应体系与水混合，分层，有机相经过水洗涤、饱和食盐水洗涤，除去溶剂，得到粗品。所述粗品可经过洗涤、结晶、重结晶等操作以进一步提高其纯度。在一些实施方式中，将化合物(05)粗品使用乙醇溶解，然后加水结晶，然后干燥，得到合物(05)。每一克化合物(05)粗品，乙醇的用量为5mL-12mL，水的用量为2.5mL-10mL。在一些实施方式中，每一克化合物(05)粗品，乙醇的用量为6mL-10mL，水的用量为3mL-5mL。在一些实施方式中，将化合物(05)粗品使用乙醇溶解，然后滴加水，回流下保温0.1小时-2小时或者0.5小时-1小时，再缓慢降至室温，过滤，然后干燥，得到合物(05)产品；其中，每一克化合物(05)粗品，乙醇的用量为8mL，水的用量为4mL。
在制备化合物(05)的过程中，化合物(04)可以分离出，也可以不分离，优选不分离化合物(04)。
上述化合物(03)可通过2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺即化合物(01)经过一系列反应制备得到，反应式如下所示：
一种制备化合物(03)的方法，包括：2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺即化合物(01)、碳酸钾和2,3,5,6-四氟苯酚在甲苯中搅拌回流反应，反应完全后减压蒸干溶剂；残余物与甲醇和碱如甲醇钠，碳酸钾，氢氧化钾，或甲醇钠的甲醇液等混合，搅拌回流至反应完全，降温，蒸馏除去溶剂；剩余物中加入乙酸异丙酯，以水洗涤3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相减压蒸馏除去甲苯，得化合物(03)。所得化合物(03)可直接用于下一步反应。
上述制备化合物(03)的方法中，化合物(01)与碳酸钾的摩尔比为1:0.8-1:1.2；化合物(01)与2,3,5,6-四氟苯酚的摩尔比为1:1.0-1:1.1。上述制备化合物(03)的方法中，残余物与甲醇和碱混合，所述碱与化合物(01)的摩尔比为0.6:1-1.5:1。
在制备化合物(03)的过程中，化合物(02)可以分离出，也可以不分离，优选不分离化合物(02)。
本发明提供的制备罗本考昔的方法，反应温度较低，可不分离中间体，操作简单，有利于工业化大生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；mL：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时；min：分钟；s：秒。
本发明中，反应完全或停止反应是指反应原料的剩余量不超过投料量或理论产量的2％或者不超过投料量或理论产量的1％或者不超过投料量或理论产量的0.5％。
本发明中，“第一”、“第二”等词是为了便于描述，没有先后或重要程度的区别。
实施例1
反应瓶中加入2,3,5,6-四氟苯酚(25.2g,151.8mmol)，甲苯(120mL)，搅拌下加入碳酸钾粉末(16.89g，121mmol)，再加入化合物(01)(30.0g,151.8mmol)，搅拌回流5小时，停止反应(取样检测，化合物(01)≤1.0％)，降温至50℃，减压蒸干溶剂；得到含化合物(02)的残余物中加入甲醇(150mL)，室温下滴加入30％甲醇钠的甲醇液(27.4g,151.8mmol)，搅拌回流2小时，取样检测，化合物(02)≤1.0％，停止反应，降温至40℃，减压蒸馏除去溶剂；剩余物中加入乙酸异丙酯(300mL)，以水(150mL)洗涤3次，饱和食盐水(150mL)洗涤1次，所得有机相50℃减压蒸馏除去乙酸异丙酯，得39.1g棕色油状物，为化合物(03)，收率95.7％，纯度98.9％，可直接用于下一步反应。取所得棕色油状物检测，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝7.9Hz,2H),6.73(t t,J＝9.9,7.1Hz,1H),5.65(s,1H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:270.1(M+H)+。
采用同样方法，得到含化合物(02)的残余物，以环己烷为洗脱液进行硅胶柱层析，得化合物(02)，检测，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(tt,J＝9.9,7.2Hz,1H),4.80(s,2H),2.66(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS：328.1(M+H)+。
实施例2
单口瓶中加入草酰氯(54.84g,2.5eq)，降温至0℃，将化合物(03)(46.5g,172.82mmol)以二氯甲烷(9.3mL)溶解，再滴加入草酰氯中，滴毕缓慢升至室温，搅拌反应2小时，取样检测，化合物(03)≤1.0％停止反应，向反应体系中加入二氯甲烷(186mL)；分批加入三氯化铝(27.65g,207.4mmol)，室温搅拌4小时，取样检测，化合物(04)≤1.0％停止反应，向体系中加入二氯甲烷(186mL)，将体系降至零度，再缓慢滴加入水(186mL)，滴毕缓慢升至室温；静置分层，有机相以水(186mL)洗涤两次，再以饱和食盐水(186mL)洗涤一次，所得有机相30℃减压蒸馏除去二氯甲烷，所得固体(49.9g)再以乙醇400mL加热回流溶清，再缓慢滴加入200mL水，加毕回流搅拌30min，再缓慢降至室温，过滤，60℃真空干燥10小时，得到黄棕色固体45.8g，为化合物(05)，收率82％，纯度96.2％。取所得黄棕色固体检测，1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.20(tt,J＝10.7,7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:324.1(M+H)+。
采用同样方法，反应在化合物(03)≤1.0％停止反应，然后减压蒸除溶剂及过量的草酰氯后得到化合物(04)，取样检测，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17-8.00(m,1H),7.35-7.23(m,4H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例3
化合物(05)(12g,37.12mmol)中加入甲苯(120mL)，搅拌溶解，加入水(2.0g,111.36mmol)，再加入氢氧化钠(1.48g,37.12mmol)，搅拌升温至50℃，20分钟后取样检测，化合物(05)≤0.5％停止反应；再向体系中加入水合肼(4.65g,92.8mmol)，搅拌加热回流30分钟；再向体系中加入氢氧化钾(6.25g,111.36mmol)，回流搅拌1.5小时，停止加热，降至室温；过滤，滤饼以180mL水溶解，再以6mol/L的盐酸水溶液调节pH至4，析出固体，过滤，水洗至滤出液为中性，50℃真空干燥，得类白色粉末状固体11.06g，为目标产物罗本考昔，收率91％，纯度99.82％。取所得类白色粉末状固体检测，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.30(tt,J＝10.6,7.2Hz,1H),7.06(d,J＝14.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),3.69(s,2H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS：328.3(M+H)+。
采用同样方法，反应在化合物(05)≤0.5％时，停止加热，降至室温，过滤，干燥，得到化合物(06)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),7.70(tt,J＝10.7,7.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),2.57-2.51(m,2H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS：342.2(M-Na+2H)+。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种罗本考昔的制备方法，包括：化合物(05)与第一碱在第一有机溶剂中，在第一温度反应，得到化合物(06)或含有化合物(06)的反应体系，然后将化合物(06)或含有化合物(06)的反应体系与水合肼和第二碱接触，在第二有机溶剂中，在第二温度反应至完全，降温，经过后处理，得到罗本考昔，其反应式如下所示：
其中，M为钾离子或钠离子。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，所述第一碱为氢氧化钾、氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，甲醇钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，或其组合；所述第二碱为碱金属的氢氧化物或其组合。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，所述第一有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，或其组合；所述第一温度为室温至溶剂回流温度。
4.根据权利要求1的制备方法，其中，所述第二有机溶剂为乙醇，二甲亚砜，乙二醇二乙醚，乙二醇二甲醚，甲苯，二甲苯，或其组合；所述第二温度为70℃至溶剂回流温度。
5.根据权利要求1的制备方法，其中，所述后处理包括：将反应体系采取过滤等分离操作，所得固体用水溶解，然后以酸调节pH至3-4，析出固体，分离出固体，除去溶剂后得到罗本考昔。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，所述第一碱与化合物(05)的摩尔比为0.5:1-3.0:1。
7.权利要求1中化合物(05)的制备方法，包括：化合物(03)与草酰氯在二氯甲烷中在20℃-30℃反应，反应完毕后将所得化合物(04)或含化合物(04)的反应体系与三氯化铝接触，反应至完全，经过后处理，得到化合物(05)粗品；反应式如下所示：
8.根据权利要求7的化合物(05)制备方法，还包括：将化合物(05)粗品使用乙醇溶解，然后加水结晶，然后干燥，得到合物(05)。
9.根据权利要求7的化合物(05)制备方法，其中，每一克化合物(05)粗品，乙醇的用量为5mL-12mL，水的用量为2.5mL-10mL。
10.根据权利要求7的化合物(05)制备方法，其中，化合物(03)的制备方法包括：2-氯-N-(4-乙基苯基)乙酰胺、碳酸钾和2,3,5,6-四氟苯酚在甲苯中搅拌回流反应，反应完全后减压蒸干溶剂；残余物与甲醇和甲醇钠混合，搅拌回流至反应完全，降温，蒸馏除去溶剂；剩余物中加入乙酸异丙酯，以水洗涤3次，饱和食盐水洗涤1次，有机相减压蒸馏除去甲苯，得化合物(03)。
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