CN105801475B - 一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。该方法为：对氨基苯酚与4‑溴‑2‑氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，然后经酸化后得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲酸)吡啶；再经二氯亚砜进行取代反应后，再在碳酸钾存在下与甲胺进行反应，得到4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶；然后再与化合物4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯直接缩合后，再与对甲苯磺酸成盐得到甲苯磺酸索拉非尼。该制备方法采用4‑溴‑2‑氰基吡啶为起始原料制备4‑(4‑氨基苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，同时对后续反应的步骤进行简化，整个反应的步骤简单，产品的收率高。

Description

一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功(产品名称：多吉美)，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。
甲苯磺酸索拉非尼，化学名称：4-{4[-3(-4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl)ureido]phenoxy}-N 2-methylpyridine-2-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)。分子式：C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S，分子量637.03。化学结构式如下所示：
文献报道的对甲苯磺酸索拉非尼的合成方法主要有：胺-异氰酸酯缩合法、N,N'-羰基二咪唑缩合法和氯甲酸苯酯缩合法。其中胺-异氰酸酯缩合法的合成法应用最为广泛。赵乘有等公开了甲苯磺酸索拉非尼的合成方法(赵乘有，陈林捷，许煦等.甲苯磺酸索拉非尼的合成[J].中国医药工业杂志,2007,38(9)，614-616)。该方法公开了对甲苯磺酸索拉非尼的胺-异氰酸酯缩合法路线，具体如反应化学方程式1所示。其中比较常用的合成路线为：2-烟酸(2)与氯化亚砜反应得4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐(3)；3可经甲醇酯化、甲胺氨解得N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(5)，或直接与甲胺反应得5；也可由4-氯吡啶(6)和N-甲基甲酰胺直接缩合得5；5在碱性条件下与对氨基苯酚发生亲核取代得4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(7)；7与4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(8)在1,1'-羰基二咪唑(CDI)存在下发生三分子间缩合生成索拉非尼(10)，或7与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(9)直接缩合得10；10最后与对甲苯磺酸成盐得1。该文献的作者对该路线进行了改进(如反应化学方程式1所示)，具体包括：(1)用8与三光气(BTC)反应得9，再与7缩合得10，可避免使用价昂的CDI；(2)在化合物5的制备中，先将5成盐酸盐溶于水中，再以氢氧化钠中和使其析出白色固体，保证了后续产物的质量；(3)制备7时使用廉价的聚乙二醇600作相转移催化剂等改进。该方法在一定程度上简化了部分生产工艺，节约了成本，提高产品的收率，改进后的工艺总收率为64％(按2计)。但是该方法中化合物7的制备过程中仍然存在步骤复杂，收率较低(化合物2至化合物7的收率仅为72％)的问题。化合物7的制备已成为制约甲苯磺酸索拉非尼收率的关键问题。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。该方法采用4-溴-2-氰基吡啶为起始原料制备化合物7，同时对后续反应的步骤进行简化。整个反应的步骤简单，产品的收率高。
本发明的技术方案是：一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括：
(1)制备4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(化合物7)；
(2)然后化合物7与化合物9(4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯)直接缩合得索拉非尼(化合物10)；
(3)索拉非尼再与对甲苯磺酸成盐得甲苯磺酸索拉非尼；
其特征是，所述步骤(1)化合物7的制备方法为：
①对氨基苯酚与4-溴-2-氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，反应完成后经盐酸酸化得到4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酸)吡啶(中间体1)；
②中间体1与二氯亚砜进行取代反应(得到中间体2：4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲酰氯)吡啶)；
③然后在碳酸钾存在下，与甲胺进行反应，得到化合物7。
化学反应方程式下所示。
优选的，上述化合物7的制备具体步骤为：
①以四氢呋喃为溶剂，4-溴-2-氰基吡啶、对氨基苯酚和浓度为40～50％的氢氧化钠(或氢氧化钾)溶液，加热回流反应5～6h；加热蒸除四氢呋喃，浓缩液加入水后再加入盐酸调节pH5～6；析出的固体经抽滤、干燥后得到中间体1；所述4-溴-2-氰基吡啶、对氨基苯酚和氢氧化钠(或氢氧化钾)的摩尔比为1：1.05～1.10：1.5～2.0；
②将中间体1加入溶剂三氯甲烷中，然后加入二氯亚砜，加热回流反应1～2小时，然后直接蒸干，得到中间体2；所述中间体1与二氯亚砜的摩尔比为1：2～3；
③将中间体2加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，加入碳酸钾；控温5～15℃下滴加浓度为20～30％的甲胺水溶液(预先冷至-5～5℃)；滴加完成后继续在5～15℃下反应1～2小时；然后滴加水，至固体物质全部析出；抽滤，异丙醇重结晶后得到化合物7；所述中间体1、甲胺和碳酸钾的摩尔比为1：2～3：1.3～1.5。
所述步骤①四氢呋喃的用量为2～8ml/g(以4-溴-2-氰基吡啶的用量计)。
所述步骤②三氯甲烷的用量为2～5ml/g(以中间体1的用量计)。
所述步骤③DMF的用量为2～5ml/g(以中间体2的用量计)。
进一步的，所述步骤(2)具体为：以乙酸乙酯为溶剂，在温度20～30℃下，将化合物9滴加入化合物7中，滴毕搅拌3～5小时；然后经抽滤，乙醇重结晶后得化合物10。化合物7与化合物9的摩尔比为1：1.02～1.30。
进一步的，所述步骤(3)具体为：将索拉非尼加入到无水乙醇中，投入对甲苯磺酸，室温搅拌均匀；然后升温至75～85℃料液溶解后，滴加对甲苯磺酸的无水乙醇溶液；滴毕后保温反应1～1.5小时后降至室温，再经抽滤、洗涤、干燥后得到甲苯磺酸索拉非尼；所述索拉非尼与对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.02～1.30；第一次加入对甲苯磺酸总量的32～40％。
进一步的，本发明的甲苯磺酸索拉非尼加入20(v/w)倍的丙酮中室温下搅拌2.5～3.5天，得到白色浆状悬浊液，然后经抽滤，洗涤，干燥后得到甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ。
本发明的有益效果是：本发明以4-溴-2-氰基吡啶为起始原料制备化合物7，反应步骤简单，化合物7的收率高(≥84.0％)。本发明以化合物7后续制备化合物10的过程，方法简单，产品收率高。
具体实施方式
本发明4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(化合物9)的制备同文献(赵乘有，陈林捷，许煦等.甲苯磺酸索拉非尼的合成[J].中国医药工业杂志,2007,38(9)，614-616)。
实施例1：化合物7的制备
(1)将183g(1mol)4-溴-2-氰基吡啶溶于1L四氢呋喃中，加入118g(1.08mol)对氨基苯酚和50％的氢氧化钠溶液(70g氢氧化钠+70ml水)；加热回流反应5.5h；加热蒸除四氢呋喃；浓缩液加入水1L，再加入浓盐酸调节pH5.5，棕色固体逐渐析出，抽滤，滤饼经鼓风干燥后，得到204.2g棕色固体，即为中间体1(按纯度100％进行下步反应)。质谱ESI-MS给出中间体1的分子离子峰为231[M+H]+。
(2)将204.2g中间体1加入500ml三氯甲烷中，然后加入二氯亚砜260g(2.18mol)，加热回流反应1.5小时，然后直接蒸干(60℃下减压蒸馏，必要时升高温度继续加热，至检测二氯亚砜无残留)，得到220.2g中间体2；
(3)然后将220.2g中间体2直接溶于650ml的DMF中，然后加入175g碳酸钾，再滴加30％的甲胺溶液(63g甲胺+147ml水，预先冷至-5～5℃)，滴加过程中控制反应液温度为5～10℃；滴加完成后继续在5～10℃下反应1.5小时，然后滴加水，逐渐析出固体物质，待固体物质析出完毕后停止滴加；然后抽滤，滤饼再加入异丙醇重结晶，最后经抽滤、干燥后得到207.5g浅棕色固体物质，HPLC为99.93％，总收率85.4％(以4-溴-2-氰基吡啶计)。经薄层层析与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的标准物质条带一致。质谱ESI-MS给出中间体1的分子离子峰为244[M+H]+。
实施例2：化合物7的制备
(1)将1830g 4-溴-2-氰基吡啶溶于8L四氢呋喃中，加入1150g对氨基苯酚和50％的氢氧化钠溶液(650g氢氧化钠+650ml水)；加热回流反应6h；加热蒸除四氢呋喃；浓缩液加入水9L，再加入浓盐酸调节pH5.5，棕色固体逐渐析出，抽滤，滤饼经鼓风干燥后，得到2038g棕色固体，即为中间体1(按纯度100％进行下步反应)。质谱ESI-MS给出中间体1的分子离子峰为231[M+H]+。
(2)将2038g中间体1加入4.5L三氯甲烷中，然后加入二氯亚砜2500g，加热回流反应1.5小时，然后直接蒸干(60℃下减压蒸馏，必要时升高温度继续加热，至检测二氯亚砜无残留)，得到2181g中间体2；
(3)然后将2181g中间体2直接溶于6L的DMF中，然后加入1700g碳酸钾，再滴加30％的甲胺溶液(600g甲胺+1400ml水，预先冷至-5～5℃)，滴加过程中控制反应液温度为5～10℃；滴加完成后继续在5～10℃下反应2小时，然后滴加水，逐渐析出固体物质，待固体物质析出完毕后停止滴加；然后抽滤，滤饼再加入异丙醇重结晶，最后经抽滤、干燥后得到2045g浅棕色固体物质，HPLC为99.92％，总收率84.1％(以4-溴-2-氰基吡啶计)。
实施例3：索拉非尼游离碱的制备
将1600g化合物7(实施例2)溶于6400mL乙酸乙酯中，室温搅拌均匀，得到悬浊液。将1604.8g化合物9(4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯)溶于1600mL乙酸乙酯中(吸热)；待稳定后，滴加到向上述化合物7的乙酸乙酯溶液中，控温温度20～30℃，30min-60min滴毕。滴加过程中，悬浊液渐渐澄明，然后析出大量沉淀。滴毕后室温搅拌4小时。然后经抽滤，乙酸乙酯冲洗滤饼后，得浅棕色粉末。
将浅棕色粉末加入21L无水乙醇重结晶，加热回流溶解后，然后降至室温搅拌1-2小时析晶。抽滤，无水乙醇冲洗，晾干，得浅红棕色粉末2883g。收率94.2％，HPLC：99.86％。
实施例4：成盐——甲苯磺酸索拉非尼的制备
将索拉非尼(460.35g)加入到无水乙醇(5294mL)中，投入对甲苯磺酸一水合物(68.83g，0.36mol)，室温搅拌15min，混合均匀，悬浊液稍稍变稠。然后升温至75～80℃，加热溶解，然后向该红棕色溶液中滴加对甲苯磺酸一水合物(162.8g，0.86mol)的无水乙醇(503.6mL)溶液，滴入约1/3，开始析出大量沉淀，30min-1hr滴毕。滴毕后保温反应1小时后降至室温，室温搅拌1hr，抽滤，无水乙醇冲洗滤饼，干燥得类白色粉末630g。
实施例5：转晶——晶型Ⅰ的制备
将上述固体溶于12.5L丙酮中室温搅拌3天，由细小颗粒悬浊液变为白色浆状悬浊液，抽滤，丙酮洗，干燥得类白色粉末605.8g。经X-衍射为晶型Ⅰ。产品收率96.3％，HPLC为99.95％。

Claims (8)

1.一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括：
（1）制备4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶；
（2）然后4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯直接缩合得索拉非尼；
（3）索拉非尼再与对甲苯磺酸成盐得甲苯磺酸索拉非尼；
其特征是，所述步骤（1）具体包括以下步骤：
①对氨基苯酚与4-溴-2-氰基吡啶在氢氧化钠存在下进行反应，反应完成后经盐酸酸化得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶；
②4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶与二氯亚砜进行取代反应；
③然后在碳酸钾存在下，与甲胺进行反应，得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶。
2.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，
①以四氢呋喃为溶剂，4-溴-2-氰基吡啶、对氨基苯酚和浓度为40～50%的氢氧化钠溶液，加热回流反应5～6h；加热蒸除四氢呋喃，浓缩液加入水后再加入盐酸调节pH5～6；析出的固体经抽滤、干燥后得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶；所述4-溴-2-氰基吡啶、对氨基苯酚和氢氧化钠的摩尔比为1：1.05～1.10：1.5～2.0；
②将4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶加入溶剂三氯甲烷中，然后加入二氯亚砜，加热回流反应1～2小时，然后直接蒸干，得到4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酰氯)吡啶；所述4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶与二氯亚砜的摩尔比为1：2～3；
③将4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酰氯)吡啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾；控温5～15℃下滴加浓度为20～30%的甲胺水溶液；滴加完成后继续在5～15℃下反应1～2小时；然后滴加水，至固体物质全部析出；抽滤，异丙醇重结晶后得到4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶；所述4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲酸)吡啶、甲胺和碳酸钾的摩尔比为1：2～3：1.3～1.5。
3.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述步骤（2）具体为：以乙酸乙酯为溶剂，在温度20～30℃下，将4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯滴加入4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶中，滴毕搅拌3～5小时；然后经抽滤，乙醇重结晶后得索拉非尼。
4.如权利要求3所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶与4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的摩尔比为1：1.02～1.30。
5.如权利要求1所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述步骤（3）具体为：将索拉非尼加入到无水乙醇中，投入对甲苯磺酸，室温搅拌均匀；然后升温至75～85℃料液溶解后，滴加对甲苯磺酸的无水乙醇溶液；滴毕后保温反应1～1.5小时后降至室温，再经抽滤、洗涤、干燥后得到甲苯磺酸索拉非尼。
6.如权利要求5所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述索拉非尼与对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.02～1.30。
7.如权利要求5所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述第一次加入对甲苯磺酸占其总量的32～40%。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，其特征是，所述甲苯磺酸索拉非尼加入丙酮中室温下搅拌2.5～3.5天，得到白色浆状悬浊液，然后经抽滤，洗涤，干燥后得到甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ；所述丙酮的用量为：以v/w计，丙酮的用量为甲苯磺酸索拉非尼用量的20倍。
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