CN104402814A - 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法 - Google Patents

一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104402814A
CN104402814A CN201410711714.3A CN201410711714A CN104402814A CN 104402814 A CN104402814 A CN 104402814A CN 201410711714 A CN201410711714 A CN 201410711714A CN 104402814 A CN104402814 A CN 104402814A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
mol
difluorophenyl
niacinamide
nitrapyrin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410711714.3A
Other languages
English (en)
Inventor
杨帆
周耀明
廖道华
于潇
朱贲孝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANTONG JIAHE CHEMICAL CO Ltd
East China University of Science and Technology
Original Assignee
NANTONG JIAHE CHEMICAL CO Ltd
East China University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANTONG JIAHE CHEMICAL CO Ltd, East China University of Science and Technology filed Critical NANTONG JIAHE CHEMICAL CO Ltd
Priority to CN201410711714.3A priority Critical patent/CN104402814A/zh
Publication of CN104402814A publication Critical patent/CN104402814A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Abstract

本发明公开了一种一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法。本发明涉及2-氯-3-三氯甲基吡啶在催化剂的作用下与水反应生成2-氯烟酰氯，后者不需要分离，直接与2，4-二氟苯胺进行胺化得到2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺。传统工艺中以2-氯烟酸为原料，使用氯化亚砜作为氯化试剂，产生三废量大，本发明条件温和，产生三废量大大减少。

Description

一锅法合成2-氯-N-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的合成方法。 
背景技术
吡氟草胺是安万特公司开发的酰胺类除草剂，属于类胡萝卜素生物合成抑制剂，是广谱的选择性麦田除草剂。吡氟草胺的通用名称为diflufenican，CAS登录号为 [83164-33-4]。文献US4618366A报道了合成吡氟草胺的两条工艺路线。路线一是以2-氯烟酸为原料，先与间三氟甲基苯酚缩合，然后使用氯化亚砜进行氯化，最后与2，4-二氟苯胺进行胺化，得到吡氟草胺。
 路线二也是以2-氯烟酸为原料，先使用氯化亚砜进行氯化，然后与2，4-二氟苯胺进行胺化得到2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺，后者与间三氟甲基苯酚缩合得到吡氟草胺。
 路线二在文献US4618366A中没有具体的实验数据报道。
 在这两条合成工艺路线中，都是以2-氯烟酸为原料，使用氯化亚砜作为氯化试剂，产生的三废量大。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供一种一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法。在催化剂的作用下，2-氯-3-三氯甲基吡啶与水反应生成2-氯烟酰氯，后者不需要分离，直接与2，4-二氟苯胺进行胺化得到2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺。2-氯-3-三氯甲基吡啶可以利用已有成熟技术来制备。利用本发明技术，可以成功制备吡氟草胺重要中间体2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺。
 具体地讲，本发明涉及一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法，其特征在于，依次包括如下步骤：
第一步合成2-氯烟酰氯：
往反应烧瓶里加入2-氯-3-三氯甲基吡啶、1，2-二氯乙烷和催化剂，加热升温，利用Dean and Stark 分水器进行回流操作半小时。然后将水加入到Dean and Stark 分水器中，继续回流反应20至30小时，直到Dean and Stark 分水器中的水全部反应掉为止。稍冷，过滤掉催化剂； 
 第二步合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺：
将第一步得到的含有2-氯烟酰氯的1，2-二氯乙烷溶液冷却到5 ℃至20 ℃，缓慢滴入  2，4-二氟苯胺，滴毕，继续缓慢滴加碱液，直至pH=8至9为止。在室温继续反应3至5小时。加入水溶解无机盐。过滤，真空干燥，得到固体2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺。
所述第一步合成2-氯烟酰氯所用的溶剂1，2-二氯乙烷的用量为1000 ml至5000 ml/ 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶；优选为2000 ml至3000 ml/ 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。
所述第一步合成2-氯烟酰氯所用的催化剂为无水FeCl3、无水SbCl5或者无水ZnCl2；优选为无水FeCl3。催化剂的用量为0.1 mol至0.2 mol/ 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。
所述第一步合成2-氯烟酰氯所用的水的用量为1 mol水/ 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。要注意水进入反应体系的速度与方式：水在Dean and Stark 分水器中溶解于1，2-二氯乙烷，饱含水分的1，2-二氯乙烷回流入反应烧瓶。
令人惊奇的是，我们发现，反应过程产生的少量副产物2-氯烟酸在反应后期会转化为2-氯烟酰氯。
所述第二步合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺所用的2，4-二氟苯胺的用量为0.8 mol至2 mol / 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶；优选为0.9 mol至1.1 mol / 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。
所述第二步合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺所用的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或者碳酸氢钠水溶液。
具体实施方式
 通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应该注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的合成
往反应烧瓶里加入23.1 g（100 mmol）2-氯-3-三氯甲基吡啶、200 ml 1，2-二氯乙烷和3.2 g（20 mmol）无水FeCl3，加热升温，利用Dean and Stark 分水器进行回流操作半小时。然后将1.8 g（100 mmol）水加入到Dean and Stark 分水器中，继续回流反应20至30小时，直到Dean and Stark 分水器中的水全部反应掉为止。稍冷，过滤掉催化剂；将第一步得到的含有2-氯烟酰氯的1，2-二氯乙烷溶液冷却到5 ℃至20 ℃，缓慢滴入12.9 g（100 mmol） 2，4-二氟苯胺，滴毕，继续缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液，直至pH=8至9为止。在室温继续反应3至5小时。加入水溶解无机盐。过滤，真空干燥，得到20.9 g固体2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺，两步收率为78 %。
实施例2：2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的合成
往反应烧瓶里加入23.1 g（100 mmol）2-氯-3-三氯甲基吡啶、200 ml 1，2-二氯乙烷和3.2 g（20 mmol）无水FeCl3，加热升温到回流。然后将1.8 g（100 mmol）水利用注射器在20小时里分40次注射进去。反应结束，稍冷，过滤掉催化剂；将第一步得到的含有2-氯烟酰氯的1，2-二氯乙烷溶液冷却到5 ℃至20 ℃，缓慢滴入12.9 g（100 mmol）2，4-二氟苯胺，滴毕，继续缓慢滴加10 %氢氧化钠水溶液，直至pH=8至9为止。在室温继续反应3至5小时。加入水溶解无机盐。过滤，真空干燥，得到17.2 g固体2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺，两步收率为64 %。
实施例3：吡氟草胺的合成
往反应烧瓶里加入2.0 g（50 mmol）氢氧化钠，16.2 g（100 mmol） 间三氟甲基苯酚和80ml甲苯，加热进行共沸回流脱水,至无水馏出为止。换上蒸馏装置，蒸馏掉甲苯，直至釜温达到150 ℃。加入实施例1得到的13.4 g（50 mmol） 2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺，在150 ℃保温搅拌6至10小时，反应结束。冷却，加入100 ml甲苯，用5 %氢氧化钠水溶液洗涤，有机相利用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，剩余物用甲苯/己烷混合溶剂进行重结晶，得到17.3 g吡氟草胺，收率88 %。 

Claims (6)

1.一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法，其特征在于，依次包括如下步骤：
第一步合成2-氯烟酰氯：往反应烧瓶里加入2-氯-3-三氯甲基吡啶、1，2-二氯乙烷和催化剂，加热升温，利用Dean and Stark 分水器进行回流操作半小时，然后将水加入到Dean and Stark 分水器中，继续回流反应20至30小时，直到Dean and Stark 分水器中的水全部反应掉为止，稍冷，过滤掉催化剂；
第二步合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺：将第一步得到的含有2-氯烟酰氯的1，2-二氯乙烷溶液冷却到5 ℃至20 ℃，缓慢滴入2，4-二氟苯胺，滴毕，继续缓慢滴加碱液，直至pH=8至9为止，在室温继续反应3至5小时，加入水溶解无机盐，过滤，真空干燥，得到固体2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法，其特征在于，所述第一步合成2-氯烟酰氯所用的溶剂1，2-二氯乙烷的用量为1000 ml至5000 ml / 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶；优选为2000 ml至3000 ml / 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法，其特征在于，所述第一步合成2-氯烟酰氯所用的催化剂为无水FeCl3、无水SbCl5或者无水ZnCl2；优选为无水FeCl3，催化剂的用量为0.1 mol至0.2 mol / 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法，其特征在于，所述第一步合成2-氯烟酰氯所用的水的用量为1 mol水/ 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法，其特征在于，所述第二步合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺所用的2，4-二氟苯胺的用量为0.8 mol至2 mol / 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶；优选为0.9 mol至1.1 mol / 1 mol 2-氯-3-三氯甲基吡啶。
6.根据权利要求1所述的一锅法合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺的方法，其特征在于，所述第二步合成2-氯-N-（2，4-二氟苯基）烟酰胺所用的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或者碳酸氢钠水溶液。
CN201410711714.3A 2014-12-01 2014-12-01 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法 Pending CN104402814A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410711714.3A CN104402814A (zh) 2014-12-01 2014-12-01 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410711714.3A CN104402814A (zh) 2014-12-01 2014-12-01 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104402814A true CN104402814A (zh) 2015-03-11

Family

ID=52640494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410711714.3A Pending CN104402814A (zh) 2014-12-01 2014-12-01 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104402814A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418494A (zh) * 2015-12-15 2016-03-23 南京正荣医药化学有限公司 一种炔草酯的制备方法
CN105859613A (zh) * 2016-03-31 2016-08-17 常州大学 一种4,5,6-三氯-n-（2,3-二氟苯基）-2-（3-（三氟甲基）苯氧基）烟酰胺合成方法
CN106614640A (zh) * 2016-12-28 2017-05-10 江苏蒲公英无人机有限公司 一种航空植保无人机专用除草剂的制备方法
CN107382847A (zh) * 2017-07-21 2017-11-24 南通嘉禾化工有限公司 一种氟吡草胺的合成方法
CN113831279A (zh) * 2021-09-27 2021-12-24 江苏禾裕泰化学有限公司 一种吡氟酰草胺合成方法
CN114685364A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 青岛润农化工有限公司 一种卤代烟酸酯类化合物及其合成方法
CN114685365A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 青岛润农化工有限公司 一种吡氟酰草胺的合成方法
WO2023051311A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Rotam Agrochem International Company Limited Crystalline form of diflufenican, process for its preparation and use of the same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4618366A (en) * 1980-11-21 1986-10-21 May & Baker Limited Certain N-(2,4-difluorophenyl)-2-(3-trifluoromethylphenoxy)-nicotinamides having herbicidal activity
CN1210856A (zh) * 1997-08-19 1999-03-17 美国氰胺公司 制备杂芳基甲酰胺和酯的方法
CN101723889A (zh) * 2009-11-24 2010-06-09 南京第一农药集团有限公司 合成6-氯吡啶-3-羰酰氯的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4618366A (en) * 1980-11-21 1986-10-21 May & Baker Limited Certain N-(2,4-difluorophenyl)-2-(3-trifluoromethylphenoxy)-nicotinamides having herbicidal activity
CN1210856A (zh) * 1997-08-19 1999-03-17 美国氰胺公司 制备杂芳基甲酰胺和酯的方法
CN101723889A (zh) * 2009-11-24 2010-06-09 南京第一农药集团有限公司 合成6-氯吡啶-3-羰酰氯的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID K. WILLIAMS,等: "Design, synthesis and structure–activity relationships of novel biarylamine-based Met kinase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
李爱军,等: "吡氟草胺的合成工艺", 《农药》 *
顾群,等: "吡啶酰胺类除草剂——吡氟酰草胺", 《现代农药》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418494A (zh) * 2015-12-15 2016-03-23 南京正荣医药化学有限公司 一种炔草酯的制备方法
CN105418494B (zh) * 2015-12-15 2018-06-05 南京正荣医药化学有限公司 一种炔草酯的制备方法
CN105859613A (zh) * 2016-03-31 2016-08-17 常州大学 一种4,5,6-三氯-n-（2,3-二氟苯基）-2-（3-（三氟甲基）苯氧基）烟酰胺合成方法
CN106614640A (zh) * 2016-12-28 2017-05-10 江苏蒲公英无人机有限公司 一种航空植保无人机专用除草剂的制备方法
CN107382847A (zh) * 2017-07-21 2017-11-24 南通嘉禾化工有限公司 一种氟吡草胺的合成方法
CN114685364A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 青岛润农化工有限公司 一种卤代烟酸酯类化合物及其合成方法
CN114685365A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 青岛润农化工有限公司 一种吡氟酰草胺的合成方法
CN114685365B (zh) * 2020-12-28 2023-06-30 青岛润农化工有限公司 一种吡氟酰草胺的合成方法
CN114685364B (zh) * 2020-12-28 2023-06-30 青岛润农化工有限公司 一种卤代烟酸酯类化合物及其合成方法
CN113831279A (zh) * 2021-09-27 2021-12-24 江苏禾裕泰化学有限公司 一种吡氟酰草胺合成方法
WO2023051311A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Rotam Agrochem International Company Limited Crystalline form of diflufenican, process for its preparation and use of the same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104402814A (zh) 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法
US20170305884A1 (en) Preparation method for bemaciclb
CN102020633A (zh) 一种1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法
TW201840536A (zh) 製備２－吡啶基乙基羧醯胺衍生物之方法
CN109020881A (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
KR20090083455A (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
CN103694176B (zh) 尼洛替尼中间体的制备方法
CN103508942B (zh) 一种2,3-二氯-5-甲基吡啶的合成方法
CN104803919A (zh) 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
CN103242303A (zh) 阿法替尼的制备方法
CN103724203B (zh) 邻羟基苯乙酸甲酯的制备方法
CN106892863A (zh) 维莫德吉及其中间体的制备方法
CN103319421B (zh) 一种嘧啶水杨酸类除草剂嘧啶肟草醚的制备方法
CN104356110A (zh) 一种硫诱导3,6-芳香杂环不对称取代-1,2,4,5-四嗪化合物及其合成方法
CN101659637A (zh) 一种2-氯-3-氰基吡啶的制备方法
CN107698501A (zh) 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺
CN103467334B (zh) N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法
WO2017050092A1 (zh) 一种制备奥当卡替中间体的方法
CN103992291B (zh) 一种合成2-取代苯并噻唑衍生物的方法
CN109810052B (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN101774945B (zh) 一种4,4,4-三氟丁腈的合成方法
CN104788482B (zh) 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法
CN108373452B (zh) 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法
CN103483145B (zh) 一种改进的二氯氟苯的合成方法
CN105294697A (zh) 2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150311