CN103467334B

CN103467334B - N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法

Info

Publication number: CN103467334B
Application number: CN201310394388.3A
Authority: CN
Inventors: 蒋和雁
Original assignee: Chongqing Technology and Business University
Current assignee: Chongqing Technology and Business University
Priority date: 2013-09-03
Filing date: 2013-09-03
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2033-09-03
Also published as: CN103467334A

Abstract

本发明公开了一种N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法, 包括将L-乳酸乙酯在催化剂存在下与氯化亚砜反应, 然后将反应液蒸馏到碱液中水解得2-氯丙酸; 2-氯丙酸在催化剂存在条件下与L-谷氨酰胺反应得N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺等步骤。本发明合成路线简单, 合成方法新颖, 工艺简便, 产品收率和纯度高, 催化剂廉价易得, 不影响环境, 适于工业化生产。

Description

N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法

技术领域

本发明涉及一种N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法。

背景技术

N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺是合成N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（力肽）的重要中间体。因为L-谷氨酰胺是人体血液中含量最多的氨基酸, 具有重要的生理作用, 但由于L-谷氨酰胺溶解度小, 热稳定性差, 在水溶液中容易分解为焦谷氨酸和氨, 对肌体有害, 因而限制了L-谷氨酰胺在临床上的应用。而N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水溶液中的溶解度高, 能耐受高温消毒, 稳定性好, 在人体内能迅速分解为L-谷氨酰胺和L-丙氨酸, 弥补了L-谷氨酰胺的不足, 因此在临床广泛用作L-谷氨酰胺的代替品。在现有技术中, N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法主要是以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯为原料, 在催化剂吡啶或甲基吡啶的作用下得到D-2-氯丙酸酯, 再由D-2-氯丙酸酯水解得D-2-氯丙酸, D-2-氯丙酸再酰化得到D-2-氯丙酰氯, D-2-氯丙酰氯再与L-谷氨酰胺反应得N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺。这个过程存在一些不足, 如：D-2-氯丙酸酯的合成方法中催化剂吡啶的量为催化计量甚至等摩尔量, 但其收率均较低；N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法中需要经过D-2-氯丙酸酰化得到D-2-氯丙酰氯, D-2-氯丙酰氯再与L-谷氨酰胺反应得N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺, 合成步骤长, 收率低, 且二氯亚砜的大量使用对环境构成污染。

发明内容

本发明用于解决现有N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法路线长、收率低的问题。提出一种合成路线简单、合成方法新颖、工艺简便、收率高、原辅料价廉易得、环保、适用于工业生产的N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺合成方法。

解决上述问题所采用的技术方案是：

一种N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法, 它包括如下步骤：

a、将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在催化剂作用下反应, 生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯。

b、将D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠作用下水解得D-(+)-2-氯丙酸。

c、将D-(+)-2-氯丙酸和L-谷氨酰胺在硼酸或苯硼酸作用下反应得N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺。

上述的N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法, 步骤a中催化剂为：4-甲基喹啉、2-甲基喹啉、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咪唑、苯并咪唑、吡咯或哌嗪。

上述的N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法, 步骤c中溶剂为干燥甲苯(或干燥二甲苯)。

上述的N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法, 步骤a中乳酸乙酯与二氯亚砜的摩尔比例为1:1~1:1.2。

上述的N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法,步骤c中L-谷氨酰胺：D-(+)-2-氯丙酸：硼酸的摩尔比为1.00:1.00~1.10:0.01~0.30。

本发明有效的解决了现有N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺合成方法路线长、收率低、不适合于工业生产的问题。实验证明, 它与现有技术相比具有合成路线简单新颖、工艺简便可行、产品收率高、原辅料价廉易得、环保、适用于工业生产等优点。是制取N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺产品的新的合成方法。所制N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺可广泛用于N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（力肽）、丙谷二肽等药品、化工产品的中间体和原料。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

本发明通过大量的实验、筛选、优化反应条件优选出下面合成路线：

实施例1

步骤a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯

取250克 (2.12摩尔) L-乳酸乙酯于干燥三口瓶中, 在0 ^oC 以下加入2克催化剂2-甲基喹啉（或4-甲基喹啉、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咪唑、苯并咪唑、吡咯、哌嗪）, 然后滴加262克（2.2摩尔）氯化亚砜, 保持温度在10^oC 以下, 滴加完后在5^oC 以下搅1小时, 然后升温至50^oC , 搅拌反应3小时, 将反应液冷却至30^oC, 减压抽去HCl、SO2、SOCl2, 待气体抽完后进行精馏得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯产品, 产率96%。产品纯度达99.8%, 光学纯度达99.5%。

步骤b、合成D-(+)-2-氯丙酸

取100克（0.73摩尔）D-(+)-2-氯丙酸乙酯, 在0 ^oC 下搅拌, 滴加68克50%的氢氧化钠水溶液, 温度保持在5 ^oC 以下, 滴加完后在5 ^oC 以下搅拌反应10小时停止, 用浓盐酸酸化后, 用乙酸乙酯萃取5次（乙酸乙酯在上层）, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 脱溶, 精馏得D-(+)-2-氯丙酸, 收率为94%。产品纯度达到99.8%, 光学纯度达99.5%。

步骤c、合成N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺

在室温下, 将54.3克 (0.5摩尔) D-(+)-2-氯丙酸和1.55克硼酸（0.025摩尔）溶解于300 毫升干燥甲苯(或干燥二甲苯)中, 搅拌0.5小时, 一次性加入L-谷氨酰胺73.1克（0.5摩尔）, 升温加热回流10小时, 过程中利用迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)分出约9克水。反应冷却至室温, 过滤, 用1质量%稀盐酸洗涤产品, 然后干燥得到N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺, 收率为93%。产品纯度达到99.9%, 光学纯度达99.5%。

实施例2

步骤a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯

取530克(4.45摩尔)氯化亚砜于干燥三口瓶中, 在0 ^oC 以下滴加500克 (4.24摩尔) L-乳酸乙酯与4克催化剂2-甲基喹啉（或4-甲基喹啉、喹啉、异喹啉、吲哚、吲唑、咪唑、苯并咪唑、吡咯、哌嗪）的混合物, 保持温度在10^oC 以下, 滴加完后在5^oC 以下搅1小时, 然后升温至50^oC , 搅拌反应5小时, 将反应液冷却至30^oC, 减压抽去HCl、SO2、SOCl2, 待气体抽完后进行精馏得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯产品, 产率93%。产品纯度达99.5%, 光学纯度达98.5%。

步骤b、合成D-(+)-2-氯丙酸

取500克（3.66摩尔）D-(+)-2-氯丙酸乙酯, 在0 ^oC 下搅拌, 滴加850克20%的氢氧化钠水溶液, 温度保持在5 ^oC 以下, 滴加完后在5 ^oC 以下搅拌反应15小时停止, 用浓盐酸酸化后, 用乙酸乙酯萃取5次（乙酸乙酯在上层）, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 脱溶, 精馏得D-(+)-2-氯丙酸, 收率为88%。产品纯度达到99.6%, 光学纯度达98.5%。

步骤c、合成N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺

在室温下, 将108.6克 (1摩尔) D-(+)-2-氯丙酸和12.2克苯硼酸（0.1摩尔）溶解于3000 毫升干燥甲苯(或干燥二甲苯)中, 搅拌1小时, 一次性加入L-谷氨酰胺146.2克（1摩尔）, 升温加热回流24小时, 过程中利用迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)分出约18克水。反应冷却至室温, 过滤, 用1质量%稀盐酸洗涤产品, 然后干燥得到N-（2-氯）-丙酰基-谷氨酰胺, 收率为90%。产品纯度达到99.0%, 光学纯度达98.5%。

Claims

1.一种N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法,其特征在于,它包括如下步骤：a)将L-乳酸乙酯和二氯亚砜在催化剂作用下反应,生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯；b)将D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氢氧化钠作用下水解得D-(+)-2-氯丙酸；c)将D-(+)-2-氯丙酸和L-谷氨酰胺在硼酸或苯硼酸作用下反应得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺，其中N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺结构为

2.根据权利要求1所述的N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法,其特征是：步骤C中溶剂为干燥甲苯或干燥二甲苯。

3.根据权利要求1所述的N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺的合成方法,其特征是：步骤C中L-谷氨酰胺：D-(+)-2-氯丙酸：硼酸的摩尔比为1.00:1.00～1.10:0.01～0.30。