CN1315868C - 丙－谷二肽的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙-谷二肽的制造方法，包括将酯化的L-乳酸在催化剂存在的条件下，与氯化亚砜反应，得2-氯丙酸酯；在2-氯丙酸酯中加碱液进行水解，得2-氯丙酸；将2-氯丙酸与氯化剂反应，得2-氯丙酰氯；将2-氯丙酰氯与L-谷氨酰胺反应，得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺；将N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得丙-谷二肽产品等步骤。本发明合成路线简单，原辅料便宜易得，设备要求简单，溶剂回收利用率高，成本低，具有很高的经济价值与市场竞争能力。
Description
技术领域：
本发明涉及一种氨基酸二肽的生产方法。
背景技术：
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺属于氨基酸的衍生物，是目前国内外比较热门的氨基酸二肽产品，简称丙谷二肽，主要用于人体保健行业；是人体含量最丰富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代品。谷氨酰胺在肌肉蛋白质和血浆蛋白质占有很大的比例，含量分别为75％和26％。
谷氨酰胺具有重要的生理作用。谷氨酰胺是生物合成核酸的必需前体物质，是蛋白质合成和分解的调节物，是氨基酸从外周组织转动至内脏的携带者，是肾脏排泄氨的重要基质。谷氨酰胺是肠粘膜上皮细胞、肾小管细胞、巨噬细胞合成纤维细胞的重要能量物质，在维持肠道机能，促进免疫功能，维持体内碱平衡及提高机体对应激的适应等方面都发挥着极其重要的作用。
在临床上的严重感染、复合性骨折，创伤、大手术、大面积烧伤与恶性肿瘤后期等应急和高分解代谢状态下，谷氨酰胺的需要大大超过了机体合成谷氨酰胺的能力，使体内谷氨酰胺的含量降低，从而使核酸、蛋白质合成减少。若采用传统的全静脉营养液(TPN)，则可能导致肠粘膜萎缩，肠粘膜通透性升高和细菌易位，甚至导致败血症及多器官功能衰竭。大量的实验证明：补充GLN的TPN对许多疾病的预防和恢复有显著作用，若在TPN中加入一定量的谷氨酰胺，以提高血液和肌肉等组织中谷氨酰胺的浓度，则对维持或恢复肠粘膜功能有重要作用。给严重感染的病人输入补充GLN的TPN，能明显保持正氮平衡和促进细胞GLN合成酶的表达，减轻肌细胞内GLN浓度和核糖体浓度的降低。
由于谷氨酰胺重要的生理功能和药理作用，使其在肠外营养中的应用受到人们普遍的重视。但是由于它的溶解度低，而且溶液中不稳定，在加热灭菌的条件下，生成有毒的焦谷酸和氨，所以商品氨基酸制剂中都不含有GLN。只有将其转化为稳定的衍生物才能对人体起作用。
相对于谷氨酰胺而言，丙谷二肽的溶解度是谷氨酰胺的20倍，在储存和加热灭菌中也很稳定，可直接制备成输液制剂用于临床。丙谷二肽进入人体后即迅速分解成谷氨酰胺而发挥作用。据实验证明，在体内丙谷二肽很快被分为其组成氨基酸，半衰期很短，血液中只能检测到少量的二肽，仅有微量的二肽从尿液中排出，说明丙谷二肽可有效的被利用而且不会在血液中积聚，避免了可能产生的药理及生理性损害。健康人体长期静脉滴注丙谷二肽没有任何副作用及不良反应，不影响正常的肾功能。
目前世界上只有德国费森尤斯公司采用传统合成方法生产丙谷二肽，由于该公司的工艺合成步骤多，采用了一些极其昂贵的催化剂，因而成本高，其出厂价每克原料药就需2美元。而我公司经过几年的摸索和完善过程，终于掌握了本品较为先进且完善的合成和提纯技术。本公司对N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺掌握了以下优势：该产品工艺路线先进，原料易得、合成步骤简单，产品含量≥99.0％，安全可靠，生产过程中对环境无污染；成本降至国外产品出厂价的1/4至1/3，具有较大的利润空间。该工艺目前的最终产品是大容量注射液，产品目前每年有76亿元的巨大市场份额，按年产量20吨计算，该项目产业化后每年可实现销售收入2.2亿元。即可取代进口参与国际竞争，又可改变价格昂贵普通消费者难以负担的局面，对提高国民身体素质具有重要意义.
丙谷二肽合成方法有如下4种：
1.首先将GLN(谷氨酰胺)的氨基进行保护，形成Cbz-Gln；第二步，将Cbz-Gln的酰氨基保护形成Cbz-Gln(OC13H9)；第三步，将Cbz-Gln(OC13H9)的羧基保护形成Cbz-Gln(OC13H9)OMe；第四步，通氢气形成Gln(OC13H9)OMe；第五步，加入CBZ-ALA；第六步，对CBZ-ALA活化；第七步，CBZ-ALA和Gln(OC13H9)OMe结合成肽；第八步，皂化脱甲酯；第九步，酸化脱去全部保护，形成二肽。(文献Yasutsugu Shimomishi，Studies on the Synthesis of PeptidesContaining Glutamine as the C-Terminal.Y.Bull.Chem.Soc.Jpn.1962，35，1966)该方法反应步骤太多，而且试剂昂贵，无实际应用价值。
2.利用Z-ALA与HOSu在DCC作用下，于20～25℃反应5h，过滤去二环己基脲，然后与为保护的Gln于碳酸氢钠的水溶液中进行合成。产物在甲醇中还原氢化，脱去保护基，即可得到丙谷二肽。(文献katoh，T.Kurauchi，M.Eur.pat311，057，12Apr.1989)该方法试剂昂贵，而且DCC反应后的产物难以除去，而且生产过程复杂。
3.利用COCl2与Ala反应生成混酐，然后与Gln在水中反应，PH保持在10.2。最后在酸溶液中脱去保护，即可得到丙谷二肽。(文献Frerst，P.Pfaendetr，P.Ger.Often.DE 3206，784.01Sep1983)该方法反应步骤简单，但光气为剧毒气体，而且该反应难以反应完全，对人体危害较大。
4.利用N-端保护的氨基酸与三苯基磷，六氯乙烷在有机溶剂中反应生成活泼酯；然后用活泼酯与Gln在有机溶剂和无机碱水混合液中反应，PH控在8.5～13；最后用无机酸酸化，再脱去N端保护基团，即可得到丙谷二肽。(文献：赵玉芬，唐果，周宁；厦门大学；申请号02123369.1中国专利2003年1月22日)该方法步骤简单，但试剂昂贵难得且毒性很大，对人体危害较大。
本发明的目的在于提供一种原料易得、合成步骤简单，成本低、产率高、安全可靠，生产过程中对环境无污染的丙谷二肽制造方法。
本发明的技术解决方案是：
一种丙-谷二肽的制造方法，其特征是：包括下列步骤：
①将酯化的L-乳酸在催化剂存在的条件下，与氯化亚砜反应，得2-氯丙酸酯；
②在2-氯丙酸酯中加碱液进行水解，得2-氯丙酸；
③将2-氯丙酸与氯化剂反应，得2-氯丙酰氯；
④将2-氯丙酰氯与L-谷氨酰胺反应，得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺；
⑤将N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得丙-谷二肽产品。
步骤①中的催化剂是碱性催化剂：吡啶、甲基吡啶、哌啶、三乙胺或DMF。步骤①中的酯化的L-乳酸是L-乳酸乙酯或L-乳酸甲酯。步骤②中碱液为氢氧化钠或氢氧化钾。步骤③中氯化剂为SOCl2或PCl3。经步骤⑤得到的丙-谷二肽，还经精制处理，包括过滤、结晶、抽滤、干燥步骤。
本发明合成路线简单，原辅料便宜易得，设备要求简单，溶剂回收利用率高，成本低(1kg成本500元左右)，具有很高的经济价值与市场竟争能力。具体表现在：
(1)原辅料极为便宜；
(2)原辅料回收利用率高；
(3)合成工艺简单，中间产物易分离，收率稳定，收率高，对设备要求低；
(4)第二步反应用碱水解法，反应迅速且稳定，且对中间产物的旋光度有保护作用。一般酸水解法旋光度为0°左右，而本法为+14°左右。
(5)第四步反应以2-氯丙酰氯代替文献报到的用无水甲苯的方法，省去了制备无水甲苯的步骤，更加经济可行。
(10)产品纯度高。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实例(1)：取250g L-乳酸乙酯，在0℃以下加入2g催化剂吡啶(或甲基吡啶、哌啶、三乙胺、DMF)，然后滴加287.5g氯化亚砜，温控在10℃以下，滴完在5℃以下搅1小时，然后升温至65℃，再回流3小时，停止反应，将反应液冷却至35℃，减压抽去HCl，SO2，SOCl2，待气体基本抽完后；加入50g10％NaCl(或KCl)水溶液，搅拌10分钟，分出水相，重复三次；用NaHCO3(或NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3)调PH至中性，用干燥剂干燥。得2-丙酸乙酯273g，收率在95％。
实例(2)：取104g L-乳酸甲酯，在0℃以下加入1g催化剂吡啶(或甲基吡啶、哌啶、三乙胺、DMF)，然后滴加140g氯化亚砜，温控在10℃以下，滴完在7℃以下搅1小时，然后升温至65℃，再回流3小时，停止反应，将反应液冷却至35℃，减压抽去HCl、SO2、SOCl2，待气体基本抽完后；加入25g10％NaCl(或KCl)水溶液，搅拌10分钟，分出水相，重复三次；用NaHCO3(或NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、Na2CO3)调PH至中性，用干燥剂干燥。得2-丙酸甲酯111g，收率在90％。
实例(3)：取136.5g2-氯丙酸乙酯，在0℃条件下搅拌，滴加480ml2.5NaOH(或KOH)水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅8小时；再加入400ml醋酸乙酯(或甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、石油醚、环己烷、L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯)，搅匀；用浓HCl(或HNO3、H2SO4、H3PO4)酸化至PH为1.5；分层，再用100ml醋酸乙酯(或甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、石油醚、环己烷、L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯)提取一次；合并两次醋酸乙酯相。减压(-0.07～-0.09MPa)分去110℃以前的馏分，收集剩余馏分得2-氯丙酸98g，收率在90％。
实例(4)：取122.5g2-氯丙酸甲酯，在3℃条件下搅拌，滴加480ml2.5NaOH(或KOH)水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅10小时；再加入400ml醋酸乙酯(或甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、石油醚、环己烷、L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯)，搅匀；用浓HCl(或HNO3、H2SO4、H3PO4)酸化至PH为1；分层，再用100ml醋酸乙酯(或甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、石油醚、环己烷、L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯)提取一次；合并两次醋酸乙酯相。减压(-0.09MPa)分去110℃以前的馏分，收集剩余馏分。得94g，收率在86％。
实例(5)：取136.5g2-氯丙酸乙酯，在0℃条件下搅拌，滴加480ml2.5NaOH水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅8小时；再加入400ml甲苯，搅匀；用浓HCl酸化至PH为1.5；分层，再用100ml甲苯提取一次；合并两次甲苯相。减压(-0.91MPa)分去110℃以前的馏分收集剩余馏分。得2-氯丙酸93g，收率在85％。
实例(6)：取136.5g2-氯丙酸乙酯，在0℃条件下搅拌，滴加480ml2.5KOH水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅8小时；再加入400ml石油醚，搅匀；用浓HNO3酸化至PH为1.5；分层，再用100ml石油醚提取一次；合并两次石油醚相。减压(-0.90MPa)分去110℃以前的馏分，收集剩余馏分。得2-氯丙酸88g，收率在80％。
实例(7)：取136.5g2-氯丙酸乙酯，在0℃条件下搅拌，滴加480ml2.5KOH水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅10小时；再加入400ml环己烷，搅匀；用5N的H2SO4酸化至PH为1.3；分层，再用100ml环己烷提取一次；合并两次环己烷相。减压(-0.90MPa)分去110℃以前的馏分，收集剩余馏分。得2-氯丙酸89g，收率在80％。
实例(8)：取136.5g2-氯丙酸乙酯，在0℃条件下搅拌，滴加480ml2.5KOH水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅8小时；再加入400ml二氯甲烷，搅匀；用4N的H3PO4酸化至PH为1.0；分层，再用100ml二氯甲烷提取一次；合并两次二氯甲烷相。减压(-0.90MPa)分去110℃以前的馏分，收集剩余馏分。得2-氯丙酸80g，收率在75％
实例(9)：取136.5g2-氯丙酸乙酯，在0℃条件下搅拌，滴加480ml2.5KOH水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅8小时；再加入400ml2-氯丙酸乙酯，搅匀；用浓HNO3酸化至PH为1.5；分层，再用100ml2-氯丙酸乙酯提取一次；合并两次2-氯丙酸乙酯相。减压(-0.90MPa)快速分去115℃以前的馏分，收集剩余馏分。得2-氯丙酸98g，收率在90％。
实例(10)：取136.5g2-氯丙酸甲酯，在0℃条件下搅拌，滴加480ml2.5KOH水溶液，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅8小时；再加入400ml2-氯丙酸甲酯，搅匀；用浓HNO3酸化至PH为1.5；分层，再用100ml2-氯丙酸甲酯提取一次；合并两次2-氯丙酸甲酯相。减压(-0.90MPa)分去110℃以前的馏分，收集剩余馏分。得2-氯丙酸95g，收率在85％。
实例(11)：取108.5g 2-氯丙酸，在0℃以下滴加氯化亚砜1.5mol，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅半小时，然后升温至80℃，再回流2小时，停止反应。然后开始分馏，收集100～120℃的馏分，得产品2-氯丙酰氯90g，收率在70％。
实例(12)：取108.5g 2-氯丙酸，在0℃以下滴加PCl3 0.5mol，温控在10℃以下，滴完在10℃以下搅半小时，然后升温至70℃，再回流2小时，停止反应，蒸去PCl3，分出反应液。然后开始分馏，收集100～120℃的馏分，得产品2-氯丙酰氯85g，收率在65％。
实例(13)：取150ml水，加入50gL-谷氨酰胺，搅拌均匀；在0℃加入164g5N NaOH的水溶液，温控在10℃以下，待L-谷氨酰胺完全溶解后；再加入150ml甲苯；然后滴加52g2-氯丙酰氯/100ml甲苯混合液，温控在10℃以下，在滴加过程中PH控在10以上，滴完控在9；再反应一小时；静止，分出水相；在水相中加入NaCl使溶液饱和；加HCl调PH至2.5，搅一小时，再调至PH为1；常温放置一小时，抽干。去除水分、盐分，得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺，收率75％左右。
实例(14)：取150ml水，加入50gL-谷氨酰胺，搅拌均匀；在0℃加入164g5N NaOH的水溶液，温控在10℃以下，待L-谷氨酰胺完全溶解后；再加入150ml乙酸乙酯；然后滴加52g2-氯丙酰氯/100ml乙酸乙酯混合液，温控在10℃以下，在滴加过程中PH控在10以上，滴完控在9；再反应一小时；静止，分出水相；在水相中加入NaCl使溶液饱和；加HCl调PH至2.5，搅一小时，再调至PH为1；常温放置一小时，抽干。得潮品N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺110g，去除水分、盐分，收率65％左右。
实例(15)：取150ml水，加入50gL-谷氨酰胺，搅拌均匀；在0℃加入164g5N KOH的水溶液，温控在10℃以下，待L-谷氨酰胺完全溶解后；再加入150ml二氯乙烷；然后滴加52g2-氯丙酰氯/100ml二氯乙烷混合液，温控在10℃以下，在滴加过程中PH控在10以上，滴完控在10；再反应一小时；静止，分出水相；在水相中加入KCl使溶液饱和；加HCl调PH至2.5，搅一小时，再调至PH为1；常温放置一小时，抽干。得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺潮品115g，去除水分、盐分，收率70％左右。
实例(16)：取150ml水，加入50gL-谷氨酰胺，搅拌均匀；在0℃加入164g5N NaOH的水溶液，温控在10℃以下，待L-谷氨酰胺完全溶解后；再加入150ml石油醚；然后滴加52g2-氯丙酰氯/100ml石油醚混合液，温控在10℃以下，在滴加过程中PH控在10以上，滴完控在9.5；再反应一小时；静止，分出水相；在水相中加入NaCl使溶液饱和；加HNO3调PH至2.5，搅一小时，再调至PH为1；常温放置一小时，抽干。得潮品N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺112g，去除水分、盐分，收率68％左右。
实例(17)：取150ml水，加入50gL-谷氨酰胺，搅拌均匀；在0℃加入164g5N NaOH的水溶液，温控在10℃以下，待L-谷氨酰胺完全溶解后；再加入150ml二氯甲烷；然后滴加52g2-氯丙酰氯/100ml二氯甲烷混合液，温控在10℃以下，在滴加过程中PH控在10以上，滴完控在10.5；再反应一小时；静止，分出水相；在水相中加入NaCl使溶液饱和；加H2SO4调PH至2.5，搅一小时，再调至PH为1；常温放置一小时，抽干。得潮品N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺105g，去除水分、盐分，收率65％左右。
实例(18)：取150ml水，加入50gL-谷氨酰胺，搅拌均匀；在0℃加入164g5N NaOH的水溶液，温控在10℃以下，待L-谷氨酰胺完全溶解后；再加入150ml环己烷；然后滴加52g2-氯丙酰氯/100ml环己烷混合液，温控在10℃以下，在滴加过程中PH控在10以上，滴完控在9；再反应一小时；静止，分出水相；在水相中加入NaCl使溶液饱和；加HCl调PH至2.5，搅一小时，再调至PH为1；常温放置一小时，抽干。得潮品N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺120g，去除水分、盐分，收率72％左右。
实例(19)：取150ml水，加入50gL-谷氨酰胺，搅拌均匀；在0℃加入83g5NNaOH的水溶液，温控在10℃以下，待L-谷氨酰胺完全溶解后；再加入150ml甲苯；然后滴加52g2-氯丙酰氯/100ml甲苯混合液，同时滴加5NNaOH的水溶液，温控在10℃以下，在滴加过程中PH控在9～10以上，滴完控在9；再反应一小时；静止，分出水相；在水相中加入NaCl使溶液饱和；加HCl调PH至2.5，搅一小时，再调至PH为1；常温放置一小时，抽干。得潮品N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺123g，去除水分、盐分，收率74％左右。
实例(20)：取1mol N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺，加入到2000ml的30％氨水中，搅拌溶解完全后，密封，升温至60℃(压力为2～2.5MPa)反应10小时。反应结束，将反应完的氨解液冷却至常压，解除密封，升温至70℃，减压除去氨水；浓缩成600ml，加入活性炭，搅拌30分钟，降至常温，过滤；在滤液中慢慢滴加入1500g的甲醇，待结晶完全后；抽滤，用甲醇漂洗几次，抽干。得丙-谷二肽粗品200g，去除水分，收率为75％。
实例(21)：取1mol N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺，加入到2000ml的26％氨水中，搅拌溶解完全后，密封，升温至60℃(压力为2～2.5MPa)反应10小时。反应结束，将反应完的氨解液冷却至常压，解除密封，升温至70℃，减压除去氨水；浓缩成600ml，加入活性炭，搅拌30分钟，降至常温，过滤；在滤液中慢慢滴加入1500g的乙醇，待结晶完全后；抽滤，用乙醇漂洗几次，抽干。得丙-谷二肽粗品194g，去除水分，收率为73％。
实例(22)：取1mol N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺，加入到2000ml的28％氨水中，搅拌溶解完全后，密封，升温至60℃(压力为2～2.5MPa)反应10小时。反应结束，将反应完的氨解液冷却至常压，解除密封，升温至70℃，减压除去氨水；浓缩成600ml，加入活性炭，搅拌30分钟，降至常温，过滤；在滤液中慢慢滴加入1500g的丙酮，待结晶完全后；抽滤，用丙酮漂洗几次，抽干。得丙-谷二肽粗品190g，去除水分，收率为70％。
实例(23)：取1mol N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺，加入到2000ml的30％氨水中，搅拌溶解完全后，密封，升温至63℃(压力为2～2.5MPa)反应10小时。反应结束，将反应完的氨液冷却至常压，解除密封，升温至70℃，减压除去氨水；浓缩成600ml，加入活性炭，搅拌30分钟，降至常温，过滤；在滤液中慢慢滴加入1500g的异丙醇，待结晶完全后；抽滤，用异丙醇漂洗几次，抽干。得丙-谷二肽粗品190g，去除水分，收率为70％。
实例(24)：取丙-谷二肽粗品25g，加入41.7g水50℃以下搅拌溶解，用微孔滤膜过滤，在30℃以下在滤液中慢慢滴加27.5g甲醇，30℃以下搅2小时，滴加91.7g甲醇，待结晶完全后；抽滤；滤饼40℃减压(-0.09MPa)干燥十小时，即为合格产品。收率为95％。
实例(25)：取丙-谷二肽粗品25g，加入41.7g水50℃以下搅拌溶解，用微孔滤膜过滤，在30℃以下在滤液中慢慢滴加27.5g乙醇，30℃以下搅2小时，滴加91.7g乙醇，待结晶完全后；抽滤；滤饼45℃减压(-0.09MPa)干燥十小时，即为合格产品。收率为93％。
实例(26)：取丙-谷二肽粗品25g，加入41.7g水50℃以下搅拌溶解，加入活性炭，搅拌30分钟，再过滤，在30℃以下在滤液中慢慢滴加27.5g丙酮，30℃以下搅2小时，滴加91.7g丙酮，待结晶完全后；抽滤；滤饼烘箱30℃减压(-0.09MPa)干燥4小时，即为合格产品。收率为90％。
实例(27)：取丙-谷二肽粗品25g，加入41.7g水50℃以下搅拌溶解，加入活性炭，搅拌30分钟，再过滤，在30℃以下在滤液中慢慢滴加30g异丙醇，30℃以下搅2小时，滴加91.7g异丙醇，待结晶完全后；抽滤；滤饼用异丙醇浸泡30分钟，抽干，重复三次；滤饼进行烘干。滤饼50℃减压(-0.09MPa)干燥十小时，即为合格产品。收率为85％。
Claims (6)
1、一种丙-谷二肽的制造方法，其特征是：包括下列步骤：
①将酯化的L-乳酸在催化剂存在的条件下，与氯化亚砜反应，得2-氯丙酸酯；
②在2-氯丙酸酯中加碱液进行水解，得2-氯丙酸；
③将2-氯丙酸与氯化剂反应，得2-氯丙酰氯；
④将2-氯丙酰氯与L-谷氨酰胺反应，得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺；
⑤将N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得丙-谷二肽产品。
2、根据权利要求1所述的丙-谷二肽的制造方法，其特征是：步骤①中的催化剂是碱性催化剂：吡啶、甲基吡啶、哌啶、三乙胺或DMF。
3、根据权利要求1所述的丙-谷二肽的制造方法，其特征是：步骤①中的酯化的L-乳酸是L-乳酸乙酯或L-乳酸甲酯。
4、根据权利要求1、2或3所述的丙-谷二肽的制造方法，其特征是：步骤②中碱液为氢氧化钠或氢氧化钾。
5、根据权利要求1、2或3所述的丙-谷二肽的制造方法，其特征是：步骤③中氯化剂为SOCl2或PCl3。
6、根据权利要求1、2或3所述的丙-谷二肽的制造方法，其特征是：经步骤⑤得到的丙-谷二肽，还经精制处理，包括过滤、结晶、抽滤、干燥步骤。
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