CN106966947A - 一种维格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维格列汀的制备方法，包括以L‑脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰发生脱水反应，生成(S)‑2‑氰基吡咯烷；(S)‑2‑氰基吡咯烷与氯化氢成盐反应得到中间体‑1；中间体‑1与氯乙酸在EDCI为缩合剂、HOBt为催化剂、DIEA为缚酸剂的条件下反应得到中间体‑2；中间体‑2与3‑氨基‑1‑金刚烷醇反应得到维格列汀，经过滤，浓缩，析晶，再过滤得到维格列汀粗品；后经丙酮精制得到维格列汀成品，本发明创造了一种新路线，可以降低各步骤副产物的生成，将产品中的副产物维格列汀双取代物和3‑氨基‑1‑金刚烷醇的含量降低至0.1%以下，有效提高维格列汀的产率和纯度，原料易得，条件温和，适合工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种维格列汀的制备方法。
背景技术
维格列汀，英文名Vildagliptin，化学名称：(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基四氢吡咯烷。是由瑞士诺华公司(Novartis)开发的一类取代的吡咯烷类化合物，是具有选择性、竞争性、可逆的二肽基酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂。该药物通过与DPP-Ⅳ结合形成DPP-Ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1(胰高血糖素样肽-1)浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。目前列汀类药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。维格列汀的结构如下：
现有技术中针对维格列汀的合成主要如下：
WO0034241A1公开了维格列汀的制备方法，以L-脯氨酰胺为原料，以THF为溶剂，K2CO3为缚酸剂，进行氯乙酰化反应，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后与TFAA经脱水氰化反应，将酰胺基转为腈，得中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，最后，以DCM为溶剂，K2CO3为缚酸剂，与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应，然后采用柱层析提纯，制得维格列汀，该路线方法副产物多收率低，其反应路线如下：
W02011101861中公开了以L-脯氨酰胺为原料，先经BOC保护氨基，再通过TFAA脱水，去掉BOC得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈，采用以上操作可以有效避免生成(S)-N-三氟乙酸基-2-甲酰胺基吡咯烷副产物，然后采用碳酸钾作碱，碘化钾做催化剂，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在四氢呋喃溶液中60～65℃反应5h，通过乙酸乙酯和甲醇重结晶之后得到产品，最后一步收率约为60％。在这一步最后的对接反应中，金刚烷的氮原子上的单取代产物和双取代杂质的选择性难以控制，所以需要非常苛刻的控制条件才能实现，且粗品较难实现纯化，纯化收率不到30％。
CN 104326961公开了一种制备方法：以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过酰胺脱水成氰，去Fmoc-保护基团，N-氯乙酰化反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中间体进一步与3-氨基-1-金刚烷醇缩合得到维格列汀粗品，重结晶后得到维格列汀精品。该方法路线长步骤多，操作复杂，具体合成路线如下：
CN 105884669 A公开了制备取代的(S)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法，以L-脯氨酰胺为原料，与包括氯乙酰氯在内的化合物III反应，然后通过丙基磷酸酐脱水，再与金刚烷醇对接，得到维格列汀，具体路线如下：
CN 104945299解决了在维格列汀合成中用碳酸钾作为缚酸剂存在的缚酸效果差、副产物增多和影响热过滤的问题，用有机胺代替了碳酸钾，具体如下：
以上各种路线，普遍存在的问题为副产物的生成不容易控制，最后产品的纯度无法保障。有鉴于此，需要发明一种维格列汀的新的制备方法，以解决提高产品纯度和收率的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种维格列汀的制备方法，本发明所提供的方法原料易得，条件温和，高效环保，并可以有效提高产品的纯度。
为解决上述问题，本发明所采取的技术方案是：
一种维格列汀的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以L-脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰在有机溶剂A中发生脱水反应，生成(S)-2-氰基吡咯烷；
(2)(S)-2-氰基吡咯烷与盐酸成盐得到(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐(中间体-1)；
(3)(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐与氯乙酸在EDCI为缩合剂，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为催化剂，二异丙基乙胺(DIEA)为缚酸剂的条件下反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(中间体-2)；
(4)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇反应得到维格列汀粗品，反应完全后，经第一次过滤，浓缩，析晶，第二次过滤得到维格列汀粗品；
(5)维格列汀粗品经丙酮精制得到维格列汀成品。
优选的，所述步骤(1)按具体按如下过程实施：在反应瓶中加入L-脯氨酰胺和溶剂A，搅拌下控温至0～10℃，缓慢加入三聚氯氰，保持温度在0～10℃之间，保温反应，反应完毕后，将反应液倒入纯化水中，调节pH至9～10，经溶剂B萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到油状物。
优选的，所述步骤(1)中L-脯氨酰胺和三聚氯氰的摩尔比为1:0.5～1.0，优选的摩尔比为1:0.5。
优选的，所述步骤(1)中溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯，优选的溶剂为乙酸乙酯。
优选的，所述步骤(2)按具体按如下过程实施：向步骤(1)得到的(S)-2-氰基吡咯烷中加入乙酸乙酯，用氯化氢乙醇溶液调节pH至2～3，搅拌析晶，过滤，干燥。
优选的，所述氯化氢乙醇溶液的质量百分比浓度为20～40％，优选的，所述氯化氢乙醇溶液的质量百分比浓度为30％。
优选的，所述步骤(2)的析晶温度为-10～20℃，优选温度为0～10℃。
优选的，所述步骤(3)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐和溶剂C，降温至0～10℃，加入DIEA、EDCI和HoBt，加毕，在0～10℃搅拌0.5-1.5h，缓慢加入氯乙酸，加毕，升温至20～30℃保温反应，反应完全后，将反应液倒入纯化水中，搅拌，分相，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入溶剂D，搅拌分散，过滤，干燥，即得。
优选的，所述步骤(3)中(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐：氯乙酸：EDCI：HoBt：DIEA的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0:0.2～1.5:2.0～3.0，优选的摩尔比为1:1.15:1.2:0.2:2.2。
优选的，所述步骤(3)中溶剂C选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺，优选的溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述溶剂D选自异丙醇、乙酸乙酯或异丙醚，优选的溶剂为异丙醇。
优选的，所述步骤(4)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和溶剂E，搅拌加热至50～55℃，缓慢滴加(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和溶剂E的混合溶液，保温搅拌，TLC检测反应完全，过滤，用热的溶剂E淋洗滤饼，合并滤液和洗液减压浓缩至一定剩余体积V，降温至0～10℃，保温搅拌，析晶完全，过滤，滤饼用溶剂E洗涤，过滤干燥。
所述步骤(4)中(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈：碳酸钾：碘化钾：3-氨基-1-金刚烷醇的摩尔比为1:1.1～3.0:0.02～0.5:1.1～2.2，优选的摩尔比为1:1.2:0.05:1.3。
所述溶剂E选自丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷，优选的溶剂为丙酮。
所述剩余体积V与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的体积质量比为5～12:1，优选7:1。
优选的，所述步骤(5)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入步骤(4)得到的粗品和溶剂F，搅拌加热至50～55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭，保温搅拌0.5h，热滤，溶剂F洗涤，滤液搅拌下降温至10～20℃，保温搅拌析晶，析晶完全后过滤，滤饼用溶剂F洗涤，干燥，即得。
所述步骤(5)中溶剂F选自丙酮或异丙醇，优选丙酮；溶剂F与粗品的体积质量比为10～15:1，优选11:1。
本发明的合成路线如下：
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
本发明探索并创造了一种新路线，可以降低各步骤副产物的生成，有效提高维格列汀的产率和纯度，本发明原料易得，在关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成中，反应温度在0-30℃之间，温和可控，可以降低能耗。
本发明在(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(中间体-2)的合成中，不用先对脯氨酰胺进行氨基保护即可进行脱水以制备(S)-2-氰基吡咯烷，脱水剂使用廉价易得的三聚氯氰，通过控制温度和投料量控制吡咯环上的N和三聚氯氰发生的副反应，反应完毕后，将反应液倒入纯水中，反应中三聚氯氰水解生成的三聚氰酸溶于碱性水中，生成的中间体经乙酸乙酯萃取，彻底避免了剩余的三聚氯氰引入后续反应。本发明通过对得到的(S)-2-氰基吡咯烷进行了成盐反应，可以有效提高(S)-2-氰基吡咯盐酸盐的纯度，为后续反应提供高纯度质量保障。
(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐在EDCI为缩合剂条件下与氯乙酸反应生成中间体-2，由于EDCI反应产生的副产物为水溶性的脲，易溶于水除去，有效减少了副产物进入后续反应，保证最终产品高的收率和纯度。
在(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和3-氨基-1-金刚烷醇的烷基化反应一步，利用丙酮做溶剂，并采用浓缩析晶的操作得到高收率的粗品维格列汀，且3-氨基-1-金刚烷醇残留和双取代物能控制在较低的含量范围内。粗品维格列汀利用丙酮重结晶，通过控制析晶温度，得到的精品中3-氨基-1-金刚烷醇和双取代物均能控制在0.1％以下，收率较高。
本发明五步环环紧扣，从这个过程中减少了副产物的含量，保证了维格列汀的纯度，并且提高了收率，整个过程适合工业化控制，适合于大规模生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
本发明中所述的双取代物的化学名为(2S，2`S)-1,1`-[[(3-羟基-1-金刚烷基)亚氨基]双(1-氧代-2,1-二乙基)]二(2-氰基四氢吡咯烷)，结构式如下：
实施例1
维格列汀中间体-1的合成
1L反应瓶中加入100g L-脯氨酰胺和300ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下控温至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保温反应2h。将反应液倒入600ml纯化水中，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9～10，经乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有机相，用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得到油状物，加入300ml乙酸乙酯，用30％氯化氢乙醇溶液调节pH至2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40～50℃真空干燥4h，得到116.0g中间体-1，收率89.1％。
维格列汀中间体-2的合成
1L反应瓶中加入100g中间体-1和500ml二氯甲烷，降温至0～10℃，加入214.5g DIEA、173.5g EDCI和20.4g HoBt，加毕，在0～10℃搅拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加毕，升温至20～30℃保温反应5h。将反应液倒入500ml纯化水中，搅拌10min，静置分相。水相弃去，有机相用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，50ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入300ml异丙醇，在0～10℃下搅拌2h。过滤，100ml异丙醇洗涤滤饼，滤饼45℃真空干燥4h，得到115.9g中间体-2，收率89.0％。
维格列汀粗品合成
2L反应瓶中加入138.6g 3-氨基-1-金刚烷醇、105.7g碳酸钾、5.3g碘化钾和900ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，在1h内滴加110g中间体-2和600ml丙酮的混合溶液，保温搅拌2h，TLC检测反应完全。过滤，300ml热丙酮淋洗滤饼。合并滤液和洗液在35～45℃下减压浓缩至剩余约770ml，降温至0～10℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得173.5g维格列汀粗品，收率89.8％。
维格列汀粗品精制
3L反应瓶中加入170g粗品和1870ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭8.5g，保温搅拌0.5h。热滤，80ml丙酮洗涤。滤液搅拌下降温至10～20℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用80ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得139.8g维格列汀精品，收率82.2％，3-氨基-1-金刚烷醇含量0.03％，双取代物含量0.02％，未检出异构体，纯度99.8％。
实施例2
维格列汀中间体-1的合成
1L反应瓶中加入100g L-脯氨酰胺和300ml N,N-二甲基乙酰胺，搅拌下控温至0～10℃，分批慢速加入50.9g三聚氯氰，在0～10℃保温反应2h。将反应液倒入600ml纯化水中，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9～10，经二氯甲烷萃取3次，每次600ml。合并有机相，用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，100ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得到油状物，加入300ml乙酸乙酯，用20％氯化氢乙醇溶液调节pH至2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40～50℃真空干燥4h，得到105.2g中间体-1，收率80.8％。
维格列汀中间体-2的合成
1L反应瓶中加入100g中间体-1和500ml乙酸乙酯，降温至0～10℃，加入195g DIEA、144.6g EDCI和101.9g HoBt，加毕，在0～10℃搅拌1h。分批加入71.3g氯乙酸，加毕，升温至20～30℃保温反应5h。将反应液倒入500ml纯化水中，搅拌10min，静置分相。水相弃去，有机相用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入300ml异丙醚，在0～10℃下搅拌2h。过滤，100ml异丙醚洗涤滤饼，滤饼45℃真空干燥4h，得到111.2g中间体-2，收率85.4％
维格列汀粗品合成
2L反应瓶中加入117.3g 3-氨基-1-金刚烷醇、96.89g碳酸钾、2.12g碘化钾和900ml四氢呋喃，搅拌加热至50～55℃，在1h内滴加110g中间体-2和600ml四氢呋喃的混合溶液，保温搅拌2h，TLC检测反应完全。过滤，300ml热四氢呋喃淋洗滤饼。合并滤液和洗液在35～45℃下减压浓缩至近干，加入550ml丙酮，降温至0～10℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得159.8g维格列汀粗品，收率82.7％。
维格列汀粗品精制
3L反应瓶中加入150g维格列汀粗品和1500ml异丙醇，搅拌加热至50～55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭8.5g，保温搅拌0.5h。热滤，80ml异丙醇洗涤。滤液搅拌下降温至10～20℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用80ml异丙醇洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得119.7g维格列汀精品，收率79.8％，3-氨基-1-金刚烷醇含量0.04％，双取代物含量0.04％，纯度99.7％。
实施例3
维格列汀中间体-1的合成
1L反应瓶中加入100g L-脯氨酰胺和300ml二甲基亚砜，搅拌下控温至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保温反应2h。将反应液倒入600ml纯化水中，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9～10，经甲苯萃取3次，每次600ml。合并有机相，用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，100ml甲苯洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得到油状物，加入300ml甲苯，用40％氯化氢乙醇溶液调节pH至2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2h。过滤，100ml甲苯洗涤滤饼，滤饼40～50℃真空干燥4h，得到108.9g中间体-1，收率83.7％。
维格列汀中间体-2的合成
1L反应瓶中加入100g中间体-1和500ml乙酸乙酯，降温至0～10℃，加入292.5g DIEA、216.9g EDCI和152.9g HoBt，加毕，在0～10℃搅拌1h。分批加入142.6g氯乙酸，加毕，升温至20～30℃保温反应5h。将反应液倒入500ml纯化水中，搅拌10min，静置分相。水相弃去，有机相用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，50ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入300ml异丙醇，在0～10℃下搅拌2h。过滤，100ml异丙醇洗涤滤饼，滤饼45℃真空干燥4h，得到113.8g中间体-2，收率87.4％
维格列汀粗品合成
2L反应瓶中加入234.6g 3-氨基-1-金刚烷醇、264.2g碳酸钾、52.9g碘化钾和900ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，在1h内滴加110g中间体-2和600ml丙酮的混合溶液，保温搅拌2h，TLC检测反应完全。过滤，300ml热丙酮淋洗滤饼。合并滤液和洗液在35～45℃下减压浓缩至剩余约770ml，降温至0～10℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得170.8g维格列汀粗品，收率88.4％。
维格列汀粗品精制
3L反应瓶中加入170g粗品和2550ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭8.5g，保温搅拌0.5h。热滤，80ml丙酮洗涤。滤液搅拌下降温至10～20℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用80ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得125.1g维格列汀精品，收率73.6％，3-氨基-1-金刚烷醇含量0.02％，双取代物含量0.02％，纯度99.9％。
对比例1
维格列汀中间体(S)-2-氰基吡咯烷的合成
1L反应瓶中加入100g L-脯氨酰胺和300ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下控温至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保温反应2h。将反应液倒入600ml纯化水中，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9～10，经乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有机相，用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得到油状物，67.8g，收率80.5％。
维格列汀中间体-2的合成
1L反应瓶中加入100g(S)-2-氰基吡咯烷和500ml二氯甲烷，降温至0～10℃，加入214.5g DIEA、173.5g EDCI和20.4g HoBt，加毕，在0～10℃搅拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加毕，升温至20～30℃保温反应5h。将反应液倒入500ml纯化水中，搅拌10min，静置分相。水相弃去，有机相用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，50ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入300ml异丙醇，在0～10℃下搅拌2h。过滤，100ml异丙醇洗涤滤饼，滤饼45℃真空干燥4h，得到91.6g中间体-2，收率51.0％
维格列汀粗品合成
2L反应瓶中加入113.4g 3-氨基-1-金刚烷醇、86.5g碳酸钾、4.3g碘化钾和730ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，在1h内滴加90g中间体-2和500ml丙酮的混合溶液，保温搅拌2h，TLC检测反应完全。过滤，250ml热丙酮淋洗滤饼。合并滤液和洗液在35～45℃下减压浓缩至剩余约630ml，降温至0～10℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用80ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得114.1g维格列汀粗品，收率72.1％。
维格列汀粗品精制
2L反应瓶中加入110g粗品和1210ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭5.5g，保温搅拌0.5h。热滤，50ml丙酮洗涤。滤液搅拌下降温至10～20℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得80.3g维格列汀精品，收率73.，3-氨基-1-金刚烷醇含量0.06％，双取代物含量0.05％，未检出异构体，纯度99.8％。
对比例2
维格列汀中间体-1的合成
1L反应瓶中加入100g L-脯氨酰胺和300ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下控温至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保温反应2h。将反应液倒入600ml纯化水中，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9～10，经乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有机相，用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得到油状物，加入300ml乙酸乙酯，用30％氯化氢乙醇溶液调节pH至2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40～50℃真空干燥4h，得到116.0g中间体-1，收率89.1％。
维格列汀中间体-2的合成
1L反应瓶中加入100g中间体-1和500ml二氯甲烷，降温至0～10℃，加入214.5g DIEA、186.7g DCC和20.4g HoBt，加毕，在0～10℃搅拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加毕，升温至20～30℃保温反应5h。将反应液倒入500ml纯化水中，搅拌20min，抽滤，滤液静置分相。水相弃去，有机相用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，50ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入300ml异丙醇，在0～10℃下搅拌2h。过滤，100ml异丙醇洗涤滤饼，滤饼45℃真空干燥4h，得到85.6g中间体-2，收率65.8％。
维格列汀粗品合成
2L反应瓶中加入100.8g 3-氨基-1-金刚烷醇、76.9g碳酸钾、3.9g碘化钾和660ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，在1h内滴加80g中间体-2和440ml丙酮的混合溶液，保温搅拌2h，TLC检测反应完全。过滤，200ml热丙酮淋洗滤饼。合并滤液和洗液在35～45℃下减压浓缩至剩余约550ml，降温至0～10℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用70ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得56.8g维格列汀粗品，收率71.0％。
维格列汀粗品精制
2L反应瓶中加入55g粗品和600ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭2.8g，保温搅拌0.5h。热滤，25ml丙酮洗涤。滤液搅拌下降温至10～20℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用25ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得37.7g维格列汀精品，收率68.5％，3-氨基-1-金刚烷醇含量0.03，双取代物含量0.03，未检出异构体，纯度99.8％。
对比例3
维格列汀中间体-1的合成
1L反应瓶中加入100g L-脯氨酰胺和300ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下控温至0～10℃，分批慢速加入80.8g三聚氯氰，在0～10℃保温反应2h。将反应液倒入600ml纯化水中，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至9～10，经乙酸乙酯萃取3次，每次600ml。合并有机相，用500ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干得到油状物，加入300ml乙酸乙酯，用30％氯化氢乙醇溶液调节pH至2～3，降温至0～10℃，搅拌析晶2h。过滤，100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40～50℃真空干燥4h，得到116.0g中间体-1，收率89.1％。
维格列汀中间体-2的合成
1L反应瓶中加入100g中间体-1和500ml二氯甲烷，降温至0～10℃，加入214.5g DIEA、173.5g EDCI和20.4g HoBt，加毕，在0～10℃搅拌1h。分批加入82.0g氯乙酸，加毕，升温至20～30℃保温反应5h。将反应液倒入500ml纯化水中，搅拌10min，静置分相。水相弃去，有机相用300ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相加入50g无水硫酸钠，在20～30℃搅拌1h。过滤，50ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，加入300ml异丙醇，在0～10℃下搅拌2h。过滤，100ml异丙醇洗涤滤饼，滤饼45℃真空干燥4h，得到115.9g中间体-2，收率89.0％
维格列汀粗品合成
2L反应瓶中加入138.6g 3-氨基-1-金刚烷醇、105.7g碳酸钾、5.3g碘化钾和900ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，在1h内滴加110g中间体-2和600ml丙酮的混合溶液，保温搅拌2h，TLC检测反应完全。过滤，300ml热丙酮淋洗滤饼。合并滤液和洗液在35～45℃下减压浓缩剩余约300ml，降温至0～10℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用70ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得183.7g维格列汀粗品，收率95.0％。
维格列汀粗品精制
3L反应瓶中加入170g粗品和1870ml丙酮，搅拌加热至50～55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭8.5g，保温搅拌0.5h。热滤，80ml丙酮洗涤。滤液搅拌下降温至10～20℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用80ml丙酮洗涤，滤饼40～50℃真空干燥4h，得150.6g维格列汀精品，收率88.6％，3-氨基-1-金刚烷醇含量0.85％，双取代物含量0.69％，纯度97.9％。
对比例4-1
维格列汀中间体-1的合成、维格列汀中间体-2的合成和维格列汀粗品合成的合成步骤同实施例1，区别在于精制步骤如下：
反应瓶中加入170g粗品和679ml二氯甲烷溶解，加入630.7g硅胶，于30-40℃搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷(135ml*2)洗涤滤渣，滤液合并后减压浓缩至体系约270ml，加入540ml二甲苯共析晶，体系缓慢冷却至0-5℃，过滤，冷二甲苯(58ml*2)洗涤，真空干燥，产品收率、纯度、双取代物含量、3-氨基-1-金刚烷醇含量见表1。
对比例4-2
维格列汀中间体-1的合成、维格列汀中间体-2的合成和维格列汀粗品合成的合成步骤同实施例1，区别在于精制步骤如下：
反应瓶中加入170g粗品，并加入2.17L2-丁酮、0.87L异丙醇，加热至60-70℃使固体溶解过滤，冷却0-10℃析晶6小时，抽滤，50℃减压干燥得到白色结晶，产品收率、纯度、双取代物含量、3-氨基-1-金刚烷醇含量见表1。
对比例4-3
维格列汀中间体-1的合成、维格列汀中间体-2的合成和维格列汀粗品合成的合成步骤同实施例1，区别在于精制步骤如下：
反应瓶中加入170g粗品，并加入1000g乙酸乙酯，升温至完全溶解，冷却析晶2小时，过滤，干燥，得维格列汀精品，产品收率、纯度、双取代物含量、3-氨基-1-金刚烷醇含量见表1。
对比例4-4
维格列汀中间体-1的合成、维格列汀中间体-2的合成和维格列汀粗品合成的合成步骤同实施例1，区别在于精制步骤如下：
反应瓶中加入170g粗品，并加入体积比为2:1的丁酮/异丙醇1100mL混合溶剂，升温至70-75℃溶解，加入硅藻土41g，热过滤，滤液搅拌降温至5-10℃析晶3-4小时，过滤，45-50℃真空干燥3-4h，产品收率、纯度、双取代物含量、3-氨基-1-金刚烷醇含量见表1。
对比例4-5
维格列汀中间体-1的合成、维格列汀中间体-2的合成和维格列汀粗品合成的合成步骤同实施例1，区别在于精制步骤如下：
反应瓶中加入170g粗品，并加入体积比为2:1的丁酮/异丙醇1100mL混合溶剂，升温至70-75℃溶解，加入硅藻土41g，热过滤，滤液搅拌降温至5-10℃析晶3-4小时，过滤，45-50℃真空干燥3-4h，产品收率、纯度、双取代物含量、3-氨基-1-金刚烷醇含量见表1。
对比例4-6
维格列汀中间体-1的合成、维格列汀中间体-2的合成和维格列汀粗品合成的合成步骤同实施例1，区别在于精制步骤如下：
反应瓶中加入170g粗品，加入无水乙醇340ml，升温至内温55±5℃减半至固体全部溶解再搅拌20min，缓慢降温，40℃降温和养晶20分钟，继续搅拌和降温当内温降至-3-2℃时，搅拌析晶1小时，抽滤，所得白色固体，干燥，即得，产品收率、纯度、双取代物含量、3-氨基-1-金刚烷醇含量见表1。
对比例4-7
维格列汀中间体-1的合成、维格列汀中间体-2的合成和维格列汀粗品合成的合成步骤同实施例1，区别在于精制步骤如下：
反应瓶中加入170g粗品，加入240g乙醇与丁酮质量比1:1的混合溶剂，加热至回流溶
解，降温至20-30℃，搅拌析晶，继续降温至-5-5℃，搅拌析晶1h，过滤50g 0℃的丁酮淋洗，
减压干燥，即得，产品收率、纯度、双取代物含量、3-氨基-1-金刚烷醇含量见表1。
| 序号 | 产品收率 | 产品纯度 | 双取代物含量 | 3-氨基-1-金刚烷醇含量 |
| 实施例1 | 82.2％ | 99.8％ | 0.02％ | 0.03％ |
| 对比例4-1 | 77.6％ | 99.2％ | 0.12％ | 0.25％ |
| 对比例4-2 | 79.2％ | 99.5％ | 0.08％ | 0.09％ |
| 对比例4-3 | 88.9％ | 97.5％ | 0.92％ | 1.35％ |
| 对比例4-4 | 80.5％ | 99.4％ | 0.06％ | 0.12％ |
| 对比例4-5 | 81.6％ | 99.3％ | 0.09％ | 0.25％ |
| 对比例4-6 | 51.8％ | 99.8％ | 0.05％ | 0.05％ |
| 对比例4-7 | 69.7％ | 99.5％ | 0.12％ | 0.15％ |
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)以L-脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰在有机溶剂A中发生脱水反应，生成(S)-2-氰基吡咯烷；
(2)(S)-2-氰基吡咯烷与氯化氢反应得到(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐(中间体-1)；
(3)(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐与氯乙酸在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为催化剂，二异丙基乙胺(DIEA)为缚酸剂的条件下反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈（中间体-2）；
(4)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇反应得到维格列汀粗品，反应完全后，经第一次过滤，浓缩，析晶，第二次过滤得到维格列汀粗品；
(5)维格列汀粗品经丙酮精制得到维格列汀成品。
2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入L-脯氨酰胺和溶剂A，搅拌下控温至0~10℃，缓慢加入三聚氯氰，保持温度在0~10℃之间，保温反应，反应完毕后，将反应液倒入纯化水中，调节pH至9~10，经溶剂B萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到油状物。
3.根据权利要求3所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中L-脯氨酰胺和三聚氯氰的摩尔比为1:0.5~1.0，优选的摩尔比为1:0.5；所述步骤(1)中溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺，优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯，优选的溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)具体按如下过程实施：向步骤(1)得到的(S)-2-氰基吡咯烷中加入乙酸乙酯，用氯化氢乙醇溶液调节pH至2~3，搅拌析晶，过滤，干燥。
5.根据权利要求4所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述氯化氢乙醇溶液的质量百分比浓度为20～40%，优选的，所述氯化氢乙醇溶液的质量百分比浓度为30%；所述步骤(2)的析晶温度为-10~20℃，优选温度为0~10℃。
6.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐和溶剂C，降温至0~10℃，加入DIEA、EDCI和HoBt，加毕，在0~10℃搅拌0.5-1.5 h，缓慢加入氯乙酸，加毕，升温至20~30℃保温反应，反应完全后，将反应液倒入纯化水中，搅拌，分相，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入溶剂D，搅拌分散，过滤，干燥，即得。
7.根据权利要求6所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中(S)-2-氰基吡咯烷盐酸盐：氯乙酸：EDCI：HoBt： DIEA的摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~2.0:0.2~1.5:2.0~3.0，优选的摩尔比为1:1.15:1.2:0.2:2.2；所述步骤(3)中溶剂C选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺，优选的溶剂为二氯甲烷；所述溶剂D选自异丙醇、乙酸乙酯或异丙醚，优选的溶剂为异丙醇。
8.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和溶剂E，搅拌加热至50~55℃，缓慢滴加(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和溶剂E的混合溶液，保温搅拌，TLC检测反应完全，过滤，用热的溶剂E淋洗滤饼，合并滤液和洗液减压浓缩至一定剩余体积V，降温至0~10℃，保温搅拌，析晶完全，过滤，滤饼用溶剂E洗涤，过滤干燥。
9.根据权利要求8所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈：碳酸钾：碘化钾：3-氨基-1-金刚烷醇的摩尔比为1:1.1~3.0:0.02~0.5:1.1~2.2，优选的摩尔比为1:1.2:0.05:1.3；所述溶剂E选自丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷，优选的溶剂为丙酮；所述剩余体积V与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5~12:1，优选7:1。
10.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入步骤(4)得到的粗品和溶剂F，搅拌加热至50~55℃，搅拌至固体全部溶解，加入活性炭，保温搅拌0.5 h，热滤，溶剂F洗涤，滤液搅拌下降温至10~20℃，保温搅拌析晶，析晶完全后过滤，滤饼用溶剂F洗涤，干燥，即得，优选的，所述步骤(5)中溶剂F选自丙酮或异丙醇，优选丙酮；溶剂F与粗品的体积质量比为10:1~15:1，优选11:1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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