CN112321613A - 甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法 - Google Patents

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CN112321613A CN202011236171.6A CN202011236171A CN112321613A CN 112321613 A CN112321613 A CN 112321613A CN 202011236171 A CN202011236171 A CN 202011236171A CN 112321613 A CN112321613 A CN 112321613A
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Abstract

本发明公开了一种甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，以化合物(I)和化合物(II)为起始原料，可用于制备高纯度的甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)、甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)、甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1R,2R,4S)和甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1S,2S,4R)中任意一种物质，为甲苯磺酸艾多沙班原料药及相关制剂的工艺研究和质量控制提供了有效的保障，且该制备方法适合商业化，生产的甲苯磺酸艾多沙班原料药纯度高，具有重大的意义与实用的价值，有利于甲苯磺酸艾多沙班的原料药生产和药品质量控制。

Description

甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法。
背景技术
甲苯磺酸艾多沙班(Edoxaban)，化学名为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-((二甲氨基)羰基)-2-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰基)氨基)环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物，甲苯磺酸艾多沙班(1S，2R，4S)的结构式为:
Figure BDA0002765922340000011
2015年1月8日由日本第一三共公司开发的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物(edoxaban tosylate monohy—drate，商品名：Savaysa)经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该药是一种口服一日一次的选择性凝血因子Xa抑制剂，用于预防骨科大手术后静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)。
在药物的合成过程中以及药物降解过程中都容易产生杂质，从而对药品质量产生严重的影响。经检测，市售甲苯磺酸艾多沙班的活性成分为N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-((二甲氨基)羰基)-2-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰基)氨基)环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物(1S,2R,4S)，甲苯磺酸艾多沙班对映异构体和差相异构体是主要的合成工艺杂质，甲苯磺酸艾多沙班对映异构体即甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的结构式为：
Figure BDA0002765922340000012
甲苯磺酸伊多沙班非对映(差向)异构体的结构式有两种，即甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1R,2R,4S)和甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1S,2S,4R)，其结构式分别如下所示：
Figure BDA0002765922340000021
甲苯磺酸艾多沙班对映异构体和差相异构体会影响原料药及相关制剂的质量，因此对甲苯磺酸艾多沙班异构体制备方法的研究具有重大意义，有效的控制该杂质含量是急需解决的问题，由此带来的如何制备高纯度的甲苯磺酸艾多沙班对映异构体和差相异构体作为对照品，对于控制甲苯磺酸艾多沙班的药品质量是重中之重，但目前行业内并没有制备高纯度的甲苯磺酸艾多沙班及其对映异构体和差相异构体的方法。
发明内容
本发明针对背景技术中的不足，提供了一种高纯度的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法,可用作对照品以提高药品质量。
为实现上述目的，本发明技术解决方案如下：
甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，可用于制备甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)、甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)、甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1R,2R,4S)和甲苯磺酸伊多沙班差向异构体(1S,2S,4R)中任意一种物质。
甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的制备方法，包括以下步骤：
S1、以化合物(I)和化合物(II)为起始原料，将化合物(I)加至丙酮溶液中，加热回流反应1h，再将化合物(II)用丙酮溶解滴加，降温至40℃反应2h，粗品用丙酮重结晶，20～25℃析晶，得到化合物(III)，其中化合物(I)的化学名称为3-环己烯-1-甲酸，结构式为
Figure BDA0002765922340000022
化合物(II)为
Figure BDA0002765922340000023
反应得到的化合物(III)为
Figure BDA0002765922340000024
S2、将化合物(III)在二氯甲烷中经盐酸游离得到化合物(IV)，化合物(III)为
Figure BDA0002765922340000025
化合物(IV)为
Figure BDA0002765922340000026
S3、将化合物(IV)与KI和碘在5～10℃反应，得到化合物(V)，化合物(V)为
Figure BDA0002765922340000031
S4、将化合物(V)在乙醇中经氢氧化钠20～25℃水解得到化合物(VI)，化合物(VI)为
Figure BDA0002765922340000032
其中COOEt表示乙氧甲酰基；
S5、将化合物(VI)与氨水40～45℃搅拌24h反应后，使用Boc在乙醇溶液中20～25℃反应保护氨基，得到化合物(VII)，化合物(VII)为混合物，将其过硅胶柱分离提纯制备得到
Figure BDA0002765922340000033
其中，Boc表示叔丁氧基羰基；
S6、将
Figure BDA0002765922340000034
与甲磺酰氯及叠氮化钠反应后过柱分离制得化合物(VIII)，滴加甲磺酰氯的温度控制在-20～0℃，化合物(VIII)为
Figure BDA0002765922340000035
S7、将化合物(VIII)使用碱25～30℃水解后与二甲胺25～30℃反应，然后氢化反应提纯，得到化合物(IX)，化合物(IX)为
Figure BDA0002765922340000036
其中，碱选用氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾；
S8、将化合物(IX)与乙醇和甲酸铵反应，再与乙腈、草酸反应得到化合物(X)，化合物(X)为
Figure BDA0002765922340000037
S9、将化合物(X)与2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、三乙胺加入反应溶剂中反应，得到化合物(XI)，化合物(XI)为
Figure BDA0002765922340000041
S10、将化合物(XI)加入反应溶剂中，并加入对甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XII)，化合物(XII)为
Figure BDA0002765922340000042
反应溶剂选用乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；
S11、将化合物(XII)与乙腈、三乙胺、缩合试剂和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应，再与甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XIII)；化合物(XIII)即为
Figure BDA0002765922340000043
(1S,2R,4S)。
甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1R,2R,4S)的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1～S5与甲苯磺酸艾多沙班(1S，2R，4S)的制备方法中的步骤S1～S5相同；
S6、将
Figure BDA0002765922340000044
与甲磺酰氯及叠氮化钠反应后过柱分离制得化合物(VIII)，滴加甲磺酰氯的温度控制在-20～0℃，化合物(VIII)为
Figure BDA0002765922340000045
S7、将化合物(VIII)使用碱25～30℃水解后与二甲胺25～30℃反应，然后氢化反应提纯，得到化合物(IX)，化合物(IX)为
Figure BDA0002765922340000046
其中，碱选用氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾；
S8、将化合物(IX)与乙醇和甲酸铵反应，再与乙腈、草酸反应得到化合物(X)，化合物(X)为
Figure BDA0002765922340000051
S9、将化合物(X)与2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、三乙胺加入反应溶剂中反应，得到化合物(XI)，化合物(XI)为
Figure BDA0002765922340000052
S10、将化合物(XI)加入反应溶剂中，并加入对甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XII)，化合物(XII)为
Figure BDA0002765922340000053
反应溶剂选用乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；
S11、将化合物(XII)与乙腈、三乙胺、缩合试剂和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应，再与甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XIII)；化合物(XIII)即为
Figure BDA0002765922340000054
(1R,2R,4S)。
甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的制备方法，包括以下步骤：
S1、以化合物(I)和化合物(II)为起始原料，将化合物(I)加至丙酮溶液中，加热回流反应1h，再将化合物(II)用丙酮溶解滴加，降温至40℃反应2h，粗品用丙酮重结晶，20～25℃析晶，得到化合物(III)，其中化合物(I)的化学名称为3-环己烯-1-甲酸，结构式为
Figure BDA0002765922340000055
化合物(II)为
Figure BDA0002765922340000061
反应得到的化合物(III)为
Figure BDA0002765922340000062
S2、将化合物(III)在二氯甲烷中经盐酸游离得到化合物(IV)，化合物(IV)为
Figure BDA0002765922340000063
S3、将化合物(IV)与KI和碘在5～10℃反应，得到化合物(V)，化合物(V)为
Figure BDA0002765922340000064
S4、将化合物(V)在乙醇中经氢氧化钠20～25℃水解得到化合物(VI)，化合物(VI)为
Figure BDA0002765922340000065
其中COOEt表示乙氧甲酰基；
S5、将化合物(VI)与氨水40～45℃搅拌24h反应后，使用Boc在乙醇溶液中20～25℃反应保护氨基，得到化合物(VII)，化合物(VII)为混合物，将其过硅胶柱分离提纯制备得到
Figure BDA0002765922340000066
其中，Boc表示叔丁氧基羰基；
S6、将
Figure BDA0002765922340000068
与甲磺酰氯及叠氮化钠反应后过柱分离制得化合物(VIII)，滴加甲磺酰氯的温度控制在-20～0℃，化合物(VIII)为
Figure BDA0002765922340000069
S7、将化合物(VIII)使用碱25～30℃水解后与二甲胺25～30℃反应，然后氢化反应提纯，得到化合物(IX)，化合物(IX)为
Figure BDA00027659223400000610
其中，碱选用氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾；
S8、将化合物(IX)与乙醇和甲酸铵反应，再与乙腈、草酸反应得到化合物(X)，化合物(X)为
Figure BDA0002765922340000071
S9、将化合物(X)与2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、三乙胺加入反应溶剂中反应，得到化合物(XI)，化合物(XI)为
Figure BDA0002765922340000072
S10、将化合物(XI)加入反应溶剂中，并加入对甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XII)，化合物(XII)为
Figure BDA0002765922340000073
反应溶剂选用乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；
S11、将化合物(XII)与乙腈、三乙胺、缩合试剂和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应，再与甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XIII)；化合物(XIII)即为
Figure BDA0002765922340000074
(1R,2S,4R)。
甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1S,2S,4R)的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1～S5与甲苯磺酸艾多沙班(1R,2S,4R)的制备方法中的步骤S1～S5相同；
S6、将
Figure BDA0002765922340000075
与甲磺酰氯及叠氮化钠反应后过柱分离制得化合物(VIII)，滴加甲磺酰氯的温度控制在-20～0℃，化合物(VIII)为
Figure BDA0002765922340000081
S7、将化合物(VIII)使用碱于25～30℃水解后与二甲胺25～30℃反应，然后氢化反应提纯，得到化合物(IX)，化合物(IX)为
Figure BDA0002765922340000082
其中，碱选用氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾；
S8、将化合物(IX)与乙醇和甲酸铵反应，再与乙腈、草酸反应得到化合物(X)，化合物(X)为
Figure BDA0002765922340000083
S9、将化合物(X)与2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、三乙胺加入反应溶剂中反应，得到化合物(XI)，化合物(XI)为
Figure BDA0002765922340000084
S10、将化合物(XI)加入反应溶剂中，并加入对甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XII)，化合物(XII)为
Figure BDA0002765922340000085
反应溶剂选用乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；
S11、将化合物(XII)与乙腈、三乙胺、缩合试剂和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应，再与甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XIII)；化合物(XIII)即为
Figure BDA0002765922340000086
(1S,2S,4R)。
相对于现有技术，本发明有益效果如下：
(1)本发明可以商业化生产高纯度的甲苯磺酸艾多沙班原料药，制备高纯度的甲苯磺酸艾多沙班对映异构体和差相异构体作为对照品，从而控制甲苯磺酸艾多沙班的药品质量；其中，由本方法制备的甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的纯度可达到99.9％，甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1R,2R,4S)的纯度可达到98.1％，甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的纯度可达到97.3％，甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1S,2S,4R)的纯度可达到98.2％；
(2)本发明为甲苯磺酸艾多沙班原料药及相关制剂的工艺研究和质量控制提供了有效的保障，具有重大的意义与实用的价值。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显。
图1为实施例1的甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的纯度高效液相图谱；
图2为实施例1的甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的核磁氢谱；
图3为实施例1的甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的核磁碳谱；
图4为实施例2的甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1R,2R,4S)的纯度高效液相图谱；
图5为实施例2的甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1R,2R,4S)的核磁氢谱；
图6为实施例2的甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1R,2R,4S)的核磁碳谱；
图7为实施例3的甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的纯度高效液相图谱；
图8为实施例3的甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的核磁氢谱；
图9为实施例3的甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的核磁碳谱；
图10为实施例4的甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1S,2S,4R)的纯度高效液相图谱；
图11为实施例4的甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1S,2S,4R)的核磁氢谱；
图12为实施例4的甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1S,2S,4R)的核磁碳谱；
具体实施方式
本发明提供的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法中所用溶剂均可由市场购得。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-((二甲氨基)羰基)-2-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰基)氨基)环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物，即甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的制备方法，包括以下步骤：
S1、将200g化合物(I)加至1L丙酮中，回流溶解1h，将192.1g化合物(II)用0.5L丙酮溶解滴加到反应液中，缓慢降温，降至40℃反应2h，然后降温至20～25℃，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到270g固体，加入8倍丙酮重结晶，然后降温至20～25℃析晶，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到170g化合物(III)，
Figure BDA0002765922340000101
S2、将170g化合物(III)加至3L二氯甲烷中，加入3L的2N的HCl溶液搅拌2h，分液，水层用2L二氯甲烷反萃，有机层用3L饱和氯化钠溶液洗，用100g无水硫酸钠干燥，40～45℃浓缩至干得到108g化合物(IV)，
Figure BDA0002765922340000102
S3、将108g化合物(IV)加至2L二氯甲烷中，加入178g KI、90g碳酸氢钠、2L纯化水，降温搅拌，温度降至5～10℃加入283g碘，升温至20～25℃搅拌4h，温度降至5～10℃加入1N硫代硫酸钠溶液，加入2L二氯甲烷分液，水层用1L二氯甲烷反萃，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠、纯化水、饱和氯化钠洗，用100g无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到145g化合物(V)，
Figure BDA0002765922340000103
S4、将145g化合物(V)加至2L乙醇中，加入350ml的4N氢氧化钠水溶液，25～30℃搅拌4h，35℃浓缩得到油状物，加入1L二氯甲烷萃取分液，用100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到80g化合物(VI)，
Figure BDA0002765922340000104
S5、将80g化合物(VI)加至4L乙醇中，加入800ml氨水，40～45℃搅拌24h，40℃浓缩，加入250ml乙醇，搅拌，将100ml Boc用乙醇溶解滴加反应液中，滴加完毕20～25℃搅拌2h，浓缩滤液至干得到化合物(VII)，然后过硅胶柱得到50g
Figure BDA0002765922340000111
及15g
Figure BDA0002765922340000112
Figure BDA0002765922340000113
S6、将50g
Figure BDA0002765922340000114
加至500ml二氯甲烷中，加入三乙胺降温搅拌，温度降至0℃滴加60g MSCl，滴加完毕20～25℃搅拌2h，温度降至0℃滴加800ml 0.5N盐酸，滴加完毕加入500ml二氯甲烷萃取分液，有机层用1L纯化水、1L饱和氯化钠洗，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体化合物
Figure BDA0002765922340000115
将其加至1L DMF中，加入叠氮化钠65～75℃搅拌24h，温度降至25℃加入2L二氯甲烷、5L纯化水萃取分液，水层用2L二氯甲烷反萃，有机层用2L饱和氯化钠洗，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(PE：EA＝20:1)冲洗，得到30g化合物(VIII)，
Figure BDA0002765922340000116
S7、将30g化合物(VIII)加至500ml THF、100ml纯化水中，加入氢氧化锂一水合物25～30℃搅拌24h，用1N氯化铵溶液调反应液pH至6，加入3L乙酸乙酯分液，乙酸乙酯用2L饱和氯化钠洗，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后加入1L二氯甲烷、8g盐酸二甲胺、12g EDCI、9g HOBT、N-甲基吗啉35～45℃搅拌24h，加入饱和碳酸氢钠溶液分液，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(MEOH：DCM＝1:50)冲洗，得到15g化合物(IX)，
Figure BDA0002765922340000121
S8、将15g化合物(IX)加至500ml乙醇中、5g甲酸铵、2g钯碳中，搅拌4h，抽滤，滤液浓缩滤液至干得到油状物，然后加入60ml乙腈溶解25～30℃搅拌，加入3.5g草酸搅拌3h，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到13g固体化合物(X)，
Figure BDA0002765922340000122
S9、将13g化合物(X)、11.6g 2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、21g三乙胺加入24ml乙醇中，80℃反应10小时，降温至20～30℃，将反应液倒入720ml水中，搅拌析晶，抽滤、滤饼40～45℃鼓风干燥得到13.7g固体化合物(XI)，
Figure BDA0002765922340000123
S10、将13.7g化合物(XI)加入24ml四氢呋喃中，加入8.1g对甲苯磺酸一水合物，60～70℃反应5～7h，降温至20～30℃，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到15.3g固体化合物(XII)，
Figure BDA0002765922340000124
S11、将15.3g化合物(XII)加入153ml四氢呋喃、加入153ml水，搅拌，调pH＝8，分液，有机相干燥、浓缩，153ml加入乙腈、12.6g三乙胺、7.7g HOBT、10.9g EDCI、10.6g 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应15h，浓缩反应液，加入153ml二氯甲烷，分液，干燥，浓缩，加入无水乙醇，20～30℃搅拌析晶2～3h，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到12.1g，加入3.9g甲苯磺酸一水合物，加入44ml无水乙醇，升温至80℃，活性炭脱色，热抽滤，降温至20～30℃，抽滤干燥，得到固体12.8g，重结晶2次，45～55℃干燥后得到9.2g化合物(XIII)，即甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)，
Figure BDA0002765922340000131
对产物进行核磁共振检测，得到检测数据为：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.458-1.549(1H,d),1.668-1.791(3H,m),2.033-2.129(2H,m),2.271(3H,s),2.790(3H,s),3.001(7H,m),3.365(2H,s),3.657(2H,s),3.985-4.055(1H,m),4.443-4.619(3H,d),7.090-7.110(2H,d),7.452-7.472(2H,d),7.987-8.043(2H,m),8.445-8.453(1H,m),8.743-8.761(1H,d),9.192-9.211(1H,d),10.273(2H,s)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):21.20,24.11,25.36,27.16,31.81,33.41,35.46,36.98,42.25,48.55,50.01,50.83,50.95,115.45,125.89,126.22,127.22,128.63,138.53,138.80,145.43,147.34,148.29,148.94,158.73,159.20,160.06,163.76,174.36。
对产物进行高效液相检测，进样体积为10.00μL，运行时间为70min，得到的峰结果如下表1所示：
表1峰结果
Figure BDA0002765922340000132
根据核磁共振及HPLC的结果，并结合图1所示的纯度液相色谱图、图2所示的核磁氢谱及图3所示的核磁碳谱图，可以判定本实施例1制备得到的甲苯磺酸艾多沙班(1S,2R,4S)的纯度为99.9％。
实施例2
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-{(1R,2R,4S)-4-(二甲氨基羰基)-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰氨基]环己基}乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物，即甲苯磺酸艾多沙班的(1R,2R,4S)构型的非对映(差向)异构体的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1～S5与甲苯磺酸艾多沙班(1S，2R，4S)的制备方法中的步骤S1～S5相同；
S6、将15g
Figure BDA0002765922340000141
加至500ml二氯甲烷中，加入三乙胺降温搅拌，温度降至0℃滴加18g MSCl，滴加完毕20～25℃搅拌2h，温度降至0℃滴加250ml 0.5N盐酸，滴加完毕加入500ml二氯甲烷萃取分液，有机层用1L纯化水、1L饱和氯化钠洗，50g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体
Figure BDA0002765922340000142
将其加至1L DMF中，加入23g叠氮化钠65～75℃搅拌24h，温度降至25℃加入2L二氯甲烷、5L纯化水萃取分液，水层用2L二氯甲烷反萃，有机层用2L饱和氯化钠洗，50g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(PE：EA＝20:1)冲洗，得到9g化合物(VIII)，
Figure BDA0002765922340000143
S7、将9g化合物(VIII)加至500ml二氯甲烷、100ml纯化水中，加入1.5g氢氧化锂一水合物25～30℃搅拌24h，用1N氯化铵溶液调反应液pH至6，加入1.5L乙酸乙酯分液，乙酸乙酯用1.5L饱和氯化钠洗，50g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后加入1L二氯甲烷、2.5g盐酸二甲胺、3.6g EDCI、2.7g HOBT、N-甲基吗啉35～45℃搅拌24h，加入饱和碳酸氢钠溶液分液，50g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(MEOH：DCM＝1:50)冲洗，得到4.5g化合物(IX)，
Figure BDA0002765922340000144
S8、将化合物(IX)加至500ml乙醇中、1.5g甲酸铵、0.5g钯碳中，搅拌4h，抽滤，滤液浓缩滤液至干得到油状物，然后加入60ml乙腈溶解25～30℃搅拌，加入1.1g草酸搅拌3h，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到3.9g化合物(X)，
Figure BDA0002765922340000145
S9、将3.9g化合物(X)、3.5g 2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、6.3g三乙胺加入24ml乙醇中，80℃反应10小时，降温至20～30℃，将反应液倒入720ml水中，搅拌析晶，抽滤、滤饼40～45℃鼓风干燥得到4.2g固体化合物(XI)，
Figure BDA0002765922340000151
S10、将4.2g化合物(XI)加入24ml四氢呋喃中，加入2.4g对甲苯磺酸一水合物，40～50℃反应5～7h，降温至20～30℃，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到4.5g固体化合物(XII)，
Figure BDA0002765922340000152
S11、将4.5g化合物(XII)加入153ml四氢呋喃、加入153ml水,搅拌，调pH＝8，分液，有机相干燥、浓缩，153ml加入乙腈、3.8g三乙胺、2.3g HOBT、3.3g EDCI、3.2g 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应15h，浓缩反应液，加入153ml二氯甲烷，分液，干燥，浓缩，加入无水乙醇，20～30℃搅拌析晶2～3h，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到3.6g，加入1.2g甲苯磺酸一水合物，加入44ml无水乙醇，升温至80℃，活性炭脱色，热抽滤，降温至20～30℃，抽滤干燥，得到固体3.8g，重结晶2次，45～55℃干燥后得到2.8g化合物(XIII)，即甲苯磺酸艾多沙班差相异构体(1R,2R,4S)，
Figure BDA0002765922340000153
对产物进行核磁共振检测，得到检测数据为：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.458-1.549(1H,d),1.668-1.791(3H,m),2.034-2.130(2H,m),2.270(3H,s),2.789(3H,s),3.002(7H,m),3.372(2H,s),3.656(2H,s),3.986-4.056(1H,m),4.445-4.617(3H,d),7.089-7.109(2H,d),7.451-7.471(2H,d),7.987-8.044(2H,m),8.444-8.452(1H,m),8.745-8.763(1H,d),9.197-9.215(1H,d),10.272(2H,s)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):21.17,24.09,25.30,27.15,31.81,33.41,35.50,37.00,42.29,48.45,50.02,50.82,51.01,115.48,125.87,126.22,127.20,128.71,138.79,138.83,144.96,147.30,148.26,148.86,158.66,159.22,160.08,163.69,174.55。
对产物进行高效液相检测，进样体积为10.00μL，运行时间为70min，得到的峰结果如下表2所示：
表2峰结果
Figure BDA0002765922340000161
根据核磁共振及HPLC的结果，并结合图4所示的纯度液相色谱图、图5所示的核磁氢谱及图6所示的核磁碳谱图，可以判定本实施例2制备得到的甲苯磺酸艾多沙班差相异构体(1R,2R,4S)的纯度为98.1％。
实施例3
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-{(1R,2S,4R)-4-(二甲氨基羰基)-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰氨基]环己基}乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物的合成，即甲苯磺酸艾多沙班的(1R,2S,4R)构型的对映异构体的制备方法，包括以下步骤：
S1、以化合物(I)和化合物(II)为起始原料，化合物(I)的化学名称为3-环己烯-1-甲酸，结构式为
Figure BDA0002765922340000162
化合物(II)为
Figure BDA0002765922340000163
将200g化合物(I)加至1L丙酮中，回流溶解1h，将192.1g化合物(II)用0.5L丙酮溶解滴加到反应液中，缓慢降温，降至40℃反应2h，然后降温至20～25℃，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到270g固体，加入8倍丙酮重结晶，然后降温至20～25℃析晶，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到170g化合物(III)，
Figure BDA0002765922340000171
S2、将170g化合物(III)加至3L二氯甲烷中，加入3L的2N的HCl溶液搅拌2h，分液，水层用2L二氯甲烷反萃，有机层用3L饱和氯化钠溶液洗，用100g无水硫酸钠干燥，40～45℃浓缩至干得到108g化合物(IV)，
Figure BDA0002765922340000172
S3、将108g化合物(IV)加至2L二氯甲烷中，加入178g KI、90g碳酸氢钠、2L纯化水，降温搅拌，温度降至5～10℃加入283g碘，升温至20～25℃搅拌4h，温度降至5～10℃加入1N硫代硫酸钠溶液，加入2L二氯甲烷分液，水层用1L二氯甲烷反萃，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠、纯化水、饱和氯化钠洗，用100g无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到化合物(V)，
Figure BDA0002765922340000173
S4、将145g化合物(V)加至2L乙醇中，加入350ml的4N氢氧化钠水溶液，25～30℃搅拌4h，35℃浓缩得到油状物，加入1L纯化水及1L二氯甲烷萃取分液，用100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到80g化合物(VI)，
Figure BDA0002765922340000174
S5、将80g化合物(VI)加至4L乙醇中，加入800ml氨水，40～45℃搅拌24h，40℃浓缩，加入250ml乙醇，搅拌，将100ml Boc用乙醇溶解滴加反应液中，滴加完毕20～25℃搅拌2h，浓缩滤液至干得到化合物(VII)，然后过硅胶柱得到50g
Figure BDA0002765922340000175
及15g
Figure BDA0002765922340000181
Figure BDA0002765922340000182
S6、将50g
Figure BDA0002765922340000183
加至500ml二氯甲烷中，加入三乙胺降温搅拌，温度降至0℃滴加60g MSCl，滴加完毕20～25℃搅拌2h，温度降至0℃滴加800ml 0.5N盐酸，滴加完毕加入500ml二氯甲烷萃取分液，有机层用1L纯化水、1L饱和氯化钠洗，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体
Figure BDA0002765922340000184
将其加至1L DMF中，加入叠氮化钠65～75℃搅拌24h，温度降至25℃加入2L二氯甲烷、5L纯化水萃取分液，水层用2L二氯甲烷反萃，有机层用2L饱和氯化钠洗，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(PE：EA＝20:1)冲洗，得到30g化合物(VIII)，
Figure BDA0002765922340000185
S7、将化合物(VIII)加至500ml THF、100ml纯化水中，加入4g氢氧化锂一水合物25～30℃搅拌24h，用1N氯化铵溶液调反应液pH至6，加入3L乙酸乙酯分液，乙酸乙酯用2L饱和氯化钠洗，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后加入1L二氯甲烷、8g盐酸二甲胺、12g EDCI、9g HOBT、N-甲基吗啉35～45℃搅拌24h，加入饱和碳酸氢钠溶液分液，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(MEOH：DCM＝1:50)冲洗，得到15g化合物(IX)，
Figure BDA0002765922340000191
S8、将15g化合物(IX)加至500ml乙醇中、5g甲酸铵、2g钯碳中，搅拌4h，抽滤，滤液浓缩滤液至干得到油状物，然后加入60ml乙腈溶解25～30℃搅拌，加入3.5g草酸搅拌3h，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到13g固体化合物(X)，
Figure BDA0002765922340000192
S9、将13g化合物(X)、11.6g 2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、21g三乙胺加入24ml乙醇中，80℃反应10小时，降温至20～30℃，将反应液倒入720ml水中，搅拌析晶，抽滤、滤饼40～45℃鼓风干燥得到13.7g固体化合物(XI)，
Figure BDA0002765922340000193
S10、将13.7g化合物(XI)加入24ml四氢呋喃中，加入对甲苯磺酸一水合物，40～50℃反应5～7h，降温至20～30℃，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到15.3g固体化合物(XII)，
Figure BDA0002765922340000194
S11、将15.3g化合物(XII)加入153ml四氢呋喃、加入153ml水，搅拌，调pH＝8，分液，有机相干燥、浓缩，153ml加入乙腈、12.6g三乙胺、7.7g HOBT、10.9g EDCI、10.6g 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应15h，浓缩反应液，加入153ml二氯甲烷，分液，干燥，浓缩，加入无水乙醇，20～30℃搅拌析晶2～3h，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到12.1g，加入3.9g甲苯磺酸一水合物，加入44ml无水乙醇，升温至80℃，活性炭脱色，热抽滤，降温至20～30℃，抽滤干燥，得到固体12.8g，重结晶2次，45～55℃干燥后得到9.2g化合物(XIII)，即甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)，
Figure BDA0002765922340000201
对产物进行核磁共振检测，得到检测数据为：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.458-1.549(1H,d),1.668-1.791(3H,m),2.034-2.130(2H,m),2.270(3H,s),2.789(3H,s),3.002(7H,m),3.372(2H,s),3.654(2H,s),3.986-4.056(1H,m),4.445-4.626(3H,d),7.089-7.109(2H,d),7.451-7.471(2H,d),7.987-8.044(2H,m),8.444-8.452(1H,m),8.744-8.763(1H,d),9.196-9.215(1H,d),10.272(2H,s)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):21.18,24.10,25.33,27.15,31.81,33.41,35.48,36.99,42.27,48.50,50.02,50.82,50.98,115.47,125.88,126.22,127.21,128.67,138.69,138.79,145.17,147.32,148.28,148.90,158.69,159.21,160.07,163.72,174.36。
对产物进行高效液相检测，进样体积为10.00μL，运行时间为70min，得到的峰结果如下表3所示：
表3峰结果
Figure BDA0002765922340000202
根据核磁共振及HPLC的结果，并结合图7所示的纯度液相色谱图、图8所示的核磁氢谱及图9所示的核磁碳谱图，可以判定本实施例3制备得到的甲苯磺酸艾多沙班对映异构体(1R,2S,4R)的纯度为97.3％。
实施例4
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-{(1S,2S,4R)-4-(二甲氨基羰基)-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲酰氨基]环己基}乙二酰胺对甲苯磺酸一水合物的合成，即甲苯磺酸艾多沙班的(1S,2S,4R)构型的非对映(差向)异构体的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1～S5与甲苯磺酸艾多沙班(1R,2S,4R)的制备方法中的步骤S1～S5相同；
S6、将15g
Figure BDA0002765922340000211
加至500ml二氯甲烷中，加入三乙胺降温搅拌，温度降至0℃滴加60g MSCl，滴加完毕20～25℃搅拌2h，温度降至0℃滴加800ml 0.5N盐酸，滴加完毕加入500ml二氯甲烷萃取分液，有机层用1L纯化水、1L饱和氯化钠洗，50g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体
Figure BDA0002765922340000212
将其加至1L DMF中，加入23g叠氮化钠65～75℃搅拌24h，温度降至25℃加入2L二氯甲烷、5L纯化水萃取分液，水层用2L二氯甲烷反萃，有机层用2L饱和氯化钠洗，100g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(PE：EA＝20:1)冲洗，得到9g化合物(VIII)，
Figure BDA0002765922340000213
S7、将化合物(VIII)加至500ml THF、100ml纯化水中，加入氢氧化锂一水合物25～30℃搅拌24h，用1N氯化铵溶液调反应液pH至6，加入3L乙酸乙酯分液，乙酸乙酯用2L饱和氯化钠洗，50g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后加入1L二氯甲烷、2.5g盐酸二甲胺、3.6g EDCI、2.7g HOBT、N-甲基吗啉35～45℃搅拌24h，加入饱和碳酸氢钠溶液分液，50g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩滤液至干得到淡黄色固体，然后过硅胶柱，用(MEOH：DCM＝1:50)冲洗，得到4.5g化合物(IX)，
Figure BDA0002765922340000214
S8、将化合物(IX)加至500ml乙醇中、1.5g甲酸铵、1.5g钯碳中，搅拌4h，抽滤，滤液浓缩滤液至干得到油状物，然后加入60ml乙腈溶解25～30℃搅拌，加入1.1g草酸搅拌3h，抽滤，滤饼40～45℃鼓风干燥得到3.9g固体化合物(X)，
Figure BDA0002765922340000221
S9、将3.9g化合物(X)、3.5g 2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、6.3g三乙胺加入24ml乙醇中，80℃反应10小时，降温至20～30℃，将反应液倒入72ml水中，搅拌析晶，抽滤、滤饼40～45℃鼓风干燥得到4.2g化合物(XI)，HPLC98％，
Figure BDA0002765922340000222
S10、将4.2g化合物(XI)加入24ml四氢呋喃中，加入对甲苯磺酸一水合物，40～50℃反应5～7h，降温至20～30℃，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到4.5g固体化合物(XII)，HPLC99％，
Figure BDA0002765922340000223
S11、将4.5g化合物(XII)加入153ml四氢呋喃、加入153ml水,搅拌，调pH＝8，分液，有机相干燥、浓缩，加入153ml乙腈、3.8g三乙胺、2.3g HOBT、3.3g EDCI、3.2g 5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应48h，浓缩反应液，加入153ml二氯甲烷，分液，干燥，浓缩，加入无水乙醇，20～30℃搅拌析晶2～3h，抽滤，滤饼45～55℃鼓风干燥得到3.6g，HPLC93％，加入1.2g甲苯磺酸一水合物，加入44ml无水乙醇，升温至80℃，活性炭脱色，热抽滤，降温至20～30℃，抽滤干燥，得到固体3.8g，重结晶2次，45～55℃干燥后得到2.8g化合物(XIII)，即甲苯磺酸艾多沙班差相异构体(1S,2S,4R)，
Figure BDA0002765922340000231
对产物进行核磁共振检测，得到检测数据为：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.458-1.549(1H,d),1.670-1.793(3H,m),2.038-2.135(2H,m),2.266(3H,s),2.789(3H,s),3.004(7H,m),3.380(2H,s),3.659(2H,s),3.9868-4.059(1H,m),4.449-4.625(3H,d),7.087-7.107(2H,d),7.451-7.471(2H,d),7.984-8.045(2H,m),8.440-8.446(1H,m),8.746-8.765(1H,d),9.205-9.223(1H,d),10.267(2H,s)；13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):21.19,24.11,25.35,27.17,31.83,33.41,35.47,36.99,42.27,48.53,50.02,50.82,50.97,115.45,125.88,126.22,127.23,128.66,138.64,138.79,145.23,147.32,148.29,148.91,158.70,159.20,160.07,163.73,174.41。
对产物进行高效液相检测，进样体积为10.00μL，运行时间为70min，得到的峰结果如下表3所示：
表4峰结果
Figure BDA0002765922340000232
根据核磁共振及HPLC的结果，并结合图10所示的纯度液相色谱图、图11所示的核磁氢谱及图12所示的核磁碳谱图，可以判定本实施例4制备得到的甲苯磺酸艾多沙班差向异构体(1R,2S,4R)的纯度为98.2％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

Claims (10)

1.甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以化合物(I)和化合物(II)为起始原料，将化合物(I)和化合物(II)在丙酮溶液中反应得到化合物(III)，其中化合物(I)的化学名称为3-环己烯-1-甲酸，结构式为
Figure FDA0002765922330000011
化合物(II)为
Figure FDA0002765922330000012
S2、将化合物(III)经盐酸游离得到化合物(IV)；
S3、将化合物(IV)与KI和碘反应，得到化合物(V)；
S4、将化合物(V)经氢氧化钠水解得到化合物(VI)；
S5、将化合物(VI)与氨水反应后使用Boc保护氨基制备得到化合物(VII)；
S6、将化合物(VII)与甲磺酰氯及叠氮化钠反应后过柱分离制得化合物(VIII)；
S7、将化合物(VIII)使用碱水解后与二甲胺反应，然后氢化反应提纯得到化合物(IX)；
S8、将化合物(IX)与乙醇和甲酸铵反应，再与乙腈、草酸反应得到化合物(X)；
S9、将化合物(X)与2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐、三乙胺加入反应溶剂中反应，得到化合物(XI)；
S10、将化合物(XI)加入乙腈中，并加入对甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XII)；
S11、将化合物(XII)与乙腈、三乙胺、缩合试剂和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应，再与甲苯磺酸一水合物反应得到化合物(XIII)；
其中，化合物(XIII)为
Figure FDA0002765922330000013
Figure FDA0002765922330000021
2.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S1中的化合物(II)为
Figure FDA0002765922330000022
化合物(VI)为
Figure FDA0002765922330000023
化合物(VII)为
Figure FDA0002765922330000024
其中，COOEt表示乙氧甲酰基，Boc表示叔丁氧基羰基。
3.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S1中的化合物(II)为
Figure FDA0002765922330000025
化合物(VI)为
Figure FDA0002765922330000026
化合物(VII)为
Figure FDA0002765922330000027
其中，COOEt表示乙氧甲酰基，Boc表示叔丁氧基羰基。
4.如权利要求2所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S1中的化合物(VII)为
Figure FDA0002765922330000028
化合物(XIII)为
Figure FDA0002765922330000031
5.如权利要求2所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S1中的化合物(VII)为
Figure FDA0002765922330000032
化合物(XIII)为
Figure FDA0002765922330000033
6.如权利要求3所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S1中的化合物(VII)为
Figure FDA0002765922330000034
化合物(XIII)为
Figure FDA0002765922330000035
7.如权利要求3所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S1中的化合物(VII)为
Figure FDA0002765922330000036
化合物(XIII)为
Figure FDA0002765922330000037
8.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S6中，滴加甲磺酰氯的温度控制在-20～0℃。
9.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S7中，化合物(VIII)水解采用的碱为氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾。
10.如权利要求1所述的甲苯磺酸艾多沙班及其异构体的制备方法，其特征在于：S9中，反应溶剂选用乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。
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