CN114163348A - 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨酰基取代的L‑苯丙氨酸的合成方法，包括采用手性原料，经羟基活化、插羰、脱除保护基反应制备得到产品化合物氨酰基取代的L‑苯丙氨酸；本发明氨酰基取代的L‑苯丙氨酸的合成方法，优化改进合成路线方法和参数条件，避免了合成过程中的手性原料化合物的消旋现象，提高了产品的手性光学纯度和收率；保证了下游产品的的手性光学纯度和质量，降低了作为药物使用的毒副作用，提高了用药安全性；条件温和，操作安全性好，后处理绿色环保，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，更具体地讲，涉及一种氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法。
背景技术
氨酰基取代的L-苯丙氨酸结合了苯丙氨酸和谷氨酰胺的特性，属于一种具备生理活性的芳香族氨基酸，结构式如下式所示：
在医药行业，氨酰基取代的L-苯丙氨酸具有抗衰老作用；用于治疗由患风湿性关节炎、肌肉痛和骨质疏松症等疾病而产生的慢性疼痛。帮助修复和构建肌肉，给肠道细胞提供燃料；氨酰基取代的L-苯丙氨酸在是身体免疫反应的一个重要组成部分；氨酰基取代的L-苯丙氨酸是氨基酸类治疗癌症药物的关键中间体，以及合成肽类药物的重要中间体。
现有公开的氨酰基取代的L-苯丙氨酸的制备方法中，采用非手性原料进行整个路线的合成操作，然后在最后进行产品的手性拆分纯化，缺陷是制备的产品化合物中包含氨酰基取代的L-苯丙氨酸和氨酰基取代的D-苯丙氨酸两种手性化合物，在手性拆分纯化过程中，得到的氨酰基取代的L-苯丙氨酸单步收率不高于50％，导致整个路线的总收率非常低，不利于工业化扩大生产；虽然现有公开的技术方案有采用L手性纯的起始原料进行制备氨酰基取代的L-苯丙氨酸，但制备过程中采用的反应条件的控制不可避免的存在消旋，大量的L型中间体化合物在路线制备过程中消旋为D型化合物，同样需要进行手性拆分纯化，使制备方法整体收率低；另外，将氨酰基取代的L-苯丙氨酸和氨酰基取代的D-苯丙氨酸两种手性化合物在进行手性拆分纯化时，由于他们化学结构相同，只是空间构型不同，导致两种化合物极性等性质极相近，从而使拆分纯化得到的氨酰基取代的L-苯丙氨酸产品化合物的手性光学纯度达不到药用标准所要求的光学纯度，易引起较强的毒副作用，增加了用药风险。
因此，对优化氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法，尤其是提高氨酰基取代的L-苯丙氨酸产品化合物的手性光学纯度和收率存在需求。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种合成方法步骤少，简单，成本低廉，收率高，产品手性光学纯度高的氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法。
本发明的一方面提供了一种氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和三氟甲磺酸酐在有机碱、有机溶剂存在下，降温发生取代反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2在碱性条件下，加入水和醇溶剂的混合溶剂，进行常温水解反应，后处理得到化合物A-3；
步骤3、化合物A-3在钯催化剂存在下，在混合溶剂中与CO发生插羰反应，后处理得到化合物A-4；
步骤4、化合物A-4在有机溶剂存在下，进行保护基脱除反应，后处理得到目标产品氨酰基取代的L-苯丙氨酸；
其中，所述氨酰基取代的L-苯丙氨酸的结构如下式A所示：
合成方法路线如下：
其中，R1为烷基；R2为氨基保护基；
进一步地，所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
进一步地，所述氨基保护基为烷氧羰基、磺酰基、取代苄基；
进一步地，所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苄基；
进一步地，所述R2为Boc、Fmoc、Cbz；
进一步地，所述步骤1中，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶、吡啶中一种或多种；
进一步地，所述步骤1中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中一种或多种；
进一步地，所述步骤1中，所述降温温度为降至-5～5度；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1～1:2；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机碱的摩尔比为1:2～1:6；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10～1:20；
进一步地，所述步骤2中，所述碱为无机碱，为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种；
进一步地，所述步骤2中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
进一步地，所述步骤2中，所述混合溶剂中，水和醇溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:5；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:2～1:5；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10～1:20；
进一步地，所述步骤3中，所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3中的一种或多种；
进一步地，所述步骤3中，所述混合溶剂为极性非质子溶剂和氨水；
进一步地，所述极性非质子溶剂为DMF、DMA、THF、1,4-Dioxane、Toluene、DME中一种或多种；
进一步地，所述步骤3中，所述混合溶剂，极性非质子溶剂和氨水的体积比为(毫升：毫升)为1:0.5～1:2；
进一步地，所述步骤3中，所述化合物A-3与钯催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.5；
进一步地，所述步骤3中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:15～1:25；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1.2；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:2；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机碱的摩尔比为1:2；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机碱的摩尔比为1:4；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机碱的摩尔比为1:6；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:15；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:20；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂中，水和醇溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:1；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂中，水和醇溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:1.5；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂中，水和醇溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:5；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:2；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:2.5；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:5；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:14；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:20；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述混合溶剂，极性非质子溶剂和氨水的体积比为(毫升：毫升)为1:0.5；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述混合溶剂，极性非质子溶剂和氨水的体积比为(毫升：毫升)为1:1；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述混合溶剂，极性非质子溶剂和氨水的体积比为(毫升：毫升)为1:2；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与钯催化剂的摩尔比为1:0.1；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与钯催化剂的摩尔比为1:0.2；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与钯催化剂的摩尔比为1:0.5；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:15；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:20；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:25；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述氨基保护基为Boc，所述步骤4中保护基脱除反应为脱除Boc反应，具体操作为：化合物A-4在酸存在下，以有机溶剂为溶剂，在室温下搅拌反应2～18小时，后处理得到目标化合物A；其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃中一种或多种，所述化合物A-4与酸的摩尔比为1:1～1:5；化合物A-4与有机溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5～1:20；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述氨基保护基为Cbz，所述步骤4中保护基脱除反应为脱除Cbz反应，具体操作为：化合物A-4在醇溶剂中，氢气环境下，Pd/C为催化剂，在室温下搅拌反应2～18小时，后处理得到目标化合物A；其中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中一种或多种，所述化合物A-4与Pd/C的重量比为1:0.02～1:0.08；化合物A-4与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10～1:20；
根据本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法的优选实施方式，所述氨基保护基为Fmoc，所述步骤4中保护基脱除反应为脱除Fmoc反应，具体操作为：化合物A-4在有机溶剂中，碱存在下，室温反应搅拌反应2～18小时，后处理得到目标化合物A；其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、DMF、氯仿、DME中一种或多种，所述碱为哌啶、吡啶、三乙胺、DIPEA中一种或多种，所述化合物A-4与碱的摩尔比为1:2～1:10；化合物A-4与有机溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5～1:20；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述操作中，后处理包括但不限于搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作，或者是搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在医药中间体有机化合物分子的合成领域，中间体化合物的纯度极大的影响着最终医药产品的质量。由于化学合成的反应具有反应位点不单一，杂质的反应同时进行且不可避免的特点。通常情况下，经过优化合成方法以及优化反应条件，医药产品化合物在达到一定的纯度基础上，再提高其纯度到更高的阶段是非常困难的。另一方面，作为用于治疗疾病而施用于人体或其他动物的生命个体，为了降低医药产品中杂质可能产生的毒副作用，医药产品在纯度和含量方面有着极高的要求。所以，在既能满足工业放大生产的需求，又能提高医药产品纯度，并且在不降低收率的基础上，对不同的医药产品的生产制备方法进行改进并没有规律可循，也没有现成的经验和启示可借鉴。
具体到本发明，氨酰基取代的L-苯丙氨酸是具有手性构型的化合物，手性光学纯度和质量对使用其作为中间体合成药物的质量影响较大，其手性光学纯度对终产品的手性光学纯度的影响在后续制备过程中进一步放大；现有公开的方法中手性拆分得到的氨酰基取代的L-苯丙氨酸的手性光学纯度不能达到医药级别药用标准的纯度，过多比例的D型化合物在产品中，具有引起较大毒副作用的风险，大大降低了用药安全性；因此，化合物氨酰基取代的L-苯丙氨酸(式A)作为关键中间体和药用化合物，必须进行较严格的手性光学纯度质量控制。
与现有技术相比，本发明的氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法具有如下有益效果：
本发明的氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法，优化改进合成路线方法，采用手性原料，优化方法操作中反应条件参数，避免了合成过程中的消旋现象，避免最终产品的拆分纯化操作，在保证手性光学纯度的同时，大大提高了收率；；
本发明的氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法，原料便宜易得，在大大降低了制备成本的同时，操作条件温和，降低了操作难度，能耗低，对环境无污染，适合绿色环保的工业化生产，有利于放大生产和产业化推广；
本发明的氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法制备的氨酰基取代的L-苯丙氨酸手性光学纯度高，使用此方法得到的氨酰基取代的L-苯丙氨酸作为关键中间体来生产其下游产品，提高了下游产品的手性光学纯度和质量，降低了作为药物使用的毒副作用，提高了用药安全性。
综上所述，本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法，优化改进合成路线方法，避免了合成过程中的手性化合物的消旋现象，提高了产品的手性光学纯度和收率；提高了下游产品的手性光学纯度和质量，降低了作为药物使用的毒副作用，提高了用药安全性；条件温和，操作安全性好，后处理绿色环保，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例2的化合物A-4b的NMR谱图；
图2是本发明产品化合物A的手性光学纯度检测谱图。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
下面将结合具体实施例对本发明氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法作进一步说明。
实施例1、
步骤1、
将3.3克化合物A-1a和50mL的THF加入反应瓶，降温至0℃，加入3.38g三氟甲磺酸酐和3.25克DIPEA，搅拌反应5分钟；反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物A-2a(3.69g，收率80％)；
步骤2、
将3.69g化合物A-2a、30mL的甲醇加入反应瓶，加入1M的LiOH水溶液20mL，反应液室温搅拌12h；反应液减压浓缩除去溶剂，加入水和稀盐酸调PH值为3，过滤收集固体得化合物A-3a(2.65g，收率74％)；
步骤3、
将2.65g化合物A-3a、25mL的DMF和25mL的氨水加入反应瓶，加入0.58g的催化剂Pd(dppf)Cl2，反应体系使用CO气体置换后，反应液升温至60℃搅拌7h；反应液过滤除去固体，滤液加入水，过滤收集固体得化合物A-4a(1.71g，收率86％)；
步骤4、
将1.71g化合物A-4a、20mL的甲醇加入反应瓶，加入0.08g的5％Pd/C，反应体系使用氢气气体置换后，反应液室温搅拌3h；反应液过滤除去固体，滤液浓缩，重结晶纯化得产品化合物A(0.86g，收率83％)；
实施例2、
步骤1、
将3.1克化合物A-1b和30mL的二氧六环加入反应瓶，降温至5℃，加入2.8g三氟甲磺酸酐和2克三乙胺，搅拌反应30分钟；反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物A-2b(3.9g，收率88％)；
步骤2、
将3.9g化合物A-2b、20mL的乙醇加入反应瓶，加入1M的NaOH水溶液20mL，反应液室温搅拌12h；反应液减压浓缩除去溶剂，加入水和稀盐酸调PH值为3，过滤收集固体得化合物A-3b(3.1g，收率84％)；
步骤3、
将3.1g化合物A-3b、30mL的DMA和15mL的氨水加入反应瓶，加入0.62g的催化剂Pd(dppf)Cl2，反应体系使用CO气体置换后，反应液升温至60℃搅拌7h；反应液过滤除去固体，滤液加入水，过滤收集固体得化合物A-4b(2.4g，收率86％)；
步骤4、
将2.4g化合物A-4b中加入饱和的HCl-二氯甲烷溶液30mL，反应液室温搅拌5h；反应液浓缩，加入水和饱和碳酸氢钠溶液调PH值为7，过滤，固体重结晶纯化得产品化合物A(1.3g，收率98％)；
对实施例2得到的氨酰基取代的N-Boc-L-苯丙氨酸(化合物A-4b)进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.90-2.84(m,1H),1.32(s,9H)；
检测结果表明合成得到的氨酰基取代的N-Boc-L-苯丙氨酸(化合物A-4b)结构正确；如图1所示；
实施例3、
步骤1、
将4.2克化合物A-1c和85mL的THF加入反应瓶，降温至-5℃，加入5.6g三氟甲磺酸酐和4.9克N-甲基吗啉，搅拌反应10分钟；反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物A-2c(4.5g，收率82％)；
步骤2、
将4.5g化合物A-2c、75mL的甲醇加入反应瓶，加入1M的LiOH水溶液15mL，反应液室温搅拌12h；反应液减压浓缩除去溶剂，加入水和稀盐酸调PH值为3，过滤收集固体得化合物A-3c(3.77g，收率86％)；
步骤3、
将3.7g化合物A-3c、30mL的DME和60mL的氨水加入反应瓶，加入0.66g的催化剂Pd2(dba)3，反应体系使用CO气体置换后，反应液升温至60℃搅拌9h；反应液过滤除去固体，滤液加入水，过滤收集固体得化合物A-4c(2.5g，收率85％)；
步骤4、
将2.5g化合物A-4c中加入哌啶的二氯甲烷溶液50mL，反应液室温搅拌6h；反应液浓缩，加入水和稀盐酸溶液调PH值为7，过滤，固体重结晶纯化得产品化合物A(1.17g，收率97％)；
在其他相似实施情况下，
上述步骤中，DMF可以用DME或DMA代替；甲醇可以用乙醇或异丙醇代替；乙醇可以用甲醇或异丙醇代替；氢氧化钠可以用氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂代替。
对实施例1～3得到的氨酰基取代的L-苯丙氨酸(产品化合物A)进行手性光学纯度检测，检测结果显示本申请实施例1～3得到的氨酰基取代的L-苯丙氨酸(产品化合物A)的手性光学纯度大于99.9％，如图2所示。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (9)
1.一种氨酰基取代的L-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和三氟甲磺酸酐在有机碱、有机溶剂存在下，降温发生取代反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2中在碱性条件下，加入水和醇溶剂的混合溶剂，进行常温水解反应，后处理得到化合物A-3；
步骤3、化合物A-3在钯催化剂存在下，在混合溶剂中与CO发生插羰反应，后处理得到化合物A-4；
步骤4、化合物A-4在有机溶剂存在下，进行保护基脱除反应，后处理得到目标产品氨酰基取代的L-苯丙氨酸；
其中，所述氨酰基取代的L-苯丙氨酸的结构如下式A所示：
合成方法路线如下：
其中，R1为烷基；R2为氨基保护基。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
所述氨基保护基为烷氧羰基、磺酰基、取代苄基。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、苄基；
所述R2为Boc、Fmoc、Cbz。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤1中，
所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中一种或多种；
所述化合物A-1与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1～1:2；
所述化合物A-1与有机碱的摩尔比为1:2～1:6；
所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比为1:10～1:20。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述碱为无机碱，为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种；
所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
所述混合溶剂中，水和醇溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:5；
所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:2～1:5；
所述化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10～1:20。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤3中，
所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3中的一种或多种；
所述混合溶剂为极性非质子溶剂和氨水；
所述极性非质子溶剂为DMF、DMA、DME中一种或多种；
所述混合溶剂，极性非质子溶剂和氨水的体积比为为1:0.5～1:2；
所述化合物A-3与钯催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.5；
所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比为1:15～1:25。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述氨基保护基为Cbz，所述步骤4中保护基脱除反应为脱除Cbz反应，具体操作为：化合物A-4在醇溶剂中，氢气环境下，Pd/C为催化剂，在室温下搅拌反应2～18小时，后处理得到目标化合物A；
其中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中一种或多种，所述化合物A-4与Pd/C的重量比为1:0.02～1:0.08；化合物A-4与醇溶剂的重量体积比为1:10～1:20。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述氨基保护基为Boc，所述步骤4中保护基脱除反应为脱除Boc反应，具体操作为：化合物A-4在酸存在下，以有机溶剂为溶剂，在室温下搅拌反应2～18小时，后处理得到目标化合物A；
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃中一种或多种，所述化合物A-4与酸的摩尔比为1:1～1:5；化合物A-4与有机溶剂的重量体积比为1:5～1:20。
9.一种权利要求1～8任一项所述方法制备得到的氨酰基取代的L-苯丙氨酸，其特征在于，所述氨酰基取代的L-苯丙氨酸的手性光学纯度为大于99.9％。
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