CN103351386A

CN103351386A - 一种盐酸阿扎司琼的合成方法

Info

Publication number: CN103351386A
Application number: CN2013103214012A
Authority: CN
Inventors: 郑礼康; 常静思; 柴雨柱; 徐丹; 杨治旻; 田舟山
Original assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-07-26
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2033-07-26
Also published as: CN103351386B

Abstract

本发明涉及一种新路线的盐酸阿扎司琼，属于医药技术领域。该方法以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始原料，在醇-碱水溶液中水解为6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸，再利用TBTU活化羧酸后直接与3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合，最后与浓盐酸成盐制得盐酸阿扎司琼。本发明利用TBTU作为缩合试剂，简化了反应步骤，减少了给环境及设备带来的污染，且后处理更加方便，后期纯化更加容易，更加有利产品工业化生产。

Description

一种盐酸阿扎司琼的合成方法

技术领域

本发明涉及一种新路线的盐酸阿扎司琼的合成方法，属于医药工业技术领域。

背景技术

盐酸阿扎司琼（Azasetron Hydrochloride）化学名为：（±）N-（1-氮杂双环[2，2，2]-3-辛基）-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐，分子式为：C₁₇H₂₀ClN₃O₃·HCl，分子量为：386.28，CAS号为：123040-69-7，结构式为：

盐酸阿扎司琼为强效、高选择性、使用安全、副作用低的5-HT₃受体拮抗剂，用于预防和治疗肿瘤化疗、放疗和手术后引起的恶心和呕吐，该药的特点是不仅能有效抑制急性恶心和呕吐，而且对延迟性恶心和呕吐的疗效更佳。动物实验表明，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT₃受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍，为昂丹司琼的2倍，与格拉司琼基本相同。

关于盐酸阿扎司琼的合成方法报道的较少，主要分为以下三条路线：

路线一：文献（Chem Pharm Bull,1992,40(3):624-630、中国药物化学杂志,2000,10(2):138-140、中国医药工业杂志,2006,37(1),1-3）和专利US4892872以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始物料，经水解、氯化亚砜酰化制得酰氯，再与3-氨基奎宁环缩合制得阿扎司琼，最后经成盐制得盐酸阿扎司琼。

路线二：文献（Chem Pharm Bull,1992,40(3):624-630）以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始物料经水解制得羧酸，再以氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯活化羧酸，再与3-氨基奎宁环缩合、成盐制得盐酸阿扎司琼。

路线三：文献（中国药科大学学报,2003,34(3):214-215）以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始物料经水解制得羧酸，再经DCC催化与N-羟基丁二酰亚胺生成活泼酯，再与3-氨基奎宁环缩合、成盐制得盐酸阿扎司琼。

路线一在反应过程中使用氯化亚砜作为酰化试剂，量大生产时对于设备和环境污染较大，且反应溶剂为氯仿或一类溶剂1，2二氯乙烷；路线二中用到剧毒试剂氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯，而且需要-20℃反应及色谱柱分离纯化，不利于放大生产；路线三反应条件温和，但3-氨基奎宁环二盐酸盐要先进行游离，同时缩合步骤需要两步反应，不仅反应时间很长而且增加工艺步骤，且工艺中需要用到缩合剂DCC，后期DCC及副产物DCU很难精制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新路线的盐酸阿扎司琼化合物的合成方法，使用TBTU缩合剂作为酸的活化基团，直接同3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合，避免了现有技术的多步反应和繁琐后处理，简化了反应步骤，提高了反应收率，减少了环境污染，降低了能耗，节约了成本，更加有利于工业化生产。

本发明提供的技术路线如下：

一种式（Ⅰ）结构的盐酸阿扎司琼化合物的合成方法，

具体合成路线为：

本发明盐酸阿扎司琼的合成具体步骤：

(a)水解步骤

在醇-碱水溶液中，反应温度为55～65℃，6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯（II）水解2～3h后得到6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8- 甲酸（III）。其中碱水、醇的体积比为1:1～1.5:1，碱水的质量比为3%～5%，醇为C1～C4的低级脂肪醇，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等无机碱。

(b)缩合步骤

在温度为0～10℃条件下，利用TBTU活化中间体III再同3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合0.5～1.5h得到阿扎司琼（IV）。其中，中间体III、3-氨基奎宁环二盐酸盐、TBTU、有机碱的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2:3.15～3.6，反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜，有机碱为DBU、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；可选择的，进一步通过重结晶的方式纯化阿扎司琼，重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙腈或无水乙醇/正己烷。

(c)成盐步骤

在温度40～50℃条件下，向IV的醇溶液中滴加浓盐酸调pH为2～3，反应2～3h后得到盐酸阿扎司琼。

与现有合成工艺相比，本发明有如下优点：

(1)本路线每步收率较高，后处理简单，每步反应时间较短，条件温和，易于工业化。

(2)本路线利用TBTU作为酸的活化基团，直接同3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合，减少3-氨基奎宁环二盐酸盐游离的步骤，同时避免使用氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯等剧毒试剂和高污染的二氯亚砜。

附图说明

图1本发明目标化合物盐酸阿扎司琼的HPLC图

具体实施例

下面结合实验例对本发明进一步详细描述但不限制本发明。

实施例1 化合物III的制备方法

于干燥的500ml三颈瓶中，加入6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯20.4g，150ml无水乙醇，以及5%NaOH水溶液200ml，60℃反应3h，TLC跟踪至原料反应完毕。冷却至室温，减压蒸馏除去大部分乙醇，用100ml乙酸乙酯反萃反应液两次，用6mol/L盐酸调pH到1～2左右，搅拌1h，抽滤，水洗，60℃鼓风干燥 8h，得到淡黄色粉末16.6g，收率86.1%。

实施例2 化合物IV的制备方法

于干燥的250ml三颈瓶中，加入中间体III16.6g，3-氨基奎宁环二盐酸盐15.1g，TBTU24.3g，加入150ml的二氯甲烷使之充分混匀，降低体系温度到0～10℃，开始滴加23.0g的三乙胺，20min滴加完毕，于0～10℃反应1.5h，TLC跟踪至原料反应完毕。过滤除盐，75ml饱和食盐水洗两次，75ml纯化水洗两次，减压蒸馏除二氯甲烷，进一步使用乙酸乙酯重结晶得中间体IV20.8g，收率为86.3%，纯度为99.2%。

对比实施例A 化合物IV的DCC缩合法（文献“中国药科大学学报,2003,34(3):214-215”的方法）

于干燥的150ml三颈瓶，加入中间体III16.6g，N-羟基琥珀酰亚胺8g，DCC17.8g，氯仿80ml，在室温（26～34℃）下搅拌12h，过滤除去不溶物，得到活泼酯的氯仿溶液。于干燥的500ml三颈瓶，加入游离的3-氨基奎宁环8.7g，氯仿220ml，搅拌下加入0.5ml的三乙胺催化，滴加活泼酯的氯仿溶液，室温反应11h。150ml水洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，减压除溶剂，无水乙醇重结晶，得到中间体IV17.2g，收率为71.4%，纯度为97.6%。

两种方法制备化合物IV的收率和纯度数据见表1。

表1.实施例2和对比例A的工艺参数及分析结果

步骤

溶剂

温度

时间

收率

纯度

实施例2

一步

二氯甲烷

0～10℃

2h

86.3%

99.2%

对比例A

两步

氯仿

26～34℃

23h

71.4%

97.6%

实施例3 盐酸阿扎司琼的制备方法

于干燥的250ml三颈瓶中，加入阿扎司琼20.8g，无水乙醇150ml，加热到55℃搅拌至完全溶解，加浓盐酸调pH到2～3，45℃反应2h，冷却到室温搅拌2h，抽滤，用冷无水乙醇冲洗，真空105℃干燥16h，得到22.1g白色粉末，收率96.3%，纯度99.95%[HPLC图见附图1，HPLC自身对照法：色谱柱：Luna5u C18(2)100A(250mm×4.6mm×5μm）；流动相：乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(18∶82)；检测波长：305nm；柱温35℃；流速1.0ml/min]。

元素分析C₁₇H₂₀ClN₃O₃·HCl

理论值C:52.86 H:5.48 N:10.88

实测值C:52.81 H:5.42 N:10.87

MS(m/z):350.2[M-HCl+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.726～1.747(1H,m),1.891(2H,s),2.067～2.087(1H,m),2.167～2.182(1H,d),3.168～3.198(4H,m),3.269～3.296(4H,m),3.566～3.609(1H,t),4.272～4.279(1H,d),4.774～4.863(2H,q),7.212～7.216(1H,d),7.344～7.349(1H,d),8.742～8.755(1H,d),10.83(1H,s)。

Claims

1.盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)水解：先将6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯（II）水解为6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸（III）；

(b)缩合：中间体III与3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合得到阿扎司琼（IV）；

(c)成盐：利用浓盐酸成盐得到盐酸阿扎司琼；

其中步骤(b)缩合反应中使用TBTU缩合剂作为酸的活化基团，将III直接同3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合。

2.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(a)中水解条件为醇-碱水溶液，反应温度为55～65℃，反应时间为2～3h。

3.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(a)中碱水、醇的体积比为1:1～1.5:1，碱水的质量百分比为3%～5%，其中醇为C1～C4的低级脂肪醇，优选甲醇或乙醇；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钾或氢氧化钠。

4.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(b)的反应温度为0～10℃，反应时间为0.5～1.5h。

5.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(b)中化合物III、3-氨基奎宁环二盐酸盐、TBTU、有机碱的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2:3.15～3.6，其中反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；有机碱选自DBU、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。

6.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(b)中阿扎司琼的粗品的进一步通过重结晶的方式纯化，重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙腈或无水乙醇/正己烷。

7.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(c)中溶液体系pH为2～3，反应温度为40～50℃，反应时间为2～3h。