CN105420306A - 一种艾沙康唑中间体的合成方法 - Google Patents

一种艾沙康唑中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式(1)化合物艾沙康唑中间体的合成方法，由式(2)化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式(1)化合物，即所述艾沙康唑中间体：

Description

一种艾沙康唑中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种艾沙康唑中间体的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
艾沙康唑硫酸脂(通用名：isavuconazoniumsulfate，商品名为Cresemba)，化学名为1-[N-甲基-N-3-[(甲氨基)乙酰基甲基]吡啶-2-基]甲酰氧基]乙基-1-[(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基-苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-[1,2,4]三氮唑-4-鎓硫酸脂。艾沙康唑的分子量：815；CAS登记号：946075-13-4；结构式为式1所示：
艾沙康唑由安斯泰来研发。2015年3月6日FDA批准的抗真菌药物，艾沙康唑在美国被批准用于曲霉病和侵袭性毛霉菌病治疗。
现有技术文献
非专利文献：Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,No.13,pp191-196；
专利文献：US6812238B1和WO9945008A1
现有技术中，艾沙康唑中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种艾沙康唑中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式(1)化合物艾沙康唑中间体的合成方法，由式(2)化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式(1)化合物，即所述艾沙康唑中间体：
作为优选，所述化合物(2)经格氏试剂加成反应制得化合物(3)；所述化合物(3)与乙醛经不对称Benzoin缩合反应得到化合物(4)；所述化合物(4)经羰基还原酶(由定向突变所得)手性还原得到艾沙康唑中间体化合物(1)。
作为进一步优选，所述化合物(2)格氏加成反应的溶剂选自无水THF、无水四氢呋喃、无水乙醚和无水TBME中的一种或几种，其中优选溶剂为无水四氢呋喃；反应温度为0-60℃，其中优选温度为20-30℃；化合物(2)和格氏试剂的摩尔比为1：1.0～2，其中优选摩尔比为1：1.2。
所述化合物(3)与乙醛的反应条件为：反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，其中优选溶剂为无水四氢呋喃；反应温度为0-80℃，其中优选温度为50-60℃；化合物(3)和乙醛的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2；反应中使用的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或几种，其中优选碱试剂为DBU；反应催化剂结构如下所示：
所述催化剂与化合物(3)的摩尔比为1:20～200，其中优选比例为1:100。
所述羰基还原酶为(R)-羰基还原酶((R)-specificcarbonylreductase)或者该还原酶的定向突变体，所述(R)-羰基还原酶的氨基酸序列为：
所述定向突变体为G42A，D47Y，M63I，G64D，H65I和E66N中的一种或者几种。
所述化合物(4)制备化合物(1)的过程中，溶剂选自水/DMSO、水/DMF、水/乙酸乙酯、水/乙酸丁酯、水/DMA、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/DMSO/甲醇和水/DMSO/丙酮中的一种或者几种。
所述化合物(4)的质量浓度为1-300g/L。
所述化合物(4)和还原酶的质量浓度比为1:1～90:1。
所述化合物(4)制备化合物(1)的过程中，反应温度为22-35℃，反应pH为7.0-6.5
本发明提供了一种的合成艾莎康唑中间体的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：一方面化合物3和化合物4是新化合物；另一方面本发明提供的以化合物2为原料合成艾莎康唑中间体的方法与前期已公开报道的方法完全不同，该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点
本发明合成方法中还涉及酶催化反应，绿色环保，并且结合基因工程对蛋白质进行定向突变，提高其活性。
有益效果：相对于现有技术中艾沙康唑中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本低，收率高，产品质量好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以KromasilC18(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.6ml/min。
流动相A：0.01mol/L乙酸铵(乙酸调pH至3.5)；流动相B：乙腈
按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 66 34
30 66 34
50 45 55
60 45 55
紫外检测波长：210nm。
实施例1
化合物3的制备
在氮气保护下，往10L的四口圆底烧瓶中加入119g镁粉和6L无水四氢呋喃，缓慢加入1kg2,5-二氟溴苯，控制温度不高于35℃，滴加完二氟溴苯后继续反应至镁粉消失，缓慢滴加800g化合物(2)的无水四氢呋喃溶液(1L)，反应4h后将反应液缓慢倒入5L饱和氯化铵水溶液，搅拌30min，静置分液，水相用5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得中间体(3)粗品1.4kg。乙酸乙酯/正庚烷(1/4)重结晶得中间体(3)精制品786g,收率为86％。HPLC检测纯度：98.2％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H，s),7.85(1H,s),7.88–7.76(1H,m),7.20–7.08(1H,m),6.95-6.82(1H,m),4.88(2H,s).
[M+H]+(ESI+)＝224.
化合物4的制备
在氮气保护下，在室温条件下往10L圆底四口烧瓶中加入446g(2mol)化合物(3)和167g(0.4mol)催化剂于5L无水四氢呋喃中，缓慢滴加132g(3mol)无水乙醛和446g分子筛。搅拌半小时后缓慢加入304g(2mol)DBU，TLC监控反应完成后，反应液用乙酸中和至pH为6.8，过滤，滤饼用1L乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，浓缩得化合物(4)粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1/4)两次重结晶得化合物(4)精制品406g(1.52mol)，收率为76％。HPLC检测纯度：98.7％。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.24-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.97-6.90(m,1H),4.75-4.61(m,2H),2.27(s,3H).
ESI+[M+H]+＝268.
化合物1的制备
在30℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂乙酸乙酯，然后加入纯净水,加入甲酸钠和甲酸，调节pH至6.5，再加入FDH(甲酸脱氢酶)，NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和还原酶G42A，D47Y，M63I，G64D，H65I和E66N,缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(4)后反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。
所述反应溶剂选自水/乙酸乙酯，二者的体积比为1:1。
所述化合物(4)的质量浓度为100g/L。
所述化合物(4)和还原酶的定向突变体的质量浓度比为50:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为98％，HPLC检测纯度：99.98％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.19-7.100(m,1H),6.88-6.82(m,1H),4.83-4.69(m,2H),4.22-4.19(m,1H),0.81(d,J＝11.6Hz,3H).
13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ163.1,160.7,156.8,145.6,141.4,127.5,110.4,102.7,76.7,68.1,55.8,17.5.
ESI+[M+H]+＝270.
实施例2
化合物3的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为无水THF；反应温度为20℃；化合物(2)和格氏试剂的摩尔比为1：1.0，最后得中间体(3)精制品，收率为87％。HPLC检测纯度：98.8％。
化合物4的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为为无水甲苯；反应温度为50℃；化合物(3)和乙醛的摩尔比为1:1；反应中使用的碱替换为碳酸钠，催化剂与化合物(3)的摩尔比为1:20，最后得化合物(4)精制品，收率为78％。HPLC检测纯度：98.8％。
化合物1的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为水/DMSO，其体积比为1:1，反应温度为22℃，反应pH为7.0。
所述化合物(4)的质量浓度为1g/L。
所述化合物(4)和还原酶的定向突变体D47Y质量浓度比为1:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为99％，HPLC检测纯度：99.91％。
实施例3
化合物3的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为无水；反应温度为30℃；化合物(2)和格氏试剂的摩尔比为1：2，最后得中间体(3)精制品,收率为88％。HPLC检测纯度：98.7％。
化合物4的制备
按照实施例1方法，反应溶剂替换为无水二氯甲烷；反应温度为60℃；化合物(3)和乙醛的摩尔比为1:2.0；反应中使用的碱替换为三乙胺，催化剂与化合物(3)的摩尔比为1:200，最后得化合物(4)精制品，收率为81％。HPLC检测纯度：99.1％。
化合物1的制备
按照实施例1方法，溶剂替换为水/乙酸丁酯，其体积比为1:1，反应温度为35℃，反应pH为6.5。
所述化合物(4)的质量浓度为300g/L。
所述化合物(4)和还原酶的定向突变体M63I和G64D质量浓度比为90:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为99％，HPLC检测纯度：99.95％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种式(1)化合物艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，由式(2)化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式(1)化合物，即所述艾沙康唑中间体：
2.根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)经格氏试剂加成反应制得化合物(3)；所述化合物(3)与乙醛经不对称Benzoin缩合反应得到化合物(4)；所述化合物(4)经羰基还原酶(由定向突变所得)手性还原得到艾沙康唑中间体化合物(1)。
3.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)格氏加成反应的溶剂选自无水THF、无水四氢呋喃、无水乙醚和无水TBME中的一种或几种；反应温度为0-60℃；化合物(2)和格氏试剂的摩尔比为1：1.0～2。
4.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)与乙醛的反应条件为：反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0-80℃；化合物(3)和乙醛的摩尔比为1:1～2.0；反应中使用的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或几种；反应催化剂结构如下所示：
所述催化剂与化合物(3)的摩尔比为1:20～200。
5.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述羰基还原酶为(R)-羰基还原酶或者该还原酶的定向突变体，所述(R)-羰基还原酶的氨基酸序列为：
MSIPSSQYGFVFNKQSGLKLRNDLPVHKPKAGQLLLKVDAVGLCHSDLHVIYEGLDCGDN
YVMGHEIAGTVAAVGDDVINYKVGDRVACVGPNGCGGCKYCRGAIDNVCKNAFGDWFGLG
YDGGYQQYLLVTRPRNLSRIPDNVSADVAAASTDAVLTPYHAIKMAQVSPTSNILLIGAG
GLGGNAIQVAKAFGAKVTVLDKKKEARDQAKKLGADAVYETLPESISPGSFSACFDFVSV
QATFDVCQKYVEPKGVIMPVGLGAPNLSFNLGDLALREIRILGSFWGTTNDLDDVLKLVS
EGKVKPVVRSAKLKELPEYIEKLRNNAYEGRVVFNP；
所述定向突变体为G42A，D47Y，M63I，G64D，H65I和E66N中的一种或者几种。
6.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)制备化合物(1)的过程中，溶剂选自水/DMSO、水/DMF、水/乙酸乙酯、水/乙酸丁酯、水/DMA、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/DMSO/甲醇和水/DMSO/丙酮中的一种或者几种。
7.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)的质量浓度为1-300g/L。
8.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)和还原酶的质量浓度比为1:1～90:1。
9.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)制备化合物(1)的过程中，反应温度为22-35℃，反应pH为7.0-6.5。
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