CN105039450A - 一种艾氟康唑中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种艾氟康唑中间体的合成方法，在反应溶剂中，化合物(2)经转氨酶催化不对称氨化反应制得化合物(1)，即为所述艾氟康唑中间体，其反应式如下所示：

Description

一种艾氟康唑中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种艾氟康唑中间体的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
艾氟康唑(通用名：Efinaconazole，商品名为Jublia)，化学名为(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。艾氟康唑的分子量：762.75；CAS登记号：164650-44-6；结构式为式1所示：
艾氟康唑由DowPharmaceutical研发。2014年6月6日FDA批准的抗真菌药物，对人和动物的真菌疾病有效治疗，临床上用10％的溶液来治疗灰指甲(onychomycosis)。
目前，现有技术中艾氟康唑中间体的合成方法，中国专利CN104292214A公开了一种艾氟康唑及其中间体的合成方法，中间体的制备包括取代反应、酰化反应、加成反应、手性拆分以及还原反应等，中间体众多，且工艺复杂；CN104557746A公开了一种艾氟康唑中间体的合成方法，包括不对称Benzoin缩合反应、羟基保护、还原反应以及羟基脱保护，最后得到中间体，其中间体虽然只有一种，但是合成步骤多，工艺复杂。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种艾氟康唑中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种艾氟康唑中间体的合成方法，在反应溶剂中，化合物(2)经转氨酶催化不对称氨化反应制得化合物(1)，即为所述艾氟康唑中间体，其反应式如下所示：
作为优选，所述转氨酶为转氨酶ATA-117或者该转氨酶的定向突变体，转氨酶ATA-117的氨基酸序列为：
MAFSADTSEIVYTHDTGLDYITYSDYELDPANPLAGGAAWIEGAFVPPSEARISIFDQGYLHSDVTYTVFHVWNGNAFRLDDHIERLFSNAESMRIIPPLTQDEVKEIALELVAKTELREAFVSVSITRGYSSTPGERDITKHRPQVYMYAVPYQWIVPFDRIRDGVHAMVAQSVRRTPRSSIDPQVKNFQWGDLIRAVQETHDRGFEAPLLLDGDGLLAEGSGFNVVVIKDGVVRSPGRAALPGITRKTVLEIAESLGHEAILADITLAELLDADEVLGCTTAGGVWPFVSVDGNPISDGVPGPVTQSIIRRYWELNVESSSLLTPVQY。
所述定向突变体为H62T，G69C，A209L和G215C中的一种或者几种。
作为另一种优选，所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或者几种。
作为另一种优选，所述反应中还包括氨源，其选自异丙胺、三乙胺、丙胺、乙胺和丁胺中的一种或者几种，浓度为0.2-1M。
作为另一种优选，所述化合物(2)的质量浓度为2-200g/L。
作为另一种优选，所述化合物(2)和转氨酶的质量浓度比为1:1～70:1。
作为另一种优选，所述反应中，反应温度为22-45℃，反应pH为7.5-8.5。
作为进一步优选，所述反应中，反应温度为22-25℃，反应pH为8.0。
本发明合成方法为酶催化反应，绿色环保，并且结合基因工程对蛋白质进行定向突变，提高其活性。
有益效果：相对于现有技术中艾氟康唑中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法能够一步合成中间体，简单易行，成本低，收率高，产品质量好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以KromasilC18(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.6ml/min。
流动相A：0.01mol/L乙酸铵(乙酸调pH至3.5)；流动相B：乙腈
按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 66 34
30 66 34
50 45 55
60 45 55
紫外检测波长：210nm。
实施例1
在25℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源,用盐酸调节pH至8.0，再加入PLP和转氨酶H62T,缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)后反应16小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至12.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物(1)。
所述反应溶剂为水和二甲亚枫，两者体积比为1:1。
氨源为异丙胺和三乙胺，浓度为0.5M，两者的摩尔比为1:1。
所述化合物(2)的质量浓度为100g/L。
所述化合物(2)和转氨酶ATA-117的定向突变体的质量浓度比为35:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为97％，HPLC检测纯度：99.92％。
实施例2
在22℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源,用盐酸调节pH至7.5，再加入PLP和转氨酶G69C,缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)后反应14小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至12.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物(1)。
所述反应溶剂选自水/甲醇。
氨源为异丙胺，浓度为0.2M。
所述化合物(2)的质量浓度为2g/L。
所述化合物(2)和转氨酶ATA-117的定向突变体的质量浓度比为1:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为96％，HPLC检测纯度：99.93％。
实施例3
在45℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源,用盐酸调节pH至8.5，再加入PLP和转氨酶A209L,缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)后反应18小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至12.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物(1)。
所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫/甲醇，三者的体积比为1：1:1。
氨源为丁胺，浓度为1M。
所述化合物(2)的质量浓度为200g/L。
所述化合物(2)和转氨酶ATA-117的定向突变体的质量浓度比为70:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为98％，HPLC检测纯度：99.97％。
实施例4
在30℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源,用盐酸调节pH至7.8，再加入PLP和转氨酶G215C,缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)后反应15小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至12.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物(1)。
所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫/丙酮，三者的体积比为1:1:2。
氨源为异丙胺，浓度为0.5M。
所述化合物(2)的质量浓度为50g/L。
所述化合物(2)和转氨酶ATA-117的定向突变体的质量浓度比为20:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为96％，HPLC检测纯度：99.95％。
实施例5
在40℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源,用盐酸调节pH至8.2，再加入PLP和转氨酶H62T和转氨酶G69C,两者摩尔比为1:1，缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(2)后反应14-18小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至12.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物(1)。
所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫，其体积比为2:1。
氨源异丙胺和乙胺，浓度为0.8M，两者的摩尔比为1:2。
所述化合物(2)的质量浓度为150g/L。
所述化合物(2)和转氨酶ATA-117的定向突变体的质量浓度比为50:1。
按前述方法检测所得中间体，其质量收率为98％，HPLC检测纯度：99.95％。
实施例6
按照实施例1方法，将转氨酶H62T\替换为未改造前的转氨酶ATA-117，制得中间体。
按前述方法检测所得中间体，只有4％的转化率，其余全是原料，均远低于实施例1所得中间体的100％的转化率。
实施例7氢谱检测
仪器：BRUKERAV-500型核磁共振仪
溶剂：CDCl3
温度：303K
内标：TMS
实施例1所得中间体图谱参数如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(1H，s),7.81(1H,s),7.24-7.14(1H,m),6.96-6.89(1H,m),6.86-6.77(1H,m),4.91(1H,d,J＝12.4Hz),4.81(1H,d,J＝12.4Hz),2.97(1H,q,J＝6.5Hz),1.07(2H,b),0.86(3H,d,J＝6.4Hz).[M+H]+(ESI+)＝269。

Claims (8)

1.一种艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，在反应溶剂中，化合物(2)经转氨酶催化不对称氨化反应制得化合物(1)，即为所述艾氟康唑中间体，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述转氨酶为转氨酶ATA-117或者该转氨酶的定向突变体，转氨酶ATA-117的氨基酸序列为：
MAFSADTSEIVYTHDTGLDYITYSDYELDPANPLAGGAAWIEGAFVPPSEARISIFDQGYLHSDVTYTVFHVWNGNAFRLDDHIERLFSNAESMRIIPPLTQDEVKEIALELVAKTELREAFVSVSITRGYSSTPGERDITKHRPQVYMYAVPYQWIVPFDRIRDGVHAMVAQSVRRTPRSSIDPQVKNFQWGDLIRAVQETHDRGFEAPLLLDGDGLLAEGSGFNVVVIKDGVVRSPGRAALPGITRKTVLEIAESLGHEAILADITLAELLDADEVLGCTTAGGVWPFVSVDGNPISDGVPGPVTQSIIRRYWELNVESSSLLTPVQY；
所述定向突变体为H62T，G69C，A209L和G215C中的一种或者几种。
3.根据权利要求1所述的艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂选自水/二甲基亚枫、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或者几种。
4.根据权利要求1所述的艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述反应中还包括氨源，其选自异丙胺、三乙胺、丙胺、乙胺和丁胺中的一种或者几种，浓度为0.2-1M。
5.根据权利要求1所述的艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)的质量浓度为2-200g/L。
6.根据权利要求1所述的艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)和转氨酶的质量浓度比为1:1～70:1。
7.根据权利要求1所述的艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述反应中，反应温度为22-45℃，反应pH为7.5-8.5。
8.根据权利要求1所述的艾氟康唑中间体的合成方法，其特征在于，所述反应中，反应温度为22-25℃，反应pH为8.0。
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