CN104292214A - 艾氟康唑及其中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种艾氟康唑的合成方法：先将化合物(8)和化合物(9)经取代反应制得化合物(7)，再经酰胺化反应得化合物(6)，化合物(6)经格氏加成反应得化合物(5)，化合物(5)与硝基乙烷经加成反应得消旋混合物(4)，然后经手性拆分得化合物(3)，化合物(3)经还原反应得化合物(2)，最后化合物(2)与化合物(10)经取代反应得到艾氟康唑。本发明提供的方法操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

Description

艾氟康唑及其中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种艾氟康唑及其中间体的合成方法。 
背景技术
艾氟康唑(通用名：Efinaconazole，商品名为Jublia)，化学名为(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇。艾氟康唑的分子量：762.75；CAS登记号：164650-44-6；结构式为式1所示： 
艾氟康唑由Dow Pharmaceutical研发。2014年6月6日FDA批准的抗真菌药物，对人和动物的真菌疾病有效治疗，临床上用10％的溶液来治疗灰指甲(onychomycosis)。 
现有技术文献 
非专利文献： 
非专利文献1：Synthesis，2004，No.10，pp1563-1565 
非专利文献2：J.Org.Chem.，2007，vol.72，pp3713-3722 
非专利文献3：Eur.J.Org.Chem.，2004，No.17，pp3597-3600 
专利文献： 
专利文献：US 2013/0150586 
专利文献：EP0332387 
专利文献：WO9426734 
本发明人研究发现，如下式所示的化合物6、化合物5、化合物3和化合物2可以作为合成艾氟康唑的重要中间体，从而提供了一种艾氟康唑制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种艾氟康唑新合成方法。 
本发明的目的还在于提供几种艾氟康唑的中间体化合物(6)、化合物(5)和化合物(2)的制备方法。 
本发明的另一目的在于提供一种新化合物(3)及其制备方法，该化合物(3)可以作为合成艾氟康唑的中间体。 
本发明的目的可以通过以下措施实现： 
一种制备式(1)化合物艾氟康唑的方法，先将化合物(8)和化合物(9)经取代反应制得化合物(7)，化合物(7)经酰胺化反应得化合物(6)，化合物(6)经格氏加成反应得化合物(5)，化合物(5)与硝基乙烷经加成反应得消旋混合物(4)，后者经L-苹果酸手性拆分得化合物(3)，化合物(3)经还原反应得化合物(2)，最后化合物(2)与化合物(10)经取代反应得化合物(1)，其反应式如下所示： 
一种艾氟康唑的中间体化合物6的制备方法，包括如下步骤： 
步骤a：将化合物(8)和化合物(9)经取代反应制得化合物(7)，反应式如下所示： 
步骤b：化合物(7)经酰胺化反应得化合物(6)，反应式如下所示： 
其中步骤a中，化合物(8)和化合物(9)的反应所用的碱选自钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂或叔丁基锂中的一种或几种；反应温度为0～100℃；反应溶剂选自DMF、DMA、DMSO中的一种或几种；化合物(8)和碱的摩尔比为1∶1～1.5，进一步优选1∶1.1～1.3； 
步骤b中，化合物(7)和吗啡啉在催化量的碱的作用下酰胺化反应生成化合物(6)。 
一种艾氟康唑的中间体化合物5的制备方法，包含如下步骤：将化合物(6)经格氏加成反应得化合物(5)，反应式如下所示： 
化合物(6)格氏加成反应的溶剂选自THF、乙醚、TBME中的一种或几种；反应温度为20～35℃；化合物(6)和格氏试剂的摩尔比为1∶1.2～1.5； 
在一种方案中后处理的过程中化合物(5)的重结晶溶剂可以选择乙醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，正己烷，正庚烷中的一种或者几种，其中乙酸乙酯/正庚烷为优选溶剂。 
如下式化合物3可以作为艾氟康唑的反应中间体，其制备方法如下所示： 
化合物3的制备包含如下步骤： 
步骤一、化合物(5)在碱的作用下与硝基乙烷经加成反应得消旋混合物(4)； 
步骤二、化合物(4)经手性拆分得化合物(3)。 
其中步骤一中化合物(5)与硝基乙烷的反应所用的碱选自钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂和叔丁基锂中的一种或几种；反应温度为-78～-0℃，进一步优选-30～-15℃；反应溶剂选自THF、乙醚、TBME中的一种或几种；硝基乙烷和碱的摩尔比为1∶1～1.2；化合物(5)和硝基乙烷的摩尔比为1∶1～1.5。 
步骤二中化合物(4)的手性拆分反应中，拆分试剂为L-苹果酸、L-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸中的一种或几种；反应温度为20-60℃； 
在一种方案中，步骤二所得的粗品(3)的重结晶溶剂为乙醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，正己烷，正庚烷中的一种或者几种，其中甲醇/异丙醇为优选溶剂。 
一种艾氟康唑的中间体化合物2的制备方法，如下所示： 
化合物2是化合物(3)在有机溶剂中经还原反应所得；进一步地，化合物(3)的还原反应中，反应催化剂选自Pd/C、Pt/C中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸中的一种或几种；反应温度为20～60℃；催化剂和化合物(3)的质量比为1∶10～100。 
一种艾氟康唑的的制备方法，包含如下步骤：将化合物2溶解在有机溶剂中，在碱的催化作用下，与化合物10取代反应得到目标产物，反应式如下所示： 
其中化合物(2)和1，5-二溴-3-亚甲基戊烷(化合物10)的反应中，反应所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠，叔丁醇钾，正丁基锂，叔丁基锂中的一种或几种；反应温度为20～100℃；反应溶剂选自DMF、DMA、DMSO中的一种或几种；化合物(2)和1，5-二溴-3-亚甲基戊烷的质量比为1∶1.1～1.5； 
进一步地，化合物(1)的重结晶溶剂为乙醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，正己烷，正庚烷中的一种或者几种，其中乙醚/正己烷为优选溶剂。 
本发明提供了一种的合成艾氟康唑的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：一方面化合物式3是新化合物；另一方面本发明提供的以化合物式2或化合物9为原料合成艾氟康唑方法与前期已公开报道的方法完全不同，该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。 
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。 
实施例1 
化合物7的制备 
在氮气保护下，往10L的四口圆底烧瓶中加入500g三唑氮(8)和6L无水DMF，降温至0-5℃，缓慢加入钠氢(60％w/w于石蜡油，290g)，保持温度不超过5℃，反应2h后缓慢加入溴乙酸甲酯(9)1.2kg，升温至100℃，反应16h后，将反应液缓慢加入10L冰水混合物中，加入5L乙酸乙酯萃取，分液后往水相中再加入5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用3L饱和食盐水和2L水洗涤，浓缩有机相得化合物7粗品，减压精馏得化合物7精制品935g，收率为92％。HPLC检测纯度：98.7％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(1H，s)，7.87(1H，s)，4.87(2H，s)， 3.67(3H，s)； 
[M+H]+(ESI+)＝142. 
实施例2 
化合物7的制备 
在氮气保护下，往10L的四口圆底烧瓶中加入500g三唑氮(8)和6L无水DMSO，降温至0-5℃，缓慢加入钠氢(60％w/w于石蜡油，395g)，保持温度不超过0℃，反应2h后缓慢加入溴乙酸甲酯(9)1.2kg，升温至100℃，反应17h后，将反应液缓慢加入10L冰水混合物中，加入5L乙酸乙酯萃取，分液后往水相中再加入5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相分别用3L饱和食盐水和2L水洗涤，浓缩有机相得化合物7粗品，减压精馏得化合物7精制品915g，收率为90％。HPLC检测纯度：99.1％。 
[M+H]+(ESI+)＝142. 
实施例3 
化合物6的制备 
在氮气保护下，往10L的四口圆底烧瓶中加入700g中间体(7)和无水甲醇6.5L，再加入475g吗啡啉，加入催化当量的甲醇钠26g，室温反应16h后，用氯化氢甲醇溶液调至Ph＝6.5，过滤，滤液浓缩得中间体(6)粗品1.1kg.减压精馏得中间体(6)精制品875g，收率为90％。HPLC检测纯度：99.0％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(1H，s)，7.87(1H，s)，4.86(2H，s)，3.63-3.53(8H，m).[M+H]+(ESI+)＝197. 
实施例4 
化合物5的制备 
在氮气保护下，往10L的四口圆底烧瓶中加入119g镁粉和6L无水四氢呋喃，缓慢加入1kg 2，4-二氟溴苯，控制温度不高于35℃，滴加完二氟溴苯后继续反应至镁粉消失，缓慢滴加800g中间体(6)的无水四氢呋喃溶液(1L)，反应4h后将反应液缓慢倒入5L饱和氯化铵水溶液，搅拌30min，静置分液，水相用5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得中间体(5)粗品1.4kg。乙酸乙酯/正庚烷(1/4)重结晶得中间体(5)精制品796g，收率为87％。HPLC检测纯度：985％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.38(1H，s)，7.85(1H，s)，7.90-7.79(1H，m)，7.21-7.10(1H，m)，6.98-6.85(1H，m)，4.88(2H，s).[M+H]+(ESI+)＝224. 
实施例5 
化合物4的制备 
在氮气保护下，往10L的四口圆底烧瓶中加入252g硝基乙烷和6L无水四氢呋喃，降温至0-5℃，缓慢加入340g叔丁醇钠，保持温度不超过5℃，反应2h后降温至-20℃，缓慢滴加750g中间体(5)的无水四氢呋喃溶液(1L)，保持温度在-20～-15℃，反应16h后缓慢倒入10L饱和氯化铵水溶液中，搅拌1h，静置分层，水相用5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得中间体(4)粗品1.1kg直接用于下步手性拆分。 
实施例5 
化合物3的制备 
在20L的玻璃反应釜中加入1.1kg中间体(4)粗品和10L异丙醇，升温至60℃，搅拌30min后加入450g L-苹果酸，反应5h后热过滤，滤液降温搅拌析晶，过滤，滤饼用1L异丙醇洗涤后经真空干燥得中间体(3)的L-苹果酸盐粗品910g。将上述粗品加入10L的四口圆底烧瓶中，分别加入异丙醇4L和1L甲醇，加热至回流，固体全部溶解，降温搅拌析晶，过滤，滤饼用1L异丙醇洗涤，真空干燥得中间体(3)的L-苹果酸盐精制品430g.将上述中间体(3)的L-苹果酸盐精制品加入到5L水中，缓慢加入碳酸氢钠固体至pH＝7.5，搅拌1h后过滤，滤饼用2L水洗涤，鼓风干燥得中间体(3)410g，收率为：41％。HPLC检测纯度：99.3％。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.38(1H，s)，7.85(1H，s)，7.32-7.28(1H，m)，7.04-6.82(1H，m)，6.79-6.76(1H，m)，5.10(1H，q，J＝6.4Hz)，4.83(1H，d，J＝12.4Hz)，4.76(1H，d，J＝12.4Hz)，1.57(3H，d，J＝6.4Hz). 
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ164.49，160.77，154.29，144.28，128.15，120.50，115.05，109.71，89.02，79.80，60.55，12.35. 
[M+H]+(ESI+)＝299. 
实施例6 
化合物2的制备 
在20L高压釜中加入280g中间体(2)和8L甲醇，再加入30g Pd/C(10％w/w)，在5公斤氢气压力下反应16h后，卸下氢气压力，反应液经过滤后加入50g活性炭打浆1h，过滤，滤液浓缩得中间体(2)241g，收率为95.7％，HPLC检测纯度：99.4％。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.82(1H，s)，7.24-7.14(1H，m)，6.96-6.89(1H，m)，6.86-6.77(1H，m)，4.92(1H，d，J＝12.4Hz)，4.82(1H，d，J＝12.4Hz)，2.98(1H，q，J＝6.5Hz)，1.06(2H，b)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz).[M+H]+(ESI+)＝269. 
实施例7 
化合物1的制备 
在氮气保护下，往5L的四口圆底烧瓶中加入240g中间体(2)和无水DMF3L，加入218g 1，5-二溴-3-亚甲基戊烷(由1，5-二羟基-3-亚甲基戊烷经NBS/PPh3溴化制得)和400g碳酸钾，升温至100℃，反应16h后加入6L水，降温搅拌析晶，过滤，滤饼用1L水洗涤，真空干燥得206g粗品(1)，粗品(1)经乙醚/正己烷重结晶得终产品(1)精制品263g，收率为85％。HPLC检测纯度：99.7％。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.78(1H，s)，7.67.40(1H，m)，6.96-6.86(2H，m)，5.48(1H，b)，4.88(1H，d，J＝12.4Hz)，4.79(1H，d，J＝12.4Hz)，4.65(2H，s)，2.90(1H，q，J＝6.5Hz)，2.8-2.6(2H，m)，2.5-2.1(6H，m)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz). 
[M+H]+(ESI+)＝345。

Claims (13)

1.一种合成式(1)化合物艾氟康唑的方法，其特征在于：先将化合物(8)和化合物(9)经取代反应制得化合物(7)，化合物(7)经酰胺化反应得化合物(6)，化合物(6)经格氏加成反应得化合物(5)，化合物(5)与硝基乙烷经加成反应得消旋混合物(4)，然后经手性拆分得化合物(3)，化合物(3)经还原反应得化合物(2)，最后化合物(2)与化合物(10)经取代反应得化合物(1)，其反应式如下所示： 
。
2.一种艾氟康唑的中间体化合物6的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 
步骤a：将化合物(8)和化合物(9)经取代反应制得化合物(7)，反应式如下所示： 
步骤b：化合物(7)和吗啡啉经酰胺化反应得化合物(6)，反应式如下所示： 
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤a中，化合物(8)和化合物(9)的反应所用的碱选自钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂或叔丁基锂中的一种或几种；反应温度为0-100℃；反应溶剂选自DMF、DMA、DMSO中的一种或几种；化合物(8)和碱的摩尔比为1∶1～1.5，进一步优选1∶1.1～1.3。 
4.一种艾氟康唑的中间体化合物5的制备方法，包含如下步骤：将化合物(6)经格氏加成反应得化合物(5)，反应式如下所示： 
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：化合物(6)格氏加成反应的溶剂选自THF、乙醚、TBME中的一种或几种；反应温度为20-35℃；化合物(6)和格氏试剂的摩尔比为1∶1.2～1.5。 
6.一种艾氟康唑中间体化合物(3)，其特征在于结构式如下所示： 
7.艾氟康唑中间体化合物(3)的制备方法，其特征在于：反应的路线如下所示： 
包含如下步骤： 
步骤一、化合物(5)在碱的作用下与硝基乙烷经加成反应得消旋混合物(4)； 
步骤二、消旋混合物(4)经手性拆分得化合物(3)。 
8.如权利要求7所示的制备方法，其特征在于：所示的步骤一中化合物(5) 与硝基乙烷的反应所用的碱选自钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂和叔丁基锂中的一种或几种；反应温度为-78～0℃，进一步优选-30～-15℃；反应溶剂选自THF、乙醚、TBME中的一种或几种；硝基乙烷和碱的摩尔比为1∶1～1.2；化合物(5)和硝基乙烷的摩尔比为1∶1～1.5。 
9.如权利要求7所示的制备方法，其特征在于：所示的步骤二中化合物(4)的手性拆分反应中，拆分试剂为L-苹果酸、L-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸中的一种或几种；反应温度为20-60℃。 
10.一种艾氟康唑的中间体化合物2的制备方法，其特征在于反应式如下所示： 
其中化合物2是化合物(3)在还原催化剂的作用下经还原反应所得。 
11.如权利要求10所示的制备方法，其特征在于所示的还原催化剂选自Pd/C、Pt/C中的一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸中的一种或几种；反应温度为20-60℃；催化剂和化合物(3)的质量比为1∶10～100。 
12.一种艾氟康唑的制备方法，其特征在于包含如下步骤：将化合物2溶解在有机溶剂中在碱的催化作用下，与化合物10取代反应得到目标产物，反应式如下所示： 
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于化合物(2)和1，5-二溴-3-亚甲基戊烷(化合物10)的反应所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种；反应温度为20-100℃；反应溶剂选自DMF、DMA、DMSO中的一种或几 种；化合物(2)和1，5-二溴-3-亚甲基戊烷的质量比为1∶1.1～1.5。 
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