CN104326992A - 一种合成二氟甲基三唑啉酮和甲磺草胺的方法 - Google Patents

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CN104326992A CN201410545568.1A CN201410545568A CN104326992A CN 104326992 A CN104326992 A CN 104326992A CN 201410545568 A CN201410545568 A CN 201410545568A CN 104326992 A CN104326992 A CN 104326992A
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虞小华
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Abstract

本发明公开了一种合成二氟甲基三唑啉酮和甲磺草胺的方法。该方法包括：1-芳基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮为原料，用非质子溶剂在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下脱水成盐得中间体（II）,再用非质子极性溶剂进行溶剂置换，二氟甲基化得到二氟甲基三唑啉酮（III），后者经氯化，硝化，还原，最后经甲磺酰化，得到N-(2,4-二氯-5-(4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲磺酰胺目标产物。本发明的有益效果主要体现在：整体工艺简单，反应条件温和，工艺安全，收率高，产品质量高，利于工业化生产。

Description

一种合成二氟甲基三唑啉酮和甲磺草胺的方法
技术领域
本发明涉及有机氟化合物的合成方法，尤其涉及一种合成二氟甲基三唑啉酮和甲磺草胺的方法。
背景技术
甲磺草胺是一种属于二氟甲基三唑啉酮类的除草剂。化学名称为N-(2,4-二氯-5-(4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲磺酰胺。其化学结构式显示如下：
1-苯基-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(IIIa)是合成甲磺草胺的主要中间体。US5438149公开了该中间体的制备方法：以二氟氯甲烷为二氟甲基化试剂，碳酸钾为缚酸剂，DMF为反应溶剂，在密闭高压反应釜中在160-200℃温度下反应。高温高压反应，在工业化生产中有诸多不利：例如(1)在高温高压下加二氟甲烷不容易；(2)缚酸剂碳酸钾吸收氯化氢后变成碳酸氢钾，碳酸氢钾在如此高温下分解出水。这副产物水在高温高压下起许多破坏性作用，如与产物上的N-二氟甲基或二氟甲基化试剂本身起水解反应产生无机氟化物，后者会腐蚀反应釜；(3)反应溶剂DMF在高温，特别有水存在下会分解出二甲胺气体，后者不仅会与二氟甲基化试剂反应，而且在反应后处理时排放出恶臭气味；(4)由此高温制备方法所带进的副产物，给后续硝化和还原反应带来不良影响。
US5756755使用glyme代替DMF为溶剂，虽然成功解决了前述第三个问题，但其它问题依然存在。
有关类似三唑啉酮在相转移催化下二氟甲基化反应已有报道(J.Agri.Food.Chem.2008,56,2118)。该反应以THF为溶剂，但此条件对底物敏感，且使用大大过量的二氟甲基化试剂，同时产生大量的氧-二氟甲基化副产物，需用硅胶柱色谱分离,阻碍了工艺的工业应用。
US4818275使用铁粉成功地把硝基化合物(V)还原成所要苯胺产物(VI)。所用的铁粉虽然价格低廉，但产生的大量废铁渣是一大环保问题。
Li MeiFang(现代农药,2010,9,28)报道了用金属镍(Ni)为催化剂氢化还原硝基化合物(V)。该反应化学选择性良好(减少氢化脱卤)。但金属镍的自燃属性在工业生产上是一安全顾虑。
US4818275公开了1-(5-氨基-2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4氢)酮(VI)和甲磺酰氯以卤代烷烃为溶剂，以三乙胺为碱先成双甲磺酰胺，然后在氢氧化钠作用下脱去一分子甲磺酰基得到产品。但该工艺存在诸多问题，如过量的三乙胺或吡啶产生大量废水；消耗2当量的甲磺酰氯，原子经济性差；收率低等。US5990315公开了季铵盐，季磷盐等可溶性盐类催化磺酰化反应，该方法解决了直接磺酰化，但催化剂较贵，收率低。US7169952公开了DMF等高沸点酰胺和叔胺催化的直接磺酰化反应，该方法利用便宜的催化剂解决了直接磺酰化反应的问题，但产生甲酰胺杂质，影响了产品品质和收率。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种合成二氟甲基三唑啉酮和甲磺草胺的方法。
本发明所提供的一种合成二氟甲基三唑啉酮的方法包括：以化合物(I)为原料，用非质子溶剂在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下脱水成盐得中间体(II)，再用非质子极性溶剂进行溶剂置换，二氟甲基化得到二氟甲基三唑啉酮化合物(III)，用反应式表示如下：
其中X，Y为氢，卤素；L为氯，溴，碘；M为碱金属。
所述的碱金属氢氧化物包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选为氢氧化钠；碱金属氢氧化物和化合物(I)摩尔比为0.8～2.5:1，优选为0.8～1.2:1；所述的碱金属碳酸盐为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等，优选为碳酸钾；碱金属碳酸盐和化合物(I)摩尔比为0.3～1.5:1，优选为0.5～1:1；所述的用于脱水成盐的非质子溶剂为苯，甲苯，二甲苯，丁酮，环己酮等，优选为甲苯；所述的用于置换的非质子极性溶剂为DMSO，环丁砜，DMF，DMA等，优选为DMSO和DMF；所述的二氟甲基化试剂是CHF2L，L为氯，溴，碘，优选为氯；二氟甲基化试剂和化合物(I)摩尔比为1～3:1，优选为1～2:1，所述的二氟甲基化温度位20～200℃，优选为120～160℃。
本发明所提供的一种合成甲磺草胺的方法包括：以化合物(Ia)为原料，用非质子溶剂在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下脱水成盐得中间体(IIa)，再用非质子极性溶剂进行溶剂置换，二氟甲基化得到中间体(IIIa)，经氯化，硝化，在催化剂A下氢化还原得到中间体(VI)，在催化剂B和溶剂存在下甲磺酰化，得目标产品(VII)，用反应式表示如下：
其中L为氯，溴，碘，所述的催化剂A为过渡金属催化剂，所述的催化剂B为有机膦类化合物、冠醚类化合物或聚乙二醇PEG类化合物。
所述的碱金属氢氧化物包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选为氢氧化钠；碱金属氢氧化物和化合物(I)摩尔比为0.8～2.5:1，优选为1～2:1；所述的碱金属碳酸盐为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等，优选为碳酸钾；碱金属碳酸盐和化合物(I)摩尔比为0.3～1.5:1，优选为0.5～1:1；所述的用于脱水成盐的非质子溶剂为苯，甲苯，二甲苯，丁酮，环己酮等，优选为甲苯；所述的用于置换的非质子极性溶剂为DMSO，环丁砜，DMF，DMA等，优选为DMSO和DMF；所述的二氟甲基化试剂是CHF2L，L为氯，溴，碘，优选为氯；二氟甲基化试剂和化合物(I)摩尔比为1～3:1，优选为1～2:1，所述的二氟甲基化温度位20～200℃，优选为120～160℃。
所述的氯化试剂为氯气；氯气和化合物(IIIa)摩尔比为1～3:1，优选为1～2:1；氯化反应温度为20～100℃，优选为50～100℃；氯化溶剂优选为乙酸、水的一种或多种；所述的硝化试剂为硝酸和硫酸混合物；硝酸与化合物(IV)的摩尔比为1～2:1，优选为1～1.5:1，硫酸与化合物(IV)的摩尔比为3～30:1，优选为3～20:1，硝化反应温度为0～100℃，优选为0～60℃。
所述的氢化还原反应催化剂A为过渡金属催化剂，优选为Pt或Pd，催化剂A的量为化合物(V)的0.05％～5％，优选为0.1％～3％；所述的氢化试剂为氢气；氢气和化合物(V)摩尔比为3～8:1，优选为3～6:1；所述的还原反应温度为0～100℃，优选为20～90℃；所述的甲磺酰化试剂是甲磺酰氯，甲磺酰氯和化合物(VI)摩尔比为1～2:1，优选为1～1.5:1；所述的甲磺酰化温度为25～150℃，优选为50～150℃；所述的有机膦类化合物优选为三苯基膦、三丁基膦或三辛基膦；所述的冠醚类化合物为18-冠醚-6；所述的聚乙二醇类化合物PEG，数均分子量范围为600～2000；所述的催化剂B与化合物(VI)的摩尔比为0.005～0.03:1；所述的甲磺酰化溶剂优选为甲苯、二甲苯或二乙苯。
本发明所提供的另一种合成甲磺草胺的方法包括：以化合物(Ib)为原料，用非质子溶剂在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下脱水成盐得中间体(IIb)，再用非质子极性溶剂进行溶剂置换，二氟甲基化得到中间体(IIIb)，经氯化，硝化，在催化剂A下氢化还原得到中间体(VI)，在催化剂B和溶剂存在下甲磺酰化，得目标产品(VII)，用反应式表示如下：
其中L为氯，溴，碘，所述的催化剂A为过渡金属催化剂，所述的催化剂B为有机膦类化合物、冠醚类化合物或聚乙二醇PEG类化合物。
所述的碱金属氢氧化物包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选为氢氧化钠；碱金属氢氧化物和化合物(I)摩尔比为0.8～2.5:1，优选为0.8～1.2:1；所述的碱金属碳酸盐为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等，优选为碳酸钾；碱金属碳酸盐和化合物(I)摩尔比为0.3～1.5:1，优选为0.5～1:1；所述的用于脱水成盐的非质子溶剂为苯，甲苯，二甲苯，丁酮，环己酮等，优选为甲苯；所述的用于置换的非质子极性溶剂为DMSO，环丁砜，DMF，DMA等，优选为DMSO和DMF；所述的二氟甲基化试剂是CHF2L，L为氯，溴，碘，优选为氯；二氟甲基化试剂和化合物(I)摩尔比为1～3:1，优选为1～2:1，所述的二氟甲基化温度为20～200℃，优选为120～160℃。
所述的氯化试剂为氯气；所述的氯化分两步进行，所述的第一步氯化反应温度优选0～40℃；第一步氯化氯气和化合物(IIIb)摩尔比为1～3:1，优选为1～2:1；所述的第一步氯化溶剂优选为DMF；所述的第二步氯化反应温度为20～100℃，优选为50～100℃；第二步氯化氯气和化合物(IIIa)摩尔比为1～3:1，优选为1～2:1；所述的第二步氯化溶剂优选为乙酸、水的一种或多种；所述的硝化试剂为硝酸和硫酸混合物；硝酸与化合物(IV)的摩尔比为1～2:1，优选为1～1.5:1，硫酸与化合物(IV)的摩尔比为3～30:1，优选为3～20:1，硝化反应温度为0～100℃，优选为0～60℃。
所述的氢化还原反应催化剂A为过渡金属催化剂，优选为Pt或Pd，催化剂A的量为化合物(V)的0.05％～5％，优选为0.1％～3％；所述的氢化试剂为氢气；氢气和化合物(V)摩尔比为3～8:1，优选为3～6:1；所述的还原反应温度为0～100℃，优选为20～90℃；所述的甲磺酰化试剂是甲磺酰氯，甲磺酰氯和化合物(VI)摩尔比为1～2:1，优选为1～1.5:1；所述的甲磺酰化温度为25～150℃，优选为50～150℃；所述的有机膦类化合物优选为三苯基膦、三丁基膦或三辛基膦；所述的冠醚类化合物为18-冠醚-6；所述的聚乙二醇类化合物PEG，数均分子量范围为600～2000；所述的催化剂B与化合物(VI)的摩尔比为0.005～0.03:1；所述的甲磺酰化溶剂优选为甲苯、二甲苯或二乙苯。
本发明与现有技术相比具有的有益效果：
1.以化合物(I)为原料，在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下用非质子溶剂如甲苯脱水成盐得中间体(II)，此脱水成盐工艺不仅成本低，而且操作方便。
2.二氟甲基化在非质子极性溶剂DMSO或DMF溶剂中可在较低温度和压力下更方便安全进行，副产物减少。
3.由于二氟甲基化产品质量提高，使后续硝化和催化氢化还原反应和产物分离提纯更加容易进行。
4.使用催化氢化工艺，硝基还原不仅化学选择性高，同时更绿色，高效，安全可靠。
5.磺酰化反应所采用的催化剂为三苯基膦，聚乙二醇或冠醚，代替了之前使用的DMF等催化剂，副反应少，以高收率得到了高纯度的产品。
6.整体工艺简便，反应条件温和，收率高，产品质量高，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面的实例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1：在500mL反应瓶中加入17.9g1-苯基-3-甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮，115mL甲苯，6.9g碳酸钾，6.2g氢氧化钾和22mL水，升温回流脱水。加入130mLDMSO，升温蒸出甲苯，至内温145-150℃。通二氟氯甲烷至反应原料含量低于0.5％。停止反应，降至室温抽滤，滤饼用DMSO洗涤。滤液脱溶，加水打浆，过滤，水漂洗，烘干得产品20.1g。
实施例2：在500mL反应瓶中加入15g1-苯基-3-甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮，45mL甲苯，6.4g碳酸钾，5.3g氢氧化钾和12mL水，升温回流脱水。加入120mLDMF，升温蒸出甲苯，至内温145-150℃。通二氟氯甲烷至反应原料含量低于0.5％。停止反应，降至室温抽滤，滤饼用DMF洗涤。滤液脱溶，加水打浆，过滤，水漂洗，烘干得产品17.5g。
实施例3：在500mL反应瓶中加入21.4g1-(4-氯苯基)-3-甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮，115mL甲苯，10.6g碳酸钾，6.2g氢氧化钾和23mL水，升温回流脱水。加入165mLDMSO，升温蒸出甲苯，至内温145-150℃。通二氟氯甲烷至反应原料含量低于0.5％。停止反应，降至室温抽滤，滤饼用DMSO洗涤。滤液脱溶，加水打浆，过滤，水漂洗，烘干得产品24g。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)7.84(2H,dd,J＝9Hz),7.56(2H,dd,J＝9Hz),7.52(1H,t,J＝57Hz),2.42(3H,s)；MS([M]+):259.1。
实施例4：在500mL反应瓶中加入21.4g1-(4-氯苯基)-3-甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮，115mL甲苯，10.6g碳酸钾，6.2g氢氧化钾和23mL水，升温回流脱水。加入165mLDMF，升温蒸出甲苯，至内温145-150℃。通二氟氯甲烷至反应原料含量低于0.5％。停止反应，降至室温抽滤，滤饼用DMF洗涤。滤液脱溶，加水打浆，过滤，水漂洗，烘干得产品23.5g。
实施例5：在1000mL反应瓶中加入46.4g 1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮，150mL甲苯，19.4g碳酸钾，12.5g氢氧化钾和90mL水，升温回流脱水。加入400mL DMSO，升温蒸出甲苯，至内温145-150℃。通二氟氯甲烷至反应原料含量低于0.5％。停止反应，降至室温抽滤，滤饼用DMSO洗涤。滤液脱溶，加水打浆，过滤，水漂洗，烘干得产品50g。
实施例6：在1000mL反应瓶中加入69.6g1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮，230mL甲苯，20.7g碳酸钾，18.7g氢氧化钾和130mL水，升温回流脱水。加入389mL DMF，升温蒸出甲苯，至内温145-150℃。通二氟氯甲烷至反应原料含量低于0.5％。停止反应，降至室温抽滤，滤饼用DMF洗涤。滤液脱溶，加水打浆，过滤，水漂洗，烘干得产品72g。
实施例7：在250mL反应瓶中加入35g 1-苯基-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮和170mLDMF溶液，冰浴降温到5℃后通入15g氯气至反应结束。减压脱溶后加100mL水洗涤固体，烘干后得到1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮38g。
实施例8：在500mL反应瓶中加入37g 1-(4-氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮，180mL醋酸和180mL水，加热溶解，降温到85℃后通入16g氯气至反应完全，冷却过滤，用水漂洗，烘干后得到1-(2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮35g。
实施例9：在250mL反应瓶中投入34g 1-(2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮和173g发烟硫酸。搅拌溶解后，冷却至50℃以下，开始慢慢滴加8.6g硝酸，滴加结束后，继续搅拌2小时，然后在搅拌下慢慢倒入320mL冰水中，固体析出，过滤，用320mL水漂洗固体，烘干得产物1-(5-硝基-2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮37g。
实施例10：在250mL高压釜内投入上述所得40g 1-(5-硝基-2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮，再加入0.33g Pd/C和160mL甲醇，0.5MPa和60℃下搅拌加氢2小时，反应结束后，过滤，用55mL甲醇漂洗固体，滤液减压蒸去甲醇，得到1-(5-氨基-2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮35g。
实施例11：在500mL反应瓶中加入31g 1-(5-氨基-2,4-二氯苯基)-4-二氟甲基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮，150mL甲苯，搅拌下升温至100℃，加入0.25g三苯基膦，滴加13.5g甲磺酰氯，滴加完毕后，保持体系温度100℃，反应12小时后停止反应，冷却，抽滤，水漂洗，烘干，得到N-(2,4-二氯-5-(4-二氟甲基-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑啉-1-基)苯基)甲磺酰胺36.2g。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)9.81(1H,s),7.98(1H,s),7.52(1H,t,J＝57Hz),3.13(3H,s),2.41(3H,s)；MS([M-H]ˉ):384.8。

Claims (10)

1.一种合成二氟甲基三唑啉酮的方法，其特征在于，以化合物(I)为原料，用非质子溶剂在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下脱水成盐得中间体(II)，再用非质子极性溶剂进行溶剂置换，二氟甲基化得到二氟甲基三唑啉酮化合物(III)，用反应式表示如下：
其中X，Y为氢，卤素；L为氯，溴，碘；M为碱金属。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱金属氢氧化物优选为氢氧化钾；氢氧化钾和化合物(I)摩尔比优选为0.8～1.2:1；所述的碱金属碳酸盐优选为碳酸钾；碳酸钾和化合物(I)摩尔比优选为0.5～1:1；所述的用于脱水成盐的非质子溶剂优选为甲苯；所述的用于置换的非质子极性溶剂优选为DMSO或DMF；所述的二氟甲基化试剂是CHF2L，L优选为氯；二氟甲基化试剂和化合物(I)摩尔比优选为1～2:1，所述的二氟甲基化温度优选为120～160℃。
3.一种合成甲磺草胺的方法，其特征在于，以化合物(Ia)为原料，用非质子溶剂在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下脱水成盐得中间体(IIa)，再用非质子极性溶剂进行溶剂置换，二氟甲基化得到中间体(IIIa)，经氯化，硝化，在催化剂A下氢化还原得到中间体(VI)，在催化剂B和溶剂存在下甲磺酰化，得目标产品(VII)，用反应式表示如下：
其中L为氯，溴，碘；M为碱金属；所述的催化剂A为过渡金属催化剂；所述的催化剂B为有机膦类化合物、冠醚类化合物或聚乙二醇PEG类化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，所述的碱金属氢氧化物优选为氢氧化钾；氢氧化钾和化合物(I)摩尔比优选为0.8～1.2:1；所述的碱金属碳酸盐优选为碳酸钾；碳酸钾和化合物(I)摩尔比优选为0.5～1:1；所述的用于脱水成盐的非质子溶剂优选为甲苯；所述的用于置换的非质子极性溶剂优选为DMSO或DMF；所述的二氟甲基化试剂是CHF2L，L优选为氯；二氟甲基化试剂和化合物(I)摩尔比优选为1～2:1，所述的二氟甲基化温度优选为120～160℃。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于，所述的氯化试剂为氯气；氯气和化合物(IIIa)摩尔比优选为1～2:1；氯化反应温度优选为50～100℃；氯化溶剂优选为乙酸、水的一种或多种；所述的硝化试剂为硝酸和硫酸混合物；硝酸与化合物(IV)的摩尔比优选为1～1.5:1，硫酸与化合物(IV)的摩尔比优选为3～20:1，硝化反应温度优选为0～60℃。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的氢化还原反应的过渡金属催化剂优选为Pt或Pd；催化剂A的量优选为化合物(V)质量的0.1％～3％；所述的氢化还原试剂为氢气；氢气和化合物(V)摩尔比优选为3～6:1；所述的氢化还原反应温度优选为20～90℃；所述的甲磺酰化试剂是甲磺酰氯；甲磺酰氯和化合物(VI)摩尔比优选为1～1.5:1；所述的甲磺酰化温度优选为50～150℃；所述的有机膦类化合物优选为三苯基膦、三丁基膦或三辛基膦；所述的冠醚类化合物为18-冠醚-6；所述的聚乙二醇类化合物PEG，数均分子量范围为600～2000；所述的催化剂B与化合物(VI)的摩尔比为0.005～0.03:1；所述的甲磺酰化溶剂优选为甲苯、二甲苯或二乙苯。
7.一种合成甲磺草胺的方法，其特征在于，以化合物(Ib)为原料,用非质子溶剂在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐协同作用下脱水成盐得中间体(IIb)，再用非质子极性溶剂进行溶剂置换，二氟甲基化得到中间体(IIIb)，经氯化，硝化，在催化剂A下氢化还原得到中间体(VI)，在催化剂B和溶剂存在下甲磺酰化，得目标产品(VII)，用反应式表示如下：
其中L为氯，溴，碘；M为碱金属；所述的催化剂A为过渡金属催化剂；所述的催化剂B为有机膦类化合物、冠醚类化合物或聚乙二醇PEG类化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述的碱金属氢氧化物优选为氢氧化钾；氢氧化钾和化合物(I)摩尔比优选为0.8～1.2:1；所述的碱金属碳酸盐优选为碳酸钾；碳酸钾和化合物(I)摩尔比优选为0.5～1:1；所述的用于脱水成盐的非质子溶剂优选为甲苯；所述的用于置换的非质子极性溶剂优选为DMSO或DMF；所述的二氟甲基化试剂是CHF2L，L优选为氯；二氟甲基化试剂和化合物(I)摩尔比优选为1～2:1，所述的二氟甲基化温度优选为120～160℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的氯化试剂为氯气；所述的氯化分两步进行，所述的第一步氯化反应温度优选0～40℃；第一步氯化氯气和化合物(IIIb)摩尔比优选为1～2:1；所述的第一步氯化溶剂优选为DMF；所述的第二步氯化反应温度优选为50～100℃；第二步氯化氯气和化合物(IIIa)摩尔比优选为1～2:1；所述的第二步氯化溶剂优选为乙酸、水的一种或多种；所述的硝化试剂为硝酸和硫酸混合物；硝酸与化合物(IV)的摩尔比优选为1～1.5:1，硫酸与化合物(IV)的摩尔比优选为3～20:1；硝化反应温度优选为0～60℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的氢化还原反应的过渡金属催化剂优选为Pt或Pd；催化剂A的量优选为化合物(V)质量的0.1％～3％；所述的氢化还原试剂为氢气；氢气和化合物(V)摩尔比优选为3～6:1；所述的氢化还原反应温度优选为20～90℃；所述的甲磺酰化试剂是甲磺酰氯；甲磺酰氯和化合物(VI)摩尔比优选为1～1.5:1；所述的甲磺酰化温度优选为50～150℃；所述的有机膦类化合物优选为三苯基膦、三丁基膦或三辛基膦；所述的冠醚类化合物为18-冠醚-6；所述的聚乙二醇类化合物PEG，数均分子量范围为600～2000；所述的催化剂B与化合物(VI)的摩尔比为0.005～0.03:1；所述的甲磺酰化溶剂优选为甲苯、二甲苯或二乙苯。
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