CN102336704A - 一种制备罗氟司特的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备罗氟司特的方法。本发明以异香兰素经过环丙甲基化制得3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛，再经脱甲基来合成制备罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛；然后进一步按照美国专利US5712298合成关键中间体式(5)并最终合成罗氟司特式(7)。粗品罗氟司特先用异丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重结晶。本发明制备方法步骤短，原料易得且便宜，反应选择性高，收率高，后处理简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备N-(3，5二氯吡啶-4-基)-3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(罗氟司特(Roflumilast))的新方法，属于医药技术领域。
背景技术
罗氟司特为一种治疗治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。中文名：罗氟司特；英文名：Roflumilast Cas：162401-32-3；化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下所示。
美国专利US5712298报道了制备罗氟司特的合成方法，式(3)为其合成方法的起始原料，但该原料几乎无市售。
另外式(5)为合成罗氟司特的关键中间体，世界专利WO2005026095报道了以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料经过选择性环丙甲基化、通氟利昂二氟甲基化、氢氧化钠水解3步反应来合成罗氟司特的关键中间体式3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(5)，该方案的优点在于步骤短，但是也有明显的缺点：副产物多且不易纯化。其特征是此步反应很容易上两个环丙甲基或者在原料4位上环丙甲基，而且两个副产物不容易纯化。
WO2004033430专利报道了用邻苯二酚为起始原料，经过选择性环丙甲基化、溴化、通氟利昂二氟甲基化、溴转变为羧基来合成罗氟司特的关键中间体式(5)，并进一步合成罗氟司特。该方法的第一步合成选择性较差，即副产物较多，不易纯化且收率低是该路线的缺点；另外上溴这一步，温度在-55℃左右，比较苛刻，不适合工业生产；溴转变为羧基一步使用到了钯催化剂和一氧化碳有毒气体，成本及安全方面都不适合工业生产。
综上所述，目前急需一条步骤短的适合工业生产的工艺路线来合成罗氟司特。为此我们采用了逆合成法来设计路线合成罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛式(3)，具体的工艺路线是以异香兰素为起始原料经过环丙甲基化、脱甲基来合成中间体式(3)。
中间体(3)
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供了一种制备罗氟司特的方法，该方法步骤短，原料易得且便宜，反应选择性高，收率高，后处理简单。
本发明的技术方案是：一是用异香兰素经过两步反应合成制备罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛式(3)，进一步按照美国专利US5712298合成关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸式(5)并最终合成罗氟司特式(7)。并对合成的粗品罗氟司特进行纯化得到高纯度罗氟司特。其中美国专利US5712298的起始原料为式(3)。
具体制备方法如下：
a、异香兰素式(1)经过环丙甲基化制得3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛式(2)；
具体方法为：反应容器中加入异香兰素、氯甲基环丙烷或溴甲基环丙烷、碱、有机溶剂和相转移催化剂，于20～90℃下搅拌反应6-12小时；反应完毕后过滤，滤液经减压浓缩，乙酸乙酯溶解，碱洗，水洗，干燥和减压浓缩后得到3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；
所述异香兰素、氯甲基环丙烷或溴甲基环丙烷、碱和相转移催化剂的摩尔比为1∶1.5～1.6∶1.5～1.6∶0.001～0.007。所述有机溶剂的加入量为异香兰素质量的4～5倍。
使用的碱为三乙胺、二乙胺、碳酸钠或碳酸钾中的一种。使用的有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种。所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
b、然后3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛式(2)再经脱甲基来合成制备罗氟司特的重要中间体3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛式(3)；
具体方法为：反应容器中加入3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、碱、有机溶剂和相转移催化剂，50～100℃(优选100℃)下保温反应6-12小时；反应完毕后降温，以碱溶液终止反应，然后经萃取、盐酸调PH为4、萃取、水洗、干燥、浓缩后得到3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛。
所述3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、碱和相转移催化剂的摩尔比1∶1.6～1.8∶1.6～1.8∶0.001～0.003。所述有机溶剂的加入量为3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛质量的3～4倍。
用于反应的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选甲醇钠。用于反应的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选二甲基甲酰胺。相转移催化剂四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
c、式(3)3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛通氟利昂得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛式(4)，式(4)在醋酸中用氨基磺酸和亚氯酸钠氧化生成3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(5)，式(5)用二氯亚砜酰化得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(6)，式(6)与4-氨基-3，5-二氯吡啶在氢化钠作用下反应生成3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)罗氟司特式(7)。具体如美国专利US5712298所述。
另外本发明人按照美国专利US5712298的方法合成的罗氟司特在异丙醇中重结晶得到的罗氟司特的纯度在98％左右(参见参考实例1)，急需一种新的重结晶方法来得到更高纯度的罗氟司特。
本发明提供的粗品罗氟司特重结晶方法为：先用异丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重结晶，所述体积比异丙醇∶水＝99.8∶0.2～99∶1，体积比乙酸乙酯∶石油醚＝12∶1～10∶1；所述乙醇和水的总体积与乙酸乙酯和石油醚的总体积比为1∶10～1∶12。
具体方法为：将罗氟司特粗品用异丙醇和水加热至60℃溶解，然后自然冷却至室温，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥；干燥品用乙酸乙酯溶解，再浓缩至有大量晶体析出，然后加入石油醚，冰浴冷却至内温在15±2℃，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，然后干燥得到纯度在99％以上的罗氟司特。
经过此种方法重结晶后，纯度在99％以上，甚至达到99.5％以上。
本发明的优点：步骤短，原料易得且便宜，反应选择性高，收率高，后处理简单。
具体实施方式
实施例1
3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛式(2)的合成：
20L反应瓶中依次加入1.3kg异香兰素(8.55mol)、1.768kg(13.09mol)溴甲基环丙烷、1.768kg(12.8mol)无水碳酸钾、6.175L无水二甲基甲酰胺、6.5g苄基三乙基氯化铵(0.028mol)，30℃搅拌。体系为黄色浑浊，随着反应进行体系逐渐变白。反应9小时，TLC检测反应完毕。
反应完毕后过滤，滤液减压浓缩，5L乙酸乙酯溶解，1L饱和碳酸钠溶液洗涤五次，水洗至中性，硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体1.655kg(8.03mol)，收率93.8％(HPLC纯度99％)
实施例2
3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛式(2)的合成：
20L反应瓶中依次加入1.3kg异香兰素(8.55mol)、1.185kg(13.09mol)氯甲基环丙烷、1.768kg(12.8mol)无水碳酸钾、6.175L无水二甲基甲酰胺、6.5g苄基三乙基氯化铵(0.028mol)，80℃搅拌。体系为黄色浑浊，随着反应进行体系逐渐变白。反应9小时，TLC检测反应还有少量原料未反应完。
过滤，滤液减压浓缩，5L乙酸乙酯溶解，1L饱和碳酸钠溶液洗涤五次，水洗至中性，硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体1.12kg(8.03mol)，收率93.5％(HPLC纯度96％)
实施例3
罗氟司特重要中间体式(3)的合成：
20L反应瓶中依次加入2.68kg十二硫醇(13.24mol)、716.8g(13.27mol)甲醇钠、6kg二甲基甲酰胺、12g苄基三乙基氯化铵(0.052mol)，1.6kg(7.77mol)3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛，氮气保护，然后油浴加热升至内温100℃，保温反应100℃，体系为灰色浑浊，随着时间延长，体系变为深灰色浑浊。温度维持100℃8h，TLC检测反应完毕。
降温至室温加入742g氢氧化钠和21.7kg去离子水的溶液，搅拌15分钟，过滤，乙酸乙酯萃取2.7L×3次。水相搅拌情况下滴加浓盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯萃取4.5L×3次，合并有机相用去离子水洗至pH＝7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得1.58kg红棕色油(放入冰箱冷冻得红棕色固体)。二甲基甲酰胺普通条件下很难抽干，HPLC纯度96％。
实施例4
罗氟司特重要中间体式(3)的合成：
20L反应瓶中依次加入2.68kg十二硫醇(13.24mol)、903g(13.27mol)乙醇钠、6kg二甲基甲酰胺、12g苄基三乙基氯化铵(0.052mol)，1.6kg(7.77mol)3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛，氮气保护，然后油浴加热升至内温100℃，保温反应100℃，体系为灰色浑浊，随着时间延长，体系变为深灰色浑浊。温度维持100℃8h，TLC检测反应完毕。
降温至室温加入742g氢氧化钠和21.7kg去离子水的溶液，搅拌15分钟，过滤，乙酸乙酯萃取2.7L×3次。水相搅拌情况下滴加浓盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯萃取4.5L×3次，合并有机相用去离子水洗至pH＝7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得1.45kg红棕色油(放入冰箱冷冻得红棕色固体)。二甲基甲酰胺普通条件下很难抽干，HPLC纯度93％
实施例5
罗氟司特精制：
365g罗氟司特粗品，用1.5L异丙醇、7ml水加热至60℃溶解，撤掉水浴，自然冷却至室温，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，真空干燥。干燥品用15.4L乙酸乙酯溶解，浓缩掉大部分的乙酸乙酯，直至有大量白色晶体析出，加入1.3L石油醚，冰浴冷却至内温在15±2℃，抽滤，滤饼用1L石油醚洗涤，80℃干燥得280g白色晶体罗氟司特，精制收率76.7％，HPLC纯度＞99.5％。
实施例6
罗氟司特精制：
365g罗氟司特粗品，用1.5L异丙醇、7ml水加热至60℃溶解，撤掉水浴，自然冷却至室温，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，真空干燥。干燥品用16L乙酸乙酯溶解，浓缩掉大部分的乙酸乙酯，直至有大量白色晶体析出，加入1.4L石油醚，冰浴冷却至内温在15℃左右，抽滤，滤饼用1L石油醚洗涤，80℃干燥得276g白色晶体罗氟司特，精制收率75.6％，HPLC纯度＞99.5％
参考实例1：
350g罗氟司特粗品，用1.5L异丙醇加热至60℃溶解，撤掉水浴，自然冷却至室温，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，真空干燥，得300g白色晶体，精致收率85.7％，HPLC纯度98.2％。
Claims (10)
1.一种制备罗氟司特的方法，其特征是，
a、异香兰素经过环丙甲基化制得3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；
b、然后3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛再经脱甲基来制备3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛；
c、3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛通氟利昂得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛在醋酸中用氨基磺酸和亚氯酸钠氧化生成3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸用二氯亚砜酰化得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯与4-氨基-3，5-二氯吡啶在氢化钠作用下反应生成罗氟司特。
2.如权利要求1所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，所述步骤a为：反应容器中加入异香兰素、氯甲基环丙烷或溴甲基环丙烷、碱、有机溶剂和相转移催化剂，于20～90℃下搅拌反应6-12小时；反应完毕后过滤，滤液经减压浓缩，乙酸乙酯溶解，碱洗，水洗，干燥和减压浓缩后得到3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；所述异香兰素、氯甲基环丙烷或溴甲基环丙烷、碱和相转移催化剂的摩尔比为1∶1.5～1.6∶1.5～1.6∶0.001～0.007。
3.如权利要求2所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，步骤a所使用的碱为三乙胺、二乙胺、碳酸钠或碳酸钾中的一种；使用的有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
4.如权利要求2或3所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，所述有机溶剂的加入量为异香兰素质量的4～5倍。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，所述步骤b为：反应容器中加入3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、碱、有机溶剂和相转移催化剂，50～100℃下保温反应6-12小时；反应完毕后降温，以碱溶液终止反应，然后经萃取、盐酸调pH为4、萃取、水洗、干燥、浓缩后得到3-环丙甲氧基-4羟基-苯甲醛；所述3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、碱和相转移催化剂的摩尔比1∶1.6～1.8∶1.6～1.8∶0.001～0.003。
6.如权利要求5所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，所述步骤b用于反应的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾；用于反应的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述相转移催化剂四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
7.如权利要求6所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，所述有机溶剂的加入量为3-环丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛质量的3～4倍。
8.如权利要求2所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，对步骤c所得粗品罗氟司特进行重结晶，先用异丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重结晶，所述体积比异丙醇∶水＝99.8∶0.2～99∶1，体积比乙酸乙酯∶石油醚＝12∶1～10∶1；所述乙醇和水的总体积与乙酸乙酯和石油醚的总体积比为1∶10～1∶12。
9.如权利要求5所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，对步骤c所得粗品罗氟司特进行重结晶，先用异丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重结晶，所述体积比异丙醇∶水＝99.8∶0.2～99∶1，体积比乙酸乙酯∶石油醚＝12∶1～10∶1；所述乙醇和水的总体积与乙酸乙酯和石油醚的总体积比为1∶10～1∶12。
10.如权利要求8或9所述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，将罗氟司特粗品用异丙醇和水加热至60℃溶解，然后自然冷却至室温，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥；干燥品用乙酸乙酯溶解，再浓缩至有大量晶体析出，然后加入石油醚，冰浴冷却至内温在15±2℃，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，然后干燥得到纯度在99％以上的罗氟司特。
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