CN102633631B - 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，包括如下步骤：式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲酸酯，烷基化得到式(3)的化合物；式(3)的化合物羟基化得到式(4)的化合物；式(4)的化合物酯化得到式(5)的化合物；式(5)的化合物经烷基化得到式(6)的化合物；式(6)的化合物水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)；本发明操作简便，各步反应收率高且中间体的容易纯化。克服了已报道的罗氟司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外，本发明的最大优点是适合于工业化生产。反应通式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，该化合物应用于慢性阻滞性肺病药物罗氟司特的制备。
背景技术
罗氟司特(Roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司开发，于2010年6月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎，并于2011年2月获得美国FDA批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名为Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。罗氟司特为一日1次用药的口服片剂，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD的维持治疗。
罗氟司特(Roflumilast)
3-环丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)为制备罗氟司特的关键中间体，其化学结构式如下：
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)
目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：
(1)WO2005026095中公开了一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)的制备方法。
具体步骤为从3，4-二羟基苯甲酸甲酯出发，经过环丙基亚甲基化和二氟甲基化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。其中第一步反应环丙基亚甲基化反应选择性差，存在3位或4位以及双烷基化的副产物，反应难以控制，产物需要通过柱层析进行纯化，难以满足工业化生产的需要。
(2)CN101490004中公开了一种从3，4-二羟基苯甲醛出发，经过两步烷基化反应，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法。在第一步二氟甲基化的反应中，同样存在反应选择性的问题，反应混合物需要通过柱层析进行纯化，不适合工业生产。
(3)WO2004033430公开了另外一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。
具体步骤为：由邻苯二酚出发，经过烷基化、溴化、二氟甲基化、羰基化，最后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应粗产物中含有部分双烷基化产物和未反应原料，产品需要通过进行多次蒸馏纯化；第二步反应需要在-60度下进行；第四步反应用到了剧毒的一氧化碳。上述制备方法很难进行工业放大生产。
(4)CN201010603095公开了另外一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。
具体步骤为：由3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯出发，经过烷基化、还原、重氮化水解、再烷基化和水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。合成路线如下：
发明内容
本发明目的在于提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲酸酯，烷基化得到式(3)的化合物；
式(3)的化合物羟基化得到式(4)的化合物；
式(4)的化合物酯化得到式(5)的化合物；
式(5)的化合物经烷基化得到式(6)的化合物；
式(6)的化合物水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)；
反应通式如下：
其中：R代表：C1-C6烷基、苄基、取代苄基；X代表：氯、溴或碘；
优选的，式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲酸酯，烷基化得到式(3)的化合物的方法，包括如下步骤：
将式(2)所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与环丙甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(3)的化合物；
式(2)的化合物可商购，亦可从3-羟基苯甲酸(Synthesis 2002，17，2503；HelveticaChimica Acta.1989，72，594，J.Med.Chem.2003，46，1845。)或3-羟基-4-硝基苯甲酸通过简单的方法合成得到(Bioorganic and Medicinal Chemistry，2009，17，6567；Journal ofMedicinal Chemistry，2009，52，2289)；
所述溶剂为一般的有机溶剂，没有特别要求，可选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或腈中一种以上；优选的溶剂为DMF、DMSO、NMP、二氧六环或甲苯中的一种以上，更优选的溶剂为DMF、二氧六环或甲苯；
所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选的为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯，更优选的碱为氢氧化钠或碳酸钾；
所述环丙甲基化试剂为式(7)化合物，其中Y为离去基团，如Cl、Br、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基)，环丙甲基化试剂可可商购；
优选的反应温度为20～100℃，更优选的温度为60～90℃；优选的反应时间为1～15小时，更优选的反应时间为3～8小时；
式(2)所示的化合物、在碱性物质和环丙甲基化试剂的摩尔比为：
式(2)所示的化合物∶碱性物质∶环丙甲基化试剂＝1∶1～5∶1～5；
优选的，式(3)的化合物羟基化得到式(4)的化合物的方法，包括如下步骤：
将式(3)的化合物在溶剂中，在金属催化剂、配体以及金属碱的作用下进行羟基化反应，然后从反应产物中收集式(4)化合物；
所述溶剂没有特别要求，可选自水，含直链或支链C1-C4醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选水、二氧六环、叔丁醇或DMSO中的一种以上，更优选为水或DMSO中的一种以上；
所述金属催化剂选自碘化亚铜，溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯，[Pd(CH3CN)2Cl2]、[Pd(dba)2]、三氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、四氧化三铁、三氧化二铁或二茂铁；优选碘化亚铜或[Pd(dba)2]；
所述配体选自1，2-乙二胺，N，N-二甲基1，2-乙二胺，N，N，N’N’-四甲基乙二胺、1-氧基-2-胺基乙烷、1-氧基-2-甲胺基乙烷，乙二醇、1，10-菲啰啉及其烷基取代的衍生物、8-羟基喹啉及其烷基取代的衍生物、L-脯胺酸、反式-4-羟基-L-脯胺酸、2-哌啶甲酸、2-吡啶甲酸、N，N-二甲基甘氨酸、β-羰基酯类化合物、1，3-二羰基戊酮、1，5-二苯基-1，3-二羰基戊酮、1，5-二甲基-1，3-二羰基戊酮、2，2’-联吡啶；优选的配体E选自1，10-菲啰啉、8-羟基喹啉、2-甲基8-羟基喹啉、N，N-二甲基甘氨酸、L-脯胺酸、2-吡啶甲酸，更优选的配体E选自1，10-菲啰啉、8-羟基喹啉或L-脯胺酸；
所述金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯；更优选的碱为氢氧化钾或碳酸铯；
羟基化的反应温度为60～150℃，反应时间为1～50小时；优选的反应温度为80～140℃，优选的反应时间为5～40小时；更优选的反应温度为90～130℃，优选的反应时间为10～30小时；
摩尔比为：
式(3)的化合物∶金属催化剂＝1∶0.005～0.2；
式(3)的化合物∶配体＝1∶0.01～0.2；
式(3)的化合物∶金属碱＝1∶2～5；
优选的，式(4)的化合物酯化得到式(5)化合物的方法，包括如下步骤：
将式(4)化合物在溶剂中，在酯化试剂的作用下反应，然后从反应产物中收集式(5)化合物；
所述溶剂没有特别要求，可选自C1-C6烷基醇、苄醇或取代苄醇中的一种，优选的溶剂为甲醇、乙醇或苄醇，更优选的溶剂为甲醇或乙醇；
酯化试剂选自氯化亚砜、乙酰氯、重量浓度为98％的硫酸或盐酸气体；
反应时间为2～24小时，反应温度为-10～100℃；
式(4)化合物与酯化试剂的摩尔比为1∶1～5；
优选的，式(5)的化合物经烷基化得到式(6)化合物的方法，包括如下步骤；
将式(5)化合物在溶剂中，在碱的作用下，与二氟甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(6)化合物，反应温度为0～100℃，反应时间为2～18小时；
所述溶剂没有特别要求，可选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈的一种以上；优选的溶剂为DMF、DMSO、NMP、二氧六环或、甲苯中的一种以上，更优选的溶剂为DMF、二氧六环或甲苯；
所述碱没有特别要求，可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯，更优选的碱为氢氧化钠或碳酸钾；
所述的二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1，1-二氟乙酸钠或1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯；优选为CHF2Cl或1-氯-1，1-二氟乙酸钠中的一种以上；
摩尔比为：
式(5)化合物∶碱∶二氟甲基化试剂＝1∶1～4∶1～8；
优选的，式(6)的化合物水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)的方法，包括如下步骤：
将式(6)化合物在溶剂中，在碱的作用下，水解反应，然后从反应产物中收集式(1)的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，反应温度0～100℃，反应时间1～12小时。
所述溶剂没有特别要求，可选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、水中的一种或多种；优选的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯或水中的一种或多种；更优选的溶剂为甲醇或乙醇；
所述碱没有特别要求，为一般的无机碱，可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾中的一种或多种，更优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。优选的反应温度20～80℃，更优选的反应温度为50～70℃；优选的反应时间2～6小时，更优选的反应时间2～4小时；
摩尔比为式(6)化合物∶碱＝1∶1～5；
本发明的有益效果为：
操作简便，各步反应收率高且中间体的容易纯化。克服了已报道的罗氟司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。此外，本发明的最大优点是适合于工业化生产。
下述实施例对本发明做进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不旨在限定本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯27.8g、碳酸钾27.6g、溴甲基环丙烷20.3g和DMF 150mL，在70℃下搅拌3小时。反应用450g水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯32.9g，收率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.25-1.45(m，1H)，3.93(s，3H)，3.98(d，2H)，7.38(d，1H)，7.42(s，1H)，7.87(d，1H)。
实施例2
3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸(4)
将碘化亚铜1.9g、8-羟基吡啶2.9g、DMSO 100mL和实施例1获得的3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯32.9g加入到反应器中。再搅拌下，加入25％氢氧化钾水溶液100mL。加热到100℃反应24小时，冷却至室温过滤出去铜催化剂。用盐酸调节至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸19.6g，收率95％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.37-0.40(m，2H)，0.62-0.77(m，2H)，1.23-1.40(m，1H)，3.97(d，2H)，7.00(d，1H)，7.63(s，1H)，7.75(d，1H)，12.1(br，1H)。
实施例3
3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯
将实施例2获得的3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸19.6g、甲醇200mL加入到反应器中，搅拌冷却到0℃。缓慢滴加氯化亚砜22.4g，搅拌慢慢升至室温后，加热回流3小时。蒸干溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯20.9g，收率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.38-0.41(m，2H)，0.64-0.77(m，2H)，1.23-1.43(m，1H)，3.94(s，1H)，3.97(d，2H)，7.09(d，1H)，7.63(s，1H)，7.70(d，1H)。
实施例4
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯
将碳酸钾26.0g加入到含有DMF 100mL反应器中，升温至80℃，在搅拌下滴加入实施例3获得的3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯20.9g和1-氯-1，1-二氟乙酸钠28.7g的DMF 50mL溶液，加毕反应2个小时。降温到室温，加450g水稀释，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯24.6g，收率96％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.38-0.40(m，2H)，0.66-0.69(m，2H)，1.28-1.32(m，1H)，3.94(s，3H)，3.95(d，2H)，6.74(t，1H)，7.22(d，1H)，7.65(s，1H)，7.66(d，1H)。
实施例5
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯24.6g、甲醇100mL和重量浓度为20％的氢氧化钠水溶液60mL，加热至60℃搅拌3小时。
减压蒸除体系中的甲醇，用盐酸酸化至pH＜3，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶剂后得到粗品，再用石油醚和乙腈重结晶得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸19.8g，收率85％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.39-0.42(m，2H)，0.70-0.73(m，2H)，1.30-1.39(m，1H)，3.97(d，2H)，6.77(t，1H)，7.26(d，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，1H)。
实施例6
3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-溴苯甲酸甲酯23.1g、碳酸铯65.2g、氯甲基环丙烷13.6g和DMF 150mL，在80℃下搅拌5小时。反应用450g水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酸甲酯28.3g，收率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.41-0.46(m，2H)，0.63-0.70(m，2H)，1.23-1.45(m，1H)，3.93(s，3H)，3.97(d，2H)，7.37(d，1H)，7.42(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例7
3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸(4)
将Pd(dba)2 0.25g、1，10-菲啰啉1g、二氧六环70mL 3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酸甲酯28.3g加入到反应器中。再搅拌下，加入质量浓度为25％的氢氧化钾水溶液80mL。加热到130℃反应24小时，冷却至室温过滤出去催化剂。用盐酸调节至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，用乙醇重结晶得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸18.2g，收率88％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.37-0.40(m，2H)，0.62-0.77(m，2H)，1.23-1.40(m，1H)，3.97(d，2H)，7.00(d，1H)，7.63(s，1H)，7.75(d，1H)，12.1(br，1H)。
实施例8
3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯
3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸18.2g、甲醇150mL加入到反应器中，搅拌冷却到0℃。缓慢滴加氯化亚砜22.0g，搅拌慢慢升至室温后，加热回流3小时。蒸干溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯19.2g，收率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.38-0.41(m，2H)，0.64-0.77(m，2H)，1.23-1.43(m，1H)，3.94(s，1H)，3.97(d，2H)，7.09(d，1H)，7.63(s，1H)，7.70(d，1H)。
实施例9
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯
将碳酸钾26.0g、3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯19.2g加入到含有DMF 100mL反应器中，升温至80℃，在剧烈搅拌下通入一氯二氟甲烷，反应1个小时。降温到室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯21.6g，收率92％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.38-0.40(m，2H)，0.66-0.69(m，2H)，1.28-1.32(m，1H)，3.94(s，3H)，3.95(d，2H)，6.74(t，1H)，7.22(d，1H)，7.65(s，1H)，7.66(d，1H)。
实施例10
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)
将-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯21.6g、乙醇100mL和20％的氢氧化钾水溶液80mL，加热至60℃搅拌3小时。减压蒸除体系中的乙醇，用盐酸酸化至pH＜3，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除溶剂后得到粗品，再用石油醚和乙腈重结晶得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸17.4g，收率85％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.39-0.42(m，2H)，0.70-0.73(m，2H)，1.30-1.39(m，1H)，3.97(d，2H)，6.77(t，1H)，7.26(d，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，1H)。
Claims (8)
1.3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）式（2）所示的3-羟基-4-卤代苯甲酸酯，烷基化得到式（3）的化合物；
（2）式（3）的化合物羟基化得到式（4）的化合物；
（3）式（4）的化合物酯化得到式（5）的化合物；
（4）式（5）的化合物经烷基化得到式（6）的化合物；
（5）式（6）的化合物水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（1），反应路线如下：
其中：R代表：C1-C6烷基、苄基、取代苄基；X代表：氯、溴或碘；
式（3）的化合物羟基化得到式（4）的化合物的方法，包括如下步骤：将式（3）的化合物在溶剂中，在金属催化剂、配体以及金属碱的作用下进行羟基化反应，然后从反应产物中收集式（4）化合物；
所述金属催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、[Pd(CH3CN)2Cl2]、[Pd(dba)2]、三氯化铁、硫酸铁、柠檬酸铁、四氧化三铁、三氧化二铁或二茂铁；
所述配体选自1，2-乙二胺、N，N-二甲基-1，2-乙二胺、N，N，N’N’-四甲基乙二胺、1-氧基-2-胺基乙烷、1-氧基-2-甲胺基乙烷、乙二醇、1，10-菲啰啉及其烷基取代的衍生物、8-羟基喹啉及其烷基取代的衍生物、L-脯胺酸、反式-4-羟基-L-脯胺酸、2-哌啶甲酸、2-吡啶甲酸、N，N-二甲基甘氨酸、β-羰基酯类化合物、1，3-二羰基戊酮、1，5-二苯基-1，3-二羰基戊酮、1，5-二甲基-1，3-二羰基戊酮、2，2’-联吡啶；
所述金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
反应温度为60～150℃，反应时间为1～50小时，摩尔比为：
式（3）的化合物∶金属催化剂＝1∶0.005～0.2；式（3）的化合物∶配体＝1:0.01～0.2；式（3）的化合物∶金属碱＝1∶2～5。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（2）所示的3-羟基-4-卤代苯甲酸酯，烷基化得到式（3）的化合物的方法，包括如下步骤：将式（2）所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与环丙甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式（3）的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述环丙甲基化试剂为式（7）化合物，其中Y为离去基团；
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，反应温度为20～100℃，反应时间为1～15小时，式（2）所示的化合物、在碱性物质和环丙甲基化试剂的摩尔比为：式（2）所示的化合物∶碱性物质∶环丙甲基化试剂＝1∶1～5∶1～5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（4）的化合物酯化得到式（5）化合物的方法，包括如下步骤：将式（4）化合物在溶剂中，在酯化试剂的作用下反应，然后从反应产物中收集式（5）化合物；
酯化试剂选自氯化亚砜、乙酰氯、重量浓度为98%的硫酸或盐酸气体；
反应时间为2～24小时，反应温度为-10～100℃；
式（4）化合物与酯化试剂的摩尔比为1:1～5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（5）的化合物经烷基化得到式（6）化合物的方法，包括如下步骤；将式（5）化合物在溶剂中，在碱的作用下，与二氟甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式（6）化合物；
所述的二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1，1-二氟乙酸钠或1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，摩尔比为：式（5）化合物∶碱∶二氟甲基化试剂＝1∶1～4∶1～8，反应温度为0～100℃，反应时间为2～18小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（6）的化合物水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（1）的方法，包括如下步骤：将式（6）化合物在溶剂中，在碱的作用下，水解反应，然后从反应产物中收集式（1）的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。
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