CN102659683A - 5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法 - Google Patents

5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以简单且收率良好地制备5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的方法。通式(3)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，(式中，R1表示烷基、可具有取代基的芳基等取代基，R2表示电子吸引性基团，且R3表示可具有取代基的烷基等取代基)，其包括在碱和甲醛的存在下，使通式(1)表示的吡唑化合物与通式(2)表示的化合物反应的步骤，(式中，R1和R2如上定义)L-R3 (2)(式中，L是离去基团且R3如上定义)。

Description

5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法
本申请是同名发明名称的中国专利申请第200780005559.1号的分案申请，原案国际申请号为PCT/JP2007/052184，国际申请日为2007年2月8日。
技术领域
本发明涉及用作制备药物和农药化学品的中间体的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法以及通过该方法制备的新的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物。
背景技术
本发明获得的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物可用作制备药物和农药化学品的中间体。
尚未获知通过单独的步骤，由5-羟基吡唑化合物制备5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的方法。
已知将5-烷氧基-4-甲酰基吡唑还原的方法可以用于获得5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑(参见专利文献1)。然而，在该方法中，为了使用5-羟基吡唑化合物作为原料以获得5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，需要3步反应，因此在目标物的制备中，操作和运转复杂，需要长的时间，且目标产物的总产率并不令人满意。
专利文献1：W02004-099157
发明内容
发明要解决的课题
期望开发一种制备5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的方法，其没有上述现有技术的缺陷，操作和作业简单，在时间和收率上有利。
解决课题的方法
鉴于上述状况，本发明人对5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法进行了精心的研究。结果发现，在碱和甲醛的存在下，使后述通式(1)表示的吡唑化合物与后述通式(2)表示的化合物反应，从而形成后述通式(3)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物。基于该发现完成了本发明。
发明效果
本发明的方法能在一个步骤内制备通式(3)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物。本方法操作和作业简单，时间和目标物的收率在工业规模的制备中是有利的，作为制备5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的工业方法是非常有用的。
具体实施方式
以下，详细描述本发明。
本发明通过提供以下示出的发明[1]～[21]解决上述课题。
[1]通式(3)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法：
Figure BDA0000156371460000021
(式中，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，R2表示电子吸引性基团，且R3表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烷基烷基、可具有取代基的烯基、或可具有取代基的炔基)，
其包括在碱和甲醛的存在下，使通式(1)表示的吡唑化合物与通式(2)表示的化合物反应的步骤，
Figure BDA0000156371460000022
(式中，R1和R2如上定义)
L-R3    (2)
(式中，L是离去基团，且R3如上定义)。
[2]如[1]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，L表示的离去基团是卤素原子、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、或可具有取代基的苯磺酰氧基。
[3]如[1]或[2]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R2表示的电子吸引性基团是卤代烷基、氰基或烷氧基羰基。
[4]如[1]或[2]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R2表示的电子吸引性基团是(单-～三氟)甲基。
[5]如[1]或[2]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R2表示的电子吸引性基团是三氟甲基。
[6]如[1]或[2]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R2表示的电子吸引性基团是氰基。
[7]如[1]或[2]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R2表示的电子吸引性基团是(C1～C6烷氧基)羰基。
[8]如[1]或[2]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R2表示的电子吸引性基团是乙氧基羰基。
[9]如[1]～[8]任一项所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，L表示的离去基团是卤素原子。
[10]如[1]～[9]任一项所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，L表示的离去基团是卤素原子，且R3是卤代烷基。
[11]如[1]～[8]任一项所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，L表示的离去基团是氯原子，且R3是二氟甲基。
[12]如[1]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R1是甲基，R2表示的电子吸引性基团是三氟甲基，且通式(2)表示的化合物是氯(单-～三-卤代)甲烷。
[13]如[1]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的制备方法，其中，R1是甲基，R2表示的电子吸引性基团是三氟甲基，且通式(2)表示的化合物是氯代二氟甲烷。
[14]通式(4)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，
Figure BDA0000156371460000031
[式中，R4表示C1～C6烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基；R5表示C1～C6的卤代烷基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基；且R6表示未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6烷基，未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C 3～C8环烷基，未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6烯基，或者未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6炔基]。
[15]如[14]所述的的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是(单-～三氟)甲基。
[16]如[14]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是三氟甲基。
[17]如[14]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是氰基。
[18]如[14]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是(C1～C6烷氧基)羰基。
[19]如[14]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是乙氧基羰基。
[20]如[14]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R4是甲基，R5是三氟甲基，且R6是(单-～三卤代)甲基。
[21]如[14]所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R4是甲基，R5是三氟甲基，且R6是二氟甲基。
以下详细描述本发明[1]～[21]。
本发明涉及制备通式(3)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的方法，其包括在碱和甲醛的存在下，使通式(1)表示的吡唑化合物与通式(2)表示的化合物反应；以及涉及通过该方法制备的新的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑。
首先，对在本发明中用作原料的通式(1)表示的吡唑化合物进行描述。
通式(1)表示的吡唑化合物可以根据在例如“Chemistry ofHeterocyclic Compounds(作者：Hiroshi Yamanaka等)”，第5章，1988(Kodansha Scientific)；和“Handbook of HeterocyclicChemistry，第2版(作者：J.A.Joule和K.Mills)”第4.3.2.3章，2000(Pergamon)中描述的各种方法制备。
例如，已知使相应的β-酮酯化合物与肼化合物反应的方法。更具体地说，在Journal of Heterocyclic Chemistry，Vol.27，p.243(1990)中报道了将4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与甲肼在水溶剂中加热回流2小时，可以以49％的收率合成1-甲基-5-羟基-3-三氟甲基吡唑。
此外，在JP-A-1998-287654中还描述了通过使草酰乙酸二酯化合物与肼化合物反应以获得3-(烷氧基羰基)-5-羟基吡唑化合物的方法以及将通过上述方法获得的3-(烷氧基羰基)-5-羟基吡唑化合物的烷氧基羰基转化为氰基的方法。
此外，在JP-B-1976-33556中还描述了通过使α-氰基琥珀酸化合物与重氮盐化合物反应以获得3-氰基-5-羟基吡唑化合物。
作为本发明中用作原料的通式(1)所示吡唑化合物的取代基R1，
可例示出碳数1～6(以下，对于碳数，例如，1～6个碳原子的场合简称为C1～C6)的直链或支链烷基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；单环或稠环芳基团，例如苯基、萘基等[该芳基可各自具有一个以上选自如下的取代基：卤素原子(例如溴、氯、氟和碘)、直链或支链C1～C6烷基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、羟基、直链或支链C1～C6烷氧基团(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)、直链或支链C1～C6羟基烷基团(例如，羟基甲基和1-羟基乙基)、(直链或支链C1～C6烷氧基)-(直链或支链C1～C6烷基)基团(例如，甲氧基甲基、1-甲氧基乙基和1-乙氧基乙基)、直链或支链C1～C6卤代烷基团(例如氟代甲基、二氟甲基和三氟甲基)、羧基、羧基金属盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐和锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐、钡盐和镁盐)、(直链或支链C1～C6烷氧基)羰基团(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、硝基、氨基、直链或支链单-或二(C1～C6烷基)氨基团(例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基)、(直链或支链C1～C6烷基)羰基氨基团(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基和丁酰基氨基)、直链或支链羟基羰基(C1～C6烷基)基团(例如羟基羰基甲基和1-羟基羰基乙基)、(直链或支链C1～C6烷氧基)羰基-(C1～C6烷基)基团(例如甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基和1-乙氧基羰基乙基)、直链或支链氨基羰基-(C1～C6烷基)基团(例如氨基羰基甲基和1-氨基羰基乙基)、(直链或支链C1～C6烷基)氨基羰基-(直链或支链C1～C6烷基)基团(例如甲基氨基羰基甲基、1-甲基氨基羰基乙基和1-乙基氨基羰基乙基)、氰基等]；以及
具有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或稠环的杂芳基，例如吡啶基团、噻吩基、
Figure BDA0000156371460000061
唑基、噻唑基、异
Figure BDA0000156371460000062
唑基等[该杂芳基可各自具有至少一个选自如下的取代基：直链或支链C1～C6烷基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基)、羟基、直链或支链C1～C6烷氧基团(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基)、直链或支链C1～C6羟基烷基团(例如，羟基甲基和羟基乙基)、(直链或支链C1～C6烷氧基)-(直链或支链C1～C6烷基)基团(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基)、直链或支链C1～C6卤代烷基团(例如氟代甲基、二氟甲基和三氟甲基)、羧基、羧基金属盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐和锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐、钡盐和镁盐)、(直链或支链C1～C6烷氧基)羰基团(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、卤素原子(例如溴、氯、氟和碘)、硝基、氨基、直链或支链单-或二(C1～C6烷基)氨基团(例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基)、(直链或支链C1～C6烷基)羰基氨基团(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基和丁酰基氨基)、氰基、甲酰基、(直链或支链C1～C6烷基)羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基和萘甲酰基)等]。作为取代基R1，还可举出具有至少一个选自(如上定义的芳基)-羰基(例如苯甲酰基、萘甲酰基)、(如上定义的杂芳基)-羰基(例如吡啶羰基、噻吩羰基和呋喃羰基)等中的取代基的芳基；和具有至少一个选自(如上定义的杂芳基)-羰基(例如吡啶羰基、噻吩羰基和呋喃羰基)等中的取代基的杂芳基。
通式(1)的R2表示的电子吸引性基团是指基于诱导效应，从其它反应原子或原子基团吸引电子的基团(或原子基团)或基于诱导效应，从其它反应原子或原子基团吸引电子的芳基，作为电子吸引性基团的具体例，可举出直链或支链C1～C6卤代烷基，例如二氟甲基、三氟甲基等；羧基；羧基金属盐，例如碱金属盐如钠盐、钾盐、锂盐等，和碱土金属盐如钙盐、钡盐、镁盐等；(直链或支链C1～C6烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等；卤素原子，例如溴、氯、氟、碘等；硝基；甲酰基；(直链或支链C1～C6烷基)羰基，例如甲基羰基和乙基羰基等；芳基羰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基；具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或稠环杂芳基羰基，例如吡啶羰基、噻吩羰基和呋喃羰基等；氨基羰基；单-或二(直链或支链C1～C6烷基)氨基羰基，例如甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基等；氰基。
因此，作为通式(1)表示的吡唑化合物的具体例，可举出5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-甲基吡唑、3-氯-5-羟基-1-甲基吡唑、5-羟基-1-甲基-3-硝基吡唑、5-羟基-1-甲基-3-(2-噻吩羰基)吡唑、5-羟基-1-甲基-3-(3-吡啶羰基)吡唑、3-二甲基氨基羰基-5-羟基-1-甲基吡唑、3-(4-二甲基氨基羰基)-5-羟基-1-甲基苯基吡唑、5-羟基-1-正丙基-3-三氟甲基吡唑、3-氰基-1-正己基-5-羟基吡唑、1-叔丁基-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑、3-氰基-5-羟基-1-苯基吡唑、1-(4-氯代苯基)-3-乙氧基羰基-5-羟基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-(2-甲基苯基)吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-(2-甲氧基甲基苯基)吡唑、1-(4-乙酰基苯基)-3-乙氧基羰基-5-羟基吡唑、3-乙氧基羰基-5-羟基-1-(3-硝基苯基)吡唑、5-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基吡唑、5-羟基-3-三氟甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑、1-(4-乙氧基羰基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-二甲基氨基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-乙酰基氨基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-二甲基氨基羰基甲基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(4-氰基苯基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(2-萘基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、1-(2-苯并噻唑基)-5-羟基-3-三氟甲基吡唑、5-羟基-1-(2-吡啶基)-3-三氟甲基吡唑和5-羟基-1-(2-嘧啶基)-3-三氟甲基吡唑。
接着，对通式(2)表示的化合物进行说明。
作为通式(2)的取代基R3，可以例示：
直链或支链C1～C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等；
C 3～C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；
C4～C8环烷基烷基，例如环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丙基丙基、2-环丙基丙基、3-环丙基丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等；
直链或支链C1～C6烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，3-戊二烯基、1-乙烯基-2-丙烯基、1-己烯基、1-丙基-2-丙烯基、2-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-(异丁基)乙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-异丙基-2-丙烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1，5-己二烯基、1-乙烯基-3-丁烯基、2，4-己二烯基等；以及
直链或支链C1～C6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、1-正丙基-2-丙炔基、2-己炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、5-己炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基等。
上述每一个直链或支链C1～C6烷基、C 3～C6环烷基、C4～C8环烷基烷基、直链或支链C1～C6烯基和直链或支链C1～C6炔基可具有至少一个选自如下的取代基：
卤素原子，例如溴、氯、氟和碘等；
直链或支链C1～C6烷氧基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等；
直链或支链C1～C6羟基烷基团，例如羟基甲基、1-羟基乙基等；
(直链或支链C1～C6烷氧基)-(直链或支链C1～C6烷基)基团，例如甲氧基甲基、乙氧基乙基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、1-乙氧基乙基、1-乙氧基丙基、1-乙氧基丁基、1-甲氧基-2-甲基丙基等；
直链或支链C1～C6卤代烷基团，例如氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯代二氟甲基、溴代二氟甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴代乙基、2-溴代乙基、2，2-二氟乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、五氟乙基、2-溴-2-氯乙基、2-氯-1，1，2，2-四氟乙基、1-氯-1，2，2，2-四氟乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、2-溴-1-甲基乙基、3-碘丙基、2，3-二氯丙基、2，3-二溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、3-溴-3，3-二氟丙基、3，3-二氯-3-氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、1-溴-3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基乙基、2，3-二氯-1，1，2，3，3-五氟丙基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、2-氯-1，1-二甲基乙基、4-溴丁基、3-溴-2-甲基丙基、2-溴-1，1-二甲基乙基、2，2-二氯-1，1-二甲基乙基、2-氯-1-氯甲基-2-甲基乙基、4，4，4-三氟丁基、3，3，3-三氟-1-甲基丙基、3，3，3-三氟-2-甲基丙基、2，3，4-三氯丁基、2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基、4-氯-4，4-二氟丁基、4，4-二氯-4-氟代丁基、4-溴-4，4-二氟丁基、2，4-二溴-4，4-二氟丁基、3，4-二氯-3，4，4-三氟丁基、3，3-二氯-4，4，4-三氟丁基、4-溴-3，3，4，4-四氟丁基、4-溴-3-氯-3，4，4-三氟丁基、2，2，3，3，4，4-六氟丁基、2，2，3，4，4，4-六氟丁基、2，2，2-三氟-1-甲基-1-三氟甲基乙基、3，3，3-三氟-2-三氟甲基丙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、2，3，3，3-四氟-2-三氟甲基丙基、1，1，2，2，3，3，4，4-八氟丁基、九氟丁基、4-氯-1，1，2，2，3，3，4，4-八氟丁基、5-氟戊基、5-氯戊基、5，5-二氟戊基、5，5-二氯戊基、5，5，5-三氟戊基、6，6，6-三氟己基、5，5，5，6，6，6-五氟己基等；
羧基；
羧基金属盐，例如碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等，和碱土金属盐，例如钙盐、钡盐、镁盐等；
(直链或支链C1～C6烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等；
(直链或支链C1～C6烷基)羰基，例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基等；
可具有取代基的单环或稠环芳基，例如苯基、萘基等；
可具有取代基，即具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或稠环杂芳基，例如吡啶基、噻吩基、唑基、噻唑基、异
Figure BDA0000156371460000112
唑基等；
芳基羰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基等；
具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或稠环杂芳基羰基，例如吡啶羰基、噻吩羰基和呋喃羰基等；等。
通式(2)的L是离去基团，在本反应中，只要能起到离去基团的作用，就可以是任意的原子或原子团。作为其具体例，可举出：
卤素原子，例如氯、溴、碘等；
烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等；
卤代烷基磺酰氧基，例如二氟甲磺酰氧基、三氟乙磺酰氧基等；
可具有卤素原子或烷基作为取代基的苯磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。
因此，作为通式(2)所示化合物的具体例，可举出氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、碘代正丙烷、溴代异丙烷、溴代正丁烷、碘代仲丁烷、碘代异丁烷、碘代叔丁烷、溴代1-甲基丁烷、碘代2-甲基丁烷、溴代1-乙基丙烷、溴代1，1-二甲基丙烷、碘代正己烷、碘代1-甲基戊烷、碘代2-乙基丁烷、碘代1，1-二甲基丁烷、碘代1，2-二甲基丁烷、碘代1，3-甲基丁烷、碘代3，3-二甲基丁烷、碘代1，1，2-三甲基丙烷、碘代环丙基甲烷、碘代2-环丙基丙烷、溴代环戊基甲烷、溴代环丙烷、溴代环戊烷、溴代环己烷、溴乙烯、溴异丙烯、溴代1-甲基-1-丙烯、溴代1-甲基-3-丁烯、碘代1-己烯、溴代1-乙基-3-丁烯、溴代1，1，2-三甲基-2-丙烯、溴乙炔、溴丙炔、碘代4-戊炔、碘代2-己炔、溴代1-乙基-2-丁炔、2-溴乙醇、4-溴-正丁醇、1-溴-2-丁醇、氯氟甲烷、氯二氟甲烷、2，2，2-三氟溴乙烷、1，1，2，2-四氟溴乙烷、碘代3，3，3-三氟丙烷、溴代3，3，3-三氟丙烷、溴代1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷、溴代5，5，6，6，6-五氟己烷、溴代甲氧基甲烷、溴代乙氧基甲烷、碘代异丙氧基甲烷、氯代乙酸、溴代乙酸、溴乙酸乙酯、溴乙酸正丙酯、溴乙酸异丁酯、溴丙酮、碘丙酮、α-氯苯乙酮、苄基溴、2-溴甲基萘、2-氯甲基吡啶、2-溴甲基呋喃、对甲苯磺酰基-甲基吡喃和2-溴甲基噻吩。
接着，对制备通式(3)所示5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的方法进行描述，其包括使通式(1)表示的吡唑化合物与通式(2)表示的化合物反应。
该反应中使用的甲醛可以是任意的形式。然而，为了操作简单，优选使用35～50％甲醛水溶液，例如35％福尔马林(其易作为市售品获得)，或使用多聚甲醛(其是甲醛聚合物，且在水解时，能在反应体系中产生甲醛；因此，可用作甲醛的等价物)。
甲醛的使用量至少与通式(1)所示吡唑化合物的当量相同。然而，相对于1mo l通式(1)表示的吡唑化合物，通常为1.0～5.0当量，优选为1.0～3.0当量。
通式(2)所示化合物的使用量至少与通式(1)所示吡唑化合物的当量相同。然而，相对于1mol通式(1)表示的吡唑化合物，通常为1.0～10.0当量，优选为1.0～3.0当量。
作为本发明中使用的碱，可举出无机碱，例如碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾和氢化锂)、碱金属(例如金属钠、金属钾、金属锂)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡、氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱土金属氧化物(例如氧化钡、氧化镁和氧化钙)等；和有机碱，例如金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾)和烷基金属，例如正丁基锂等。然而，优选碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，特别优选氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。
碱的使用量只要能使反应充分进行，就可以是任意的量，然而，该量例如相对于1mol通式(1)表示的吡唑化合物(原料化合物)为1.0～20mol，优选为3.0～10mol。
本发明中使用的溶剂只要不妨害反应，就可以是任意的溶剂。可举出例如水；醇类，例如甲醇、乙醇等；芳香烃类，例如甲苯、二甲苯、氯苯等；卤代脂肪烃类，例如二氯甲烷、氯仿等；非质子性极性溶剂类，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酰胺(HMPA)、碳酸丙烯酯等；醚类溶剂类，例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure BDA0000156371460000131
烷等；和脂肪烃类，例如戊烷、正己烷等。从碱的溶解性、反应性的观点出发，优选水、醇类或非质子性极性溶剂类，特别优选水或二甲基甲酰胺(DMF)。溶剂可以单独使用或以任意混合比例的混合溶剂的形式使用。
溶剂的使用量只要能使反应体系充分搅拌，就可以是任意的量。然而，相对于1mol通式(1)表示的吡唑化合物(原料化合物)，通常为0.05～10L，优选为0.5～2L。
反应温度例如可以是0℃～所用溶剂的回流温度。然而，反应优选在20～50℃下进行，且特别优选在室温下搅拌，这是由于其简单且能提供良好收率。
对于反应时间，没有特别的限制。然而，反应通常在1～24小时内完成。
在本反应中，通式(3)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物可以通过简单的操作和在温和的反应条件下，以良好的收率制备。所得通式(3)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物用作医药、农业化学品等的中间体。
以下，对[14]～[21]的本发明化合物进行描述。
本发明的化合物由通式(4)表示，
Figure BDA0000156371460000132
[式中，R4表示C1～C6烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，R5表示C1～C6卤代烷基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基，R6表示未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6烷基，未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C 3～C8环烷基，未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6烯基，或未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6炔基]。
作为通式(4)的取代基R4，可举出：
直链或支链C1～C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等；
可具有取代基的芳基，该取代基具有与取代基R1相同的定义；和
可具有取代基的杂芳基，该取代基具有与取代基R1相同的定义。
通式(4)的R5，具体包括直链或支链C1～C6卤代烷基，例如直链或支链C1～C6氟代烷基，如二氟甲基、三氟甲基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、1，1，3，3，3-五氟丙基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙基、六氟丙基等；
氰基和
(直链或支链C1～C6烷氧基)羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、2-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基等。
作为R6取代基、可举出：
直链或支链C1～C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等；
C 3～C8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；
直链或支链C1～C6烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，3-戊二烯基、1-乙烯基-2-丙烯基、1-己烯基、1-丙基-2-丙烯基、2-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-(异丁基)乙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-异丙基-2-丙烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1，5-己二烯基、1-乙烯基-3-丁烯基、2，4-己二烯基等；和
直链或支链C1～C6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、1-正丙基-2-丙炔基、2-己炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、5-己炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基等。
R6表示的每一个直链或支链C1～C6烷基、C 3～C8环烷基、直链或支链C1～C6烯基和直链或支链C1～C6炔基可具有至少一个选自如下的取代基：卤素原子(溴、氯、氟和碘等)、苯基、氰基和(直链或支链C1～C6烷氧基)羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、2-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基和2-乙基丁氧基羰基)。
本发明通式(4)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的代表例在表1和表2中示出。然而，本发明通式(4)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物并不限定于这些例子。每一个化合物的编号(No.)参照后述的记载。
此外，表1和表2中使用的缩略语具有如下含义。
Me：甲基
Et：乙基
n-Pr：正丙基
i-Pr：异丙基
s-Bu：仲丁基
n-Pen：正戊基
c-Pen：环戊基
n-Hex：正己基
Ph：苯基
表1
Figure BDA0000156371460000161
表2
  化合物No.   R4   R5   R6
  21   Me   CF3   CH2C≡CCH2CF3
  22   Me   CHFCF3   s-Bu
  23   Me   CF2CF3   c-Pen
  24   Me   CHFCH2CF3   n-Hex
  25   Me   CH(CF3)2   s-Bu
  26   Me   CN   CHF2
  27   Me   COOMe   CHF2
  28   Me   COOEt   CHF2
  29   Me   COO(i-Pr)   CH2CN
  30   Me   COO(s-Bu)   CH2COO(s-Bu)
  31   Me   C00CH(CH3)CH(CH3)2   CHF2
  32   Me   COO(s-Bu)   CH2Ph
  33   Me   COOCH(CH3)CH(CH3)2   CH2Ph
  34   Et   CH2F   CH2CH＝C(CH3)2
  35   Et   CHF2   CH2C≡CH
  36   Et   CF3   CH2C≡CCH2CF3
  37   Et   CHFCF3   Et
  38   Et   CF2CF3   Et
  39   n-Pr   CHFCH2CF3   n-Pr
  40   n-Pr   CH(CF3)2   CH2CH2CHClCH3
  41   n-Pr   CN   CH(CH3)CH2CF3
  42   n-Pr   COOMe   CH＝CH2
  43   i-Pr   COOEt   CH2CO2Et
  44   i-Pr   COO(i-Pr)   CH2CO2(i-Pr)
  45   i-Pr   COO(s-Bu)   CH2C≡CH
  46   i-Pr   C02CH(CH3)CH(CH3)2   CH2C≡CCH2CF3
  47   Ph   CHF2   CH2Ph
  48   Ph   CF3   CHF2
  49   Ph   CHFCF3   CH＝CH2
  50   Ph   CF2CF3   CH2C≡CH
实施例
以下，通过实施例对本发明化合物的制备方法进行更详细的说明。然而，本发明并不受这些实施例的任何限定。
(参考例1)
5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
在60.1g(1.0mol)乙酸中溶解92.1g(0.5mol)4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯。在搅拌下，将该溶液冷却至10℃以下。然后在1小时内滴入65.8g(0.5mol)35％甲肼水溶液。滴入后，在室温下搅拌混合物1小时，接着在80℃下搅拌5小时以进行反应。反应后，将混合物冷却至室温。然后，加入150ml甲苯、600ml水和48g(1.2mol)氢氧化钠。在分液后，向所得水层中加入154g(1.5mol)35％盐酸。通过过滤收集所得结晶，用50ml水洗涤两次，并在热风干燥器中干燥，从而得到作为浅黄色结晶的71.8g(收率：86.5％)标题化合物。
LC-MS(EI)：m/z＝166(M+)
熔点：179-180℃
(参考例2)
5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑的合成
在12.0g(0.2mol)乙酸中溶解18.4g(0.1mol)4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯。在搅拌下，将该溶液冷却至10℃以下。然后在0.5小时内滴入11.8g(0.11mol)苯肼。滴入后，在室温下搅拌混合物1小时，接着在80℃下搅拌5小时以进行反应。反应后，将混合物冷却至室温。然后，加入100ml水。通过过滤收集所得结晶，用50ml水洗涤两次，并在热风干燥器中干燥，从而获得作为浅黄色结晶的22.3g(收率：98.0％)标题化合物。
LC-MS(EI)：m/z＝228(M+)
熔点：190-192℃
(参考例3)
3-乙氧基羰基-5-羟基-1-甲基吡唑的合成
在500ml乙醇中混悬50.0g(0.24mol)草酰乙酸二乙基钠。然后加入25ml乙酸。接着在搅拌下，在室温下，在0.5小时内滴入15g(0.33mol)97％甲肼。滴入后，在室温下搅拌混合物2小时，接着在回流温度下搅拌5小时。冷却后，减压蒸馏除去乙醇。向残渣中加入200ml乙酸乙酯和100ml水。在分液后，将水层用50ml乙酸乙酯再萃取。合并两次的乙酸乙酯层，依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得乙酸乙酯层并进行真空蒸馏以除去溶剂。向所得结晶中加入100ml水。通过过滤收集所得结晶，用10ml水洗涤，并在热风干燥器中干燥，从而获得作为浅黄色结晶的29.2g(收率：71.8％)标题化合物。
LC-MS(EI)：m/z＝170(M+)，125(基值)
熔点：151℃
(参考例4)
3-氰基-5-羟基-1-苯基吡唑的合成
向5.6g(0.06mol)苯胺中加入120ml水和15ml 35％的盐酸以获得溶液。将该溶液冰冷至0～5℃。在搅拌下，滴入在24ml水中溶解有4.2g(0.06mol)亚硝酸钠的溶液，搅拌1小时。然后，在冰冷搅拌下，向120ml含有10.2g(0.06mol)α-氰基琥珀酸二乙酯的吡啶溶液中滴入该重氮盐水溶液。滴入后，在冰冷下搅拌该混合物1小时，接着在室温下搅拌1小时以进行反应。反应后，加入240ml 2％氢氧化钠水溶液，接着搅拌2小时。然后，在冰冷下，向240ml 35％盐酸中滴入反应混合物。通过过滤收集所得结晶，用10ml水洗涤，并在热风干燥器中干燥，从而获得8.4g粗的红褐色结晶的标题化合物。从二乙醚-石油醚中重结晶并在热风干燥器中干燥，从而获得作为浅黄色结晶的5.7g(收率：51.3％)标题化合物。
LC-MS(EI)：m/z＝185(M+)，125(基值)
熔点：190℃
实施例1
5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑溶解在35.0g(0.15mol)24％的氢氧化钾水溶液中。将该溶液在室温下搅拌，并滴入9.7g(0.12mol)37％福尔马林溶液，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入70.0g(0.3mol)24％氢氧化钾水溶液和100ml乙腈。在室温下，在2小时内向其中吹入17.3g(0.20mol)氯代二氟甲烷，接着在室温下搅拌2小时以进行反应。反应后，将通过分液出现的有机层减压浓缩，获得标题化合物的粗溶液26.5g(纯度：82.0％，收率：88.2％)。对该粗溶液进行真空蒸馏，从而获得作为无色透明溶液的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ
7.23(t，J＝72Hz，1H)，5.29(t，J＝5.1Hz，1H)，4.36(d，J＝5.1Hz，2H)，3.77(s，3H)ppm
GC-MS(EI)：m/z＝246(M+)，177(基值)
沸点：103-105℃/0.53kPa
实施例2
4-羟基甲基-5-甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和20.9g(0.15mol)碳酸钾混悬在100ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入4.5g(0.15mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入41.8g(0.30mol)碳酸钾。然后滴入42.6g(0.30mol)碘甲烷，接着在室温下搅拌2小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行再萃取。合并两次的有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液24.9g(纯度：67.5％，收率：79.0％)。对该粗溶液进行真空蒸馏，从而获得作为浅黄色透明溶液的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
4.60(s，2H)，4.13(s，3H)，3.69(s，3H)，2.02(br，1H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝210(M+)，193(基值)
沸点：80-82℃/26.7Pa
实施例3
4-羟基甲基-5-甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和20.9g(0.15mo1)碳酸钾混悬在100ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入4.5g(0.15mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入41.8g(0.30mol)碳酸钾。然后滴入25.2g(0.20mol)硫酸二甲酯，接着在室温下搅拌2小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行再萃取。合并两次的有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液23.5g(纯度：75.4％，收率：84.3％)。对该粗溶液进行真空蒸馏以获得标题化合物。该化合物显示的光谱与实施例2中所示完全相同。
实施例4
5-乙氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和20.9g(0.15mol)碳酸钾混悬在100ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入4.5g(0.15mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入41.8g(0.30mol)碳酸钾。然后滴入21.8g(0.20mol)溴乙烷。将反应混合物加热至60℃并搅拌8小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行再萃取。合并两次的有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液22.5g(纯度：82.7％，收率：83.0％)。对该粗溶液进行真空蒸馏，从而获得作为无色透明溶液的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
4.57(s，2H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.73(br，1H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝224(M+)，177(基值)
沸点：95-97℃/26.7Pa
实施例5
4-羟基甲基-5-异丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和20.9g(0.15mol)碳酸钾混悬在100ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入4.5g(0.15mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入41.8g(0.30mol)碳酸钾。然后滴入36.9g(0.30mol)溴代异丙烷。将反应混合物加热至60℃并搅拌12小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行再萃取。合并两次的有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液21.7g(纯度：59.4％，收率：53.5％)。对该粗溶液进行真空蒸馏，从而获得作为浅黄色透明溶液的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
4.7-4.6(m，1H)，4.53(s，2H)，3.71(s，3H)，1.85(br，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，6H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝231(M+)，178(基值)
沸点：106-107℃/106.7Pa
实施例6
5-环戊基氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和20.9g(0.15mol)碳酸钾混悬在100ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入4.5g(0.15mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入41.8g(0.30mol)碳酸钾。然后滴入44.7g(0.30mol)溴代环戊烷。将反应混合物加热至60℃并接着搅拌12小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行再萃取。合并两次的有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液41.9g(纯度：42.2％，收率：67.0％)。对该粗溶液进行真空蒸馏，从而获得作为浅黄色透明溶液的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
5.0-5.1(m，1H)，4.56(s，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，1H)，1.9-1.6(m，8H)ppm
GC-MS(EI)：m/z＝264(M+)，178(基值)
沸点：105-107℃/26.7Pa
实施例7
5-苄氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑溶解在35.0g(0.15mol)24％的氢氧化钾水溶液中。将该溶液在室温下搅拌，并滴入9.7g(0.12mol)37％福尔马林溶液，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入70.0g(0.30mol)24％氢氧化钾水溶液和100ml乙腈。在室温下，在1小时内，向其中滴入20.5g(0.12mol)苄基溴，接着在室温下搅拌12小时以进行反应。反应后，通过分液，将出现的有机层减压浓缩，获得标题化合物的粗溶液26.1g(纯度：80.0％，收率：73.1％)。通过硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制该粗溶液，从而获得作为浅黄色透明溶液的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
7.4-7.3(m，5H)，5.28(s，2H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，3.51(s，3H)，1.74(t，J＝5.7Hz，1H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝286(M+)，91(基值)
实施例8
5-乙氧基羰基甲基氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和20.9g(0.15mol)碳酸钾混悬在100ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入4.5g(0.15mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入41.8g(0.30mol)碳酸钾。然后滴入93.4g(0.20mol)溴乙酸乙酯，接着在室温下搅拌2小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行再萃取。合并两次的有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液44.7g(纯度：63.0％，收率：81.9％)。对该粗溶液进行真空蒸馏，从而获得作为浅黄色透明溶液的标题化合物。向该溶液中加入正己烷。通过吸滤收集所得白色结晶，从而获得作为白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
5.18(t，J＝4.5Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)ppm
沸点：142℃/33.3Pa
熔点：57-59℃
实施例9
5-丙炔基氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成
将16.6g(0.10mol)参考例1中合成的5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和20.9g(0.15mol)碳酸钾混悬在100ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入4.5g(0.15mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入41.8g(0.30mol)碳酸钾。然后滴入23.8g(0.20mol)溴丙炔。将反应混合物加热至60℃并搅拌2小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行再萃取。合并两次的有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液31.2g(纯度：36.9％，收率：49.2％)。对该粗溶液进行真空蒸馏，从而获得作为浅黄色透明溶液的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
4.95(d，J＝2.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，
3.77(s，3H)，2.63(t，J＝2.4Hz，1H)，1.78(s，1H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝234(M+)，203(基值)
沸点：99-101℃/133.3Pa
实施例10
5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑的合成
将22.8g(0.10mol)参考例2中合成的5-羟基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑溶解在35.0g(0.15mol)24％的氢氧化钾水溶液中。将该溶液在室温下搅拌，并滴入9.7g(0.12mol)37％福尔马林溶液，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入70.0g(0.3mol)24％氢氧化钾水溶液和100ml乙腈。在室温下，在2小时内，向其中吹入17.3g(0.20mol)氯代二氟甲烷，接着在室温下搅拌2小时以进行反应。反应后，将通过分液出现的有机层减压浓缩，获得标题化合物的粗溶液28.0g(纯度：93.6％，收率：84.9％)。通过硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制该粗溶液，从而获得作为白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
7.6-7.4(m，5H)，6.67(t，J＝72Hz，1H)，4.68(d，J＝5.7Hz，2H)，1.91(t，J＝5.7Hz，1H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝308(M+)，77(基值)
熔点：57-59℃
实施例11
3-乙氧基羰基-5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-甲基吡唑的合成
将8.5g(0.05mol)参考例3中合成的3-乙氧基羰基-5-羟基-1-甲基吡唑和10.5g(0.08mol)碳酸钾混悬在50ml DMF中。将该混悬液在室温下搅拌并加入2.3g(0.08mol)多聚甲醛，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入20.9g(0.15mol)碳酸钾。然后吹入8.6g(0.10mol)氯代二氟甲烷。在室温下搅拌反应混合物2小时以进行反应。反应后，加入200ml乙酸乙酯和200ml水。通过分液，分离出有机层。用50ml乙酸乙酯对水层进行3次再萃取。合并有机层并依次用50ml水、30ml饱和氯化铵水溶液和30ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，然后减压浓缩，从而获得标题化合物的粗溶液24.3g(纯度：42.2％，收率：82.0％)。通过硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制该粗溶液，从而获得作为白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
6.61(q，J＝71.7Hz，1H)，4.62(d，J＝6.9Hz，2H)，4.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.62(t，J＝6.9Hz，1H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝250(M+)，153(基值)
熔点：90-91℃
实施例12
3-氰基-5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-苯基吡唑的合成
将18.5g(0.10mol)参考例4中合成的3-氰基-5-羟基-1-苯基吡唑溶解在35.0g(0.15mol)24％的氢氧化钾水溶液中。将该溶液在室温下搅拌，并滴入9.7g(0.12mol)37％福尔马林溶液，接着在同一温度下搅拌1小时。然后，加入70.0g(0.30mol)24％氢氧化钾水溶液和100ml乙腈。在室温下，在2小时内，向其中吹入17.3g(0.20mol)氯代二氟甲烷，接着在室温下搅拌2小时以进行反应。反应后，将通过分液出现的有机层减压浓缩，获得标题化合物的粗溶液24.6g(纯度：70.6％，收率：65.5％)。通过硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制该粗溶液，从而获得作为白色结晶的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ
7.6-7.4(m，5H)，4.72(d，J＝5.1Hz，2H)，2.10(t，J＝5.1Hz，1H)ppm
GC-MS(EI)m/z＝265(M+)，77(基值)
熔点：71-72℃
产业实用性
本发明提供了一种工业化制备5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物的新方法。根据本方法，可以由通式(1)表示的吡唑化合物，无需使用特殊的反应器或昂贵的催化剂或过渡金属，就能在一个步骤中，以简单的操作且在温和的条件下，以良好的收率制备5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物。而且，本方法不会产生来自催化剂或过渡金属的有害废弃物，且具有高的工业价值。

Claims (9)

1.通式(4)表示的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，
Figure FDA0000156371450000011
式中，R4表示C1～C6烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基；R5表示C1～C6卤代烷基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基；且R6表示未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6烷基，未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C3～C8环烷基，未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6烯基，或者未取代或被卤素、苯基、氰基或(C1～C6烷氧基)羰基取代的C1～C6炔基。
2.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是(单-～三氟)甲基。
3.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是三氟甲基。
4.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是氰基。
5.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是(C1～C6烷氧基)羰基。
6.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R5是乙氧基羰基。
7.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R4是甲基，R5是三氟甲基，且R6是(单-～三卤代)甲基。
8.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其为：
5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
4-羟基甲基-5-甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
5-乙氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
4-羟基甲基-5-异丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
5-环戊基氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
5-苄氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
5-乙氧基羰基甲基氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
5-丙炔基氧基-4-羟基甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑、
5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-苯基-3-三氟甲基吡唑、
3-乙氧基羰基-5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-甲基吡唑、或
3-氰基-5-二氟甲氧基-4-羟基甲基-1-苯基吡唑。
9.权利要求1所述的5-烷氧基-4-羟基甲基吡唑化合物，其中，R4是甲基，R5是三氟甲基，且R6是二氟甲基。
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