ES2381695T3 - Procedimiento para producir un compuesto 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol representado por la fórmula general (3) (en la que R1 es un grupo alquilo, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, R2 es un grupo que extrae electrones, y R3 es un grupo alquilo que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilalquilo que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo que puede tener un sustituyente, o un grupo alquinilo que puede tener un sustituyente), el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de pirazol representado por la fórmula general (1) (en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente) con un compuesto representado por la fórmula general (2) L-R3 (2) (en la que L es un grupo saliente y R3 es como se definió anteriormente) en presencia de una base y formaldehído.

Description

Procedimiento para producir un compuesto 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol.

La presente invenci6n se refiere a un procedimiento para producir un compuesto 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol que es util como compuesto intermedio para la producci6n de productos qufmicos para la medicina y la agricultura, asf 5 como a un nuevo compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol que se produce mediante el procedimiento.

El compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol obtenido mediante la presente invenci6n es util como compuesto intermedio para la producci6n de productos qufmicos para la medicina y la agricultura.

No se conoce ningun procedimiento para la producci6n en una unica etapa de un compuesto tipo 5-alcoxi-4

hidroximetilpirazol a partir de un compuesto tipo 5- hidroxipirazol.

10 Se conoce un procedimiento para reducir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-formilpirazol con el fin de obtener un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol (vease la bibliograffa 1 de patentes). Sin embargo, puesto que en este procedimiento se usa un compuesto tipo 5- hidroxipirazol como material de partida con el fin de obtener un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol, se requieren tres etapas; por lo tanto, en la producci6n de un producto pretendido, la operaci6n y el trabajo son complicados, se necesita un tiempo largo y el rendimiento global del

15 producto pretendido no es satisfactorio.

Bibliograffa 1 de patentes: documento WO 2004-099157

Se ha deseado desarrollar un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol, el cual este exento de los inconvenientes anteriormente mencionados de la tecnica anterior, sea simple de operar y trabajar y sea ventajoso en tiempo y rendimiento.

20 A la vista de la situaci6n anterior, el presente inventor hizo un estudio concentrado sobre un procedimiento para la producci6n de un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol. Como resultado, se encontr6 que se forma un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol, representado por la f6rmula general (3) mostrada luego, haciendo reaccionar un compuesto de pirazol, representado por la f6rmula general (1) mostrada despues, con un compuesto representado por la f6rmula general (2) mostrada posteriormente, en presencia de una base y formaldehfdo. El

25 hallazgo ha conducido a conseguir la presente invenci6n.

El procedimiento de la presente invenci6n ha hecho posible producir en una unica etapa un compuesto tipo 5-alcoxi4-hidroximetilpirazol representado por la f6rmula general (3). El presente procedimiento es simple de operar y trabajar, es ventajoso en tiempo y rendimiento del producto pretendido en la producci6n a escala industrial, y es extremadamente util como procedimiento industrial para la producci6n de un compuesto tipo 5-alcoxi-4

30 hidroximetilpirazol.

La presente invenci6n se describe con mas detalle a continuaci6n.

La presente invenci6n ha conseguido la tarea anteriormente mencionada proporcionando las invenciones [1] a [21] mostradas a continuaci6n.

[1] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol representado por la f6rmula 35 general (3)

(en la que R1 es un grupo alquilo, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, R2 es un grupo que extrae electrones, y R3 es un grupo alquilo que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilalquilo que puede tener un

40 sustituyente, un grupo alquenilo que puede tener un sustituyente, o un grupo alquinilo que puede tener un sustituyente), el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1)

(en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente) con un compuesto representado por la f6rmula general (2) 5

L-R3 (2)

(en la que L es un grupo saliente y R3 es como se defini6 anteriormente) en presencia de una base y formaldehfdo.

[2] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1], en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de hal6geno, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo haloalquilsulfoniloxi, o un grupo bencenosulfoniloxi que puede tener un sustituyente.

[3] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] o [2], en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo haloalquilo, un grupo ciano, o un grupo alcoxicarbonilo.

[4] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] o [2], en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo (mono a trifluoro)metilo.

[5] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] o [2], en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo trifluorometilo.

[6] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] o [2], en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo ciano.

[7] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] o [2], en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo.

[8] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] o [2], en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo etoxicarbonilo.

[9] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] a [8], en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de hal6geno.

[10] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] a [9], en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de hal6geno y R3 es un grupo haloalquilo.

[11] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1] a [8], en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de cloro y R3 es un grupo difluorometilo.

[12] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1], en el que R1 es un grupo metilo, el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo trifluorometilo, y el compuesto representado por la f6rmula general (2) es un cloro(mono a trihal6geno sustituido)metano.

[13] Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [1], en el que R1 es un grupo metilo, el grupo que extrae representado por R2 es un grupo trifluorometilo, y el compuesto representado por la f6rmula general (2) es un clorodifluorometano.

[14] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol representado por la f6rmula general (4)

[en la que R4 es un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, R5 es un grupo haloalquilo de C1 a C6, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, y R6 es un grupo alquilo de C1 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, un grupo alquenilo de C2 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, o un grupo alquinilo de C2 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo].

[15] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [14], en el que R5 es un grupo (mono a trifluoro)metilo.

[16] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [14], en el que R5 es un grupo trifluorometilo.

[17] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [14], en el que R5 es un grupo ciano.

[18] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [14], en el que R5 es un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo.

[19] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [14], en el que R5 es un grupo etoxicarbonilo.

[20] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [14], en el que R4 es un grupo metilo, R5 es un grupo trifluorometilo, y R6 es un grupo (mono a trihal6geno sustituido)metilo.

[21] Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun [14], en el que R4es un grupo metilo, R5es un grupo trifluorometilo, y R6 es un grupo difluorometilo.

Las presentes invenciones [1] a [21] se describen con detalle a continuaci6n.

La presente invenci6n se refiere a un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol representado por la f6rmula general (3), que comprende hacer reaccionar un compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1) con un compuesto representado por la f6rmula general (2) en presencia de una base y formaldehfdo, asf como a un nuevo compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol que se produce mediante el procedimiento.

En primer lugar, se hace una descripci6n del compuesto de pirazol, representado por la f6rmula general (1), usado como materia prima en la presente invenci6n.

El compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1) puede producirse por varios procedimientos descritos en, por ejemplo, "Chemistry of Heterocyclic Compounds" (escrito por Hiroshi Yamanaka y otros), capftulo 5, 1998 (Kodansha Scientific); y "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2a edici6n (escrito por J.A. Joule y K. Mills), capftulo 4.3.2.3, 2000 (Pergamon).

Por ejemplo, se conoce un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto tipo �-cetoester correspondiente con un compuesto tipo hidrazina. Explicandolo especfficamente, se ha informado en Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 27, p. 243 (1990) que sometiendo 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo y metilhidrazina a calentamiento y manteniendo a reflujo en un disolvente acuoso durante 2 horas, puede sintetizarse 1-metil-5-hidroxi3-trifluorometilpirazol con un rendimiento de 49%.

Asimismo, en el documento JP-A-1998-287654 se describe un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto diester del acido oxaloacetico con un compuesto tipo hidrazina para obtener un compuesto tipo 3(alcoxicarbonil)-5-hidroxipirazol, y un procedimiento para convertir el grupo alcoxicarbonilo del compuesto tipo 3(alcoxicarbonil)-5-hidroxipirazol obtenido mediante el anterior procedimiento en un grupo ciano.

Asimismo, en el documento JP-B-1976-33556 se describe un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto tipo acido α-cianosuccfnico con un compuesto tipo sal de diazonio para obtener un compuesto tipo 3ciano-5-hidroxipirazol.

Como sustituyente R1 de f6rmula general (1) que representa el compuesto de pirazol usado como materia prima en la presente invenci6n, pueden ejemplificarse grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 atomos de carbono (de aquf en adelante, los atomos de carbono, en el caso de, por ejemplo, 1 a 6 atomos de carbono, se abrevian como C1 a C6), tales como el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y semejantes; grupos arilo monocfclicos y de anillos condensados tales como grupo fenilo, grupo naftilo y semejantes [los grupos arilo pueden tener cada uno al menos un sustituyente seleccionado de atomos de hal6geno (por ejemplo, bromo, cloro, fluoro y yodo), grupos alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo nbutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo y grupo hexilo), grupo hidroxilo, grupos alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi y grupo isopropoxi), grupos hidroxialquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo hidroximetilo y grupo 1-hidroxietilo), grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) - (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) (por ejemplo, grupo metoximetilo, grupo 1-metoxietilo y grupo 1-etoxietilo), grupos haloalquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo fluorometilo, grupo difluorometilo y grupo trifluorometilo), grupo carboxilo, sales metalicas de grupos carboxilo tipificadas por sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y sal de litio) o sales de metales alcalino terreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio), grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo (por ejemplo, grupo metoxicarbonilo y grupo etoxicarbonilo), grupo nitro, grupo amino, grupos mono o di(alquilo de C1 a C6)amino de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino y grupo dietilamino), grupos (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilamino (por ejemplo, grupo acetilamino, grupo propionilamino y grupo butirilamino), grupos hidroxicarbonilo(alquilo de de C1 a C6) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo hidroxicarbonilmetilo y grupo 1-hidroxicarboniletilo), grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) - (alquilo de C1 a C6) (por ejemplo, grupo metoxicarbonilmetilo, grupo 1-metoxicarboniletilo y grupo 1etoxicarboniletilo), grupos aminocarbonilo-(alquilo de C1 a C6) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo aminocarbonilmetilo y grupo 1-aminocarboniletilo), grupos (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilo - (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) (por ejemplo, grupo metilaminocarbonilmetilo, grupo 1-metilaminocarboniletilo y grupo 1-etilaminocarboniletilo), grupo ciano, etc.]; y grupos heteroarilo monocfclicos o de anillos condensados que tienen al menos un heteroatomo seleccionado del atomo de nitr6geno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, tal como el grupo piridilo, grupo tienilo, grupo oxazolilo,

grupo tiazolilo, grupo isoxazolilo y semejantes [los grupos heteroarilo pueden tener cada uno al menos un sustituyente seleccionado de grupos alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo y grupo hexilo), grupo hidroxilo, grupos alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi y grupo isopropoxi), grupos hidroxialquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo hidroximetilo y grupo 1-hidroxietilo), grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) -(alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) (por ejemplo, grupo metoximetilo, grupo metoxietilo y grupo etoxietilo), grupos haloalquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo fluorometilo, grupo difluorometilo y grupo trifluorometilo), grupo carboxilo, sales metalicas de grupos carboxilo tipificadas por sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio y sal de litio) o sales de metales alcalino terreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de bario y sal de magnesio), grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo (por ejemplo, grupo metoxicarbonilo y grupo etoxicarbonilo), atomos de hal6geno (por ejemplo, bromo, cloro, fluoro y yodo), grupo nitro, grupo amino, grupos mono o di(alquilo de C1 a C6)amino de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino y grupo dietilamino), grupos (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilamino (por ejemplo, grupo acetilamino, grupo propionilamino y grupo butirilamino), grupos (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo (por ejemplo, grupo acetilamino, grupo propionilamino y grupo butirilamino), grupo ciano, grupo formilo, grupos (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo (por ejemplo, grupo metilcarbonilo y grupo etilcarbonilo), grupos arilcarbonilo (por ejemplo, grupo benzoilo y grupo naftoilo), etc.]. Como sustituyente R1, pueden ademas ejemplificarse grupos arilo que tienen al menos un sustituyente seleccionado de grupos (arilo del significado anterior)carbonilo (por ejemplo, grupo benzoilo y grupo naftoilo), grupos (heteroarilo del significado anterior)carbonilo (por ejemplo, grupo piridilcarbonilo, grupo tienilcarbonilo y grupo furilcarbonilo), etc.; y grupos heteroarilo que tienen al menos un sustituyente seleccionado de grupos (heteroarilo del significado anterior)carbonilo (por ejemplo, grupo piridilcarbonilo, grupo tienilcarbonilo y grupo furilcarbonilo), etc.

El grupo que extrae electrones representado por R2, de f6rmula general (1), se refiere a un grupo (un grupo at6mico) que extrae electrones de otro atomo o grupo at6mico reaccionante basado en el efecto inductivo, o un grupo arilo sustituido con un grupo at6mico que extrae electrones de otro atomo o grupo at6mico reaccionante basado en el efecto inductivo. Como ejemplos especfficos del grupo que extrae electrones pueden mencionarse grupos haloalquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, y semejantes; grupo carboxilo; sales metalicas de grupos carboxilo tipificadas por sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de litio y semejantes, y por sales de metales alcalino terreos tales como sal de calcio, sal de bario, sal de magnesio y semejantes; grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo tales como el grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo y semejantes; atomos de hal6geno tales como bromo, cloro, fluoro y yodo; grupo nitro, grupo formilo, grupos (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo tales como el grupo metilcarbonilo, grupo etilcarbonilo y semejantes; grupos arilcarbonilo tales como el grupo benzoilo, grupo naftilo y semejantes; grupos heteroarilo monocfclicos o de anillos condensados que tienen uno a cuatro heteroatomos seleccionados de atomo de nitr6geno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, tales como el grupo piridilcarbonilo, grupo tienilcarbonilo, grupo furilcarbonilo y semejantes, grupo aminocarbonilo; grupos mono di(alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilo tales como el grupo metilaminocarbonilo y grupo dimetilaminocarbonilo y semejantes; y grupo ciano.

Por lo tanto, como ejemplos especfficos del compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1), pueden mencionarse 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-1-metilpirazol, 3-cloro-5-hidroxi-1metilpirazol, 5-hidroxi-1-metil-3-nitropirazol, 5-hidroxi-1-metil-3-(2-tiofenocarbonil) pirazol, 5-hidroxi-1-metil-3-(3piridilcarbonil) pirazol, 3-dimetilaminocarbonil-5-hidroxi-1-metilpirazol, 3-(4-dimetilaminocarbonil)-5-hidroxi-1metilfenilpirazol, 5-hidroxi-1-n-propil-3-trifluorometilpirazol, 3-ciano-1-n-hexil-5-hidroxipirazol, 1-terc-butil-5-hidroxi-3trifluorometilpirazol, 5-hidroxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol, 3-ciano-5-hidroxi-1-fenilpirazol, 1-(4-clorofenil)-3etoxicarbonil-5-hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-1-(2-metilfenil)pirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-1-(2metilfenil)pirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-1-(2-metoximetilfenil)pirazol, 1-(4-acetilfenil)-3-etoxicarbonil-5hidroxipirazol, 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-1-(3-nitrofenil)pirazol, 5-hidroxi-1-(2-metoxifenil)-3-trifluorometilpirazol, 5hidroxi-3-trifluorometil-1-(4-trifluorometilfenil)pirazol, 1-(4-etoxicarbonilfenil)-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4dimetilaminofenil)-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4-acetilaminofenil)-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4metoxicarbonilmetilfenil)-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(4-dimetilaminocarbonilmetilfenil)-5-hidroxi-3trifluorometilpirazol, 1-(4-cianofenil)-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(2-naftil)-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 1-(2benzotiazolil)-5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol, 5-hidroxi-1-(2-piridil)-3-trifluorometilpirazol y 5-hidroxi-1-(2-pirimidil)-3trifluorometilpirazol.

Se hace descripci6n del compuesto representado por la f6rmula general (2).

Como sustituyente R3 de f6rmula general (2) pueden ejemplificarse grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 atomos de carbono tales como el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo sec-butilo, grupo isobutilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 3metilbutilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo neopentilo, grupo hexilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1,2,2-trimetilpropilo, grupo 1-etil-1-metilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo y semejantes;

grupos cicloalquilo de C3 a C8 tales como el grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclo-octilo y semejantes; grupos cicloalquilalquilo de C4 a C8 tales como el grupo ciclopropilmetilo, grupo 1-ciclopropiletilo, grupo 2-ciclopropiletilo, grupo 1-ciclopropilpropilo, grupo 2ciclopropilpropilo, grupo 3-ciclopropilpropilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo y semejantes; grupos alquenilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 1-metil-1-propenilo, grupo 2-butenilo, grupo 1-metil-2propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 2-metil-1-propenilo, grupo 1,3-butadienilo, grupo 1-pentenilo, grupo 1-etil-2propenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 1-metil-1-butenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 1-metil-2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 1-metil-3-butenilo, grupo 3-metil-1-butenilo, grupo 1,2-dimetil-2-propenilo, grupo 1,1-dimetil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-butenilo, grupo 3-metil-2-butenilo, grupo 1,2-dimetil-1-propenilo, grupo 2-metil-3-butenilo, grupo 3-metil-3butenilo, grupo 1,3-pentadienilo, grupo 1-vinil-2-propenilo, grupo 1-hexenilo, grupo 1-propil-2-propenilo, grupo 2hexenilo, grupo 1-metil-1-pentenilo, grupo 1-etil-2-butenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 4-hexenilo, grupo 5-hexenilo, grupo 1-metil-4-pentenilo, grupo 1-etil-3-butenilo, grupo 1-(isobutil)vinilo, grupo 1-etil-1-metil-2-propenilo, grupo 1-etil2-metil-2-propenilo, grupo 1-isopropil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-pentenilo, grupo 3-metil-3-pentenilo, grupo 4-metil3-pentenilo, grupo 1,3-dimetil-2-butenilo, grupo 1,1-dimetil-2-butenilo, grupo 3-metil-4-pentenilo, grupo 4-metil-4pentenilo, grupo 1,2-dimetil-3-butenilo, grupo 1,3-dimetil-3-butenilo, grupo 1,1,2-trimetil-2-propenilo, grupo 1,5hexadienilo, grupo 1-vinil-3-butenilo, grupo 2,4-hexadienilo y semejantes; y grupos alquinilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo 1-metil-2propinilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-butinilo, grupo 1-pentinilo, grupo 1-etil-2-propinilo, grupo 2-pentinilo, grupo 3pentinilo, grupo 1-metil-2-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 1-metil-3-butinilo, grupo 2-metil-3-butinilo, grupo 1hexinilo, grupo 1-(n-propil)-2-propinilo, grupo 2-hexinilo, grupo 1-etil-2-butinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 1-metil-2pentinilo, grupo 1-metil-3-pentinilo, grupo 4-metil-1-pentinilo, grupo 3-metil-1-pentinilo, grupo 5-hexinilo, grupo 1-etil3-butinilo, grupo 1-etil-1-metil-2-propinilo, grupo 1,1-dimetil-2-butinilo, grupo 2,2-dimetil-3-butinilo y semejantes.

Cada uno de los grupos alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada, grupos cicloalquilo de C3 a C6, grupos cicloalquilalquilo de C4 a C8, grupos alquenilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada y grupos alquinilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada, anteriormente mencionados, puede tener al menos un sustituyente seleccionado de atomos de hal6geno tales como bromo, cloro, fluoro, yodo y semejantes; grupos alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo pentiloxi, grupo hexiloxi y semejantes; grupos hidroxialquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo hidroximetilo, grupo 1-hidroxietilo y semejantes; grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) -(alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada) tales como el grupo metoximetilo, grupo etoxietilo, grupo 1metoxietilo, grupo 1-metoxipropilo, grupo 1-metoxibutilo, grupo 1-etoxietilo, grupo 1-etoxipropilo, grupo 1-etoxibutilo, grupo 1-metoxi-2-metilpropilo y semejantes; grupos haloalquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo fluorometilo, grupo clorometilo, grupo bromometilo, grupo difluorometilo, grupo diclorometilo, grupo dibromometilo, grupo trifluorometilo, grupo triclorometilo, grupo clorodifluorometilo, grupo bromodifluorometilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 1-cloroetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 1-bromoetilo, grupo 2-bromoetilo, grupo 2,2-difluoroetilo, grupo 1,2-dicloroetilo, grupo 2,2-dicloroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo 1,1,2,2tetrafluoroetilo, grupo pentafluoroetilo, grupo 2-bromo-2-cloroetilo, grupo 2-cloro-1,1,2,2-tetrafluoroetilo, grupo 1cloro-1,2,2,2-tetrafluoroetilo, grupo 1-cloropropilo, grupo 2-cloropropilo, grupo 3-cloropropilo, grupo 1-bromopropilo, grupo 2-bromopropilo, grupo 3-bromopropilo, grupo 2-bromo-1-metiletilo, grupo 3-yodopropilo, grupo 2,3dicloropropilo,, grupo 2,3-dibromopropilo, grupo 2-bromopropilo, grupo 3,3,3-trifluoropropilo, grupo 3,3,3tricloropropilo, grupo 3-bromo-3,3-difluoropropilo, grupo 3,3-dicloro-3-fluoropropilo, grupo 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, grupo 1-bromo-3,3,3-trifluoropropilo, grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, grupo 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletilo, grupo heptafluoropropilo, grupo 1,2,2,2-tetrafluoro-1-trifluorometiletilo, grupo 2,3-dicloro-1,1,2,3,3-pentafluoropropilo, grupo 2-clorobutilo, grupo 3-clorobutilo, grupo 4-clorobutilo, grupo 2-cloro-1,1-dimetiletilo, grupo 4-bromobutilo, grupo 3-bromo-2-metilpropilo, grupo 2-bromo-1,1-dimetiletilo, grupo 2,2-dicloro-1,1-dimetiletilo, grupo 2-cloro-1-clorometil-2metiletilo, grupo 4,4,4-trifluorobutilo, grupo 3,3,3-trifluoro-1-metilpropilo, grupo 3,3,3-trifluoro-2-metilpropilo, grupo 2,3,4-triclorobutilo, grupo 2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletilo, grupo 4-cloro-4,4-difluorobutilo, grupo 4,4-dicloro-4fluorobutilo, grupo 4-bromo-4,4-difluorobutilo, grupo 2,4-dibromo-4,4-difluorobutilo, grupo 3,4-dicloro-3,4,4trifluorobutilo, grupo 3,3-dicloro-4,4,4-trifluorobutilo, grupo 4-bromo-3,3,4,4-tetrafluorobutilo, grupo 4-bromo-3-cloro3,4,4-trifluorobutilo, grupo 2,2,3,3,4,4-hexafluorobutilo, grupo 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo, grupo 2,2,2-trifluoro-1metil-1-trifluorometiletilo, grupo 3,3,3-trifluoro-2-trifluorometilpropilo, grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, grupo 2,2,3,3-tetrafluoro-2-trifluorometilpropilo, grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutilo, grupo nonafluorobutilo, grupo 4-cloro1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutilo, grupo 5-fluoropentilo, grupo 5-cloropentilo, grupo 5,5-difluoropentilo, grupo 5,5dicloropentilo, grupo 5,5,5-trifluoropentilo, grupo 6,6,6-trifluorohexilo, grupo 5,5,5,6,6,6-hexafluorohexilo y semejantes; grupo carboxilo; sales metalicas del grupo carboxilo tipificadas por sales de metales alcalinas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de litio y semejantes, o por sales de metales alcalino terreos tales como sal de calcio, sal de bario, sal de melanesio y semejantes; grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo tales como el grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo y semejantes; grupos (alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo tales como el grupo metilcarbonilo, grupo etilcarbonilo, grupo n-propilcarbonilo, grupo isopropilcarbonilo, grupo terc-butilcarbonilo y semejantes; grupos arilo monocfclicos o de anillos condensados los cuales pueden tener un sustituyente, tales como el grupo fenilo, grupo naftilo y semejantes; grupos hereroarilo monocfclicos o de anillos condensados los cuales pueden tener un sustituyente, que tienen uno a cuatro heteroatomos seleccionados de atomo de nitr6geno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, tipificados por el grupo

piridilo, grupo tienilo, grupo oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isoxazolilo, etc.; grupos arilcarbonilo tales como el grupo benzoilo, grupo naftoilo y semejantes; grupos heteroarilcarbonilo monocfclicos o de anillos condensados que tienen uno a cuatro heteroatomos seleccionados de atomo de nitr6geno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, tales como el grupo piridilcarbonilo, grupo tienilcarbonilo, grupo furilcarbonilo y semejantes; y asf sucesivamente.

El grupo L de la f6rmula general (2) es un grupo saliente, y puede ser cualquier atomo o grupo at6mico en tanto y cuanto funcione como un grupo saliente en la presente reacci6n. Como ejemplos especfficos del mismo, pueden mencionarse atomos de hal6geno tales como cloro, bromo, yodo y semejantes; grupos alquilsulfoniloxi tales como el grupo metanosulfoniloxi, grupo etanosulfoniloxi, y semejantes; grupos haloalquilsulfoniloxi tales como el grupo difluorometanosulfoniloxi, grupo trifluorometanosulfoniloxi y semejantes; y grupos bencenosulfoniloxi los cuales pueden tener, como un sustituyente, un atomo de hal6geno o un grupo alquilo, tales como el grupo bencenosulfoniloxi, grupo 4-clorobencenosulfoniloxi, grupo 4-metilbencenosulfoniloxi y semejantes.

Por lo tanto, como ejemplos especfficos del compuesto representado por la f6rmula general (2), pueden mencionarse cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, bromuro de etilo, yoduro de etilo, sulfato de dietilo, yoduro de n-propilo, bromuro de isopropilo, bromuro de n-butilo, yoduro de sec-butilo, yoduro de isobutilo, yoduro de terc-butilo, bromuro de 1-metilbutilo, yoduro de metilbutilo, bromuro de 1-etilpropilo, bromuro de 1,1-dimetilpropilo, yoduro de n-hexilo, yoduro de 1-metilpentilo, yoduro de 2-etilbutilo, yoduro de 1,1-dimetilbutilo, yoduro de 1,2-dimetilbutilo, yoduro de 1,3-dimetilbutilo, yoduro de 3,3-dimetilbutilo, yoduro de 1,1,2-trimetilpropilo, yoduro de ciclopropilmetilo, yoduro de 2-ciclopropilpropilo, bromuro de ciclopentilmetilo, bromuro de ciclopropilo, bromuro de ciclopentilo, bromuro de ciclohexilo, bromuro de vinilo, bromuro de isopropenilo, bromuro de 1-metil-1propenilo, bromuro de 1-metil-3-butenilo, yoduro de 1-hexenilo, bromuro de 1-etil-3-butenilo, bromuro de 1,1,2trimetil-2-propenilo, bromuro de etinilo, bromuro de propargilo, yoduro de 4-pentinilo, yoduro de 2-hexinilo, bromuro de 1-etil-2-butenilo, 2-bromoetanol, 4-bromo-n-butanol, 1-bromo-2-butanol, clorofluorometano, clorodifluorometano, 2,2,2-trifluorobromoetano, 1,1,2,2-tetrafluorobromoetano, yoduro de 3,3,3-trifluoropropilo, bromuro de 3,3,3trifluoropropilo, bromuro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutilo, bromuro de 5,5,6,6,6-pentafluorohexilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo, yoduro de isopropoximetilo, acido cloroacetico, acido bromoacetico, bromoacetato de etilo, bromoacetato de n-propilo, bromoacetato de isobutilo, bromoacetona, yodoacetona, αcloroacetofenona, bromuro de bencilo, 2-bromometilnaftaleno, 2-clorometilpiridina, 2-bromometilfurano, ptoluensulfonil-metilpirano y 2-bromometiltiofeno.

A continuaci6n, se hace una descripci6n del procedimiento para la producci6n del compuesto tipo 5-alcoxi-4hidroximetilpirazol representado por la f6rmula general (3), el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1) con el compuesto representado por la f6rmula general (2).

El formaldehfdo usado en la reacci6n puede estar en cualquier forma. Sin embargo, para una operaci6n sencilla, se prefiere usar una disoluci6n acuosa de formaldehfdo al 35 a 50% tipificada por formalina al 35% (la cual esta facilmente disponible como un producto comercial), o usar paraformaldehfdo (este es un polfmero de formaldehfdo y, cuando se hidroliza, genera formaldehfdo en el sistema de reacci6n; por lo tanto, este puede usarse como un equivalente de formaldehfdo).

La cantidad usada de formaldehfdo puede ser una cantidad al menos equivalente a la del compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1). Sin embargo, normalmente puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente 1,0 a 3,0 equivalentes relativos a 1 mol del compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1).

La cantidad usada del compuesto representado por la f6rmula general (2) puede ser una cantidad al menos equivalente a la del compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1). Sin embargo, normalmente puede ser de 1,0 a 10,0 equivalentes, preferiblemente 1,0 a 3,0 equivalentes relativos a 1 mol del compuesto de pirazol representado por la f6rmula general (1).

Como la base usada en la presente invenci6n, pueden mencionarse bases inorganicas tipificadas por hidruros de metales alcalinos (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio), metales alcalinos (por ejemplo, sodio metalico, potasio metalico y litio metalico), hidr6xidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidr6xido de sodio, hidr6xido de potasio e hidr6xido de litio), hidr6xidos de metales alcalinos terreos (por ejemplo, hidr6xido de bario, hidr6xido de magnesio e hidr6xido de calcio), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidr6geno-carbonato de sodio e hidr6geno-carbonato de potasio), 6xidos de metales alcalinos terreos (por ejemplo, 6xido de bario, 6xido de magnesio y 6xido de calcio), etc.; y bases metalicas tipificadas por alc6xidos metalicos (por ejemplo, met6xido de sodio, et6xido de sodio, met6xido de potasio, et6xido de potasio y terc-but6xido de potasio; y alquil metales tales n-butil litio, etc. Sin embargo, se prefiere un hidr6xido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino, y son particularmente preferidos el hidr6xido de sodio, hidr6xido de potasio

o carbonato de potasio.

La cantidad usada de la base puede ser cualquier cantidad en tanto y cuanto permita un progreso suficiente de la presente reacci6n. Sin embargo, la cantidad es, por ejemplo, 1,0 a 2,0 moles, preferiblemente 3,0 a 10 moles relativos a 1 mol del compuesto de pirazol (compuesto materia prima) representado por la f6rmula general (1).

El disolvente usado en la presente reacci6n puede ser cualquier disolvente en tanto y cuanto no impida la reacci6n. Por ejemplo, pueden mencionarse agua; alcoholes tales como metanol, etanol y semejantes; hidrocarburos alifaticos tales como tolueno, xileno, clorobenceno y semejantes; hidrocarburos alifaticos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y semejantes; disolventes apr6ticos polares tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, hexametilfosforotriamida (HMPA), carbonato de propileno y semejantes; disolventes tipo eter tales como dietil eter, tetrahidrofurano, dioxano y semejantes; e hidrocarburos alifaticos tales pentano, n-hexano y semejantes. Desde el punto de vista de la solubilidad de las bases y de la reactividad, se prefieren agua, un alcohol o un disolvente apr6tico polar, y son particularmente preferidos agua o dimetilformamida (DMF). Los disolventes pueden usarse solos o como un disolvente mixto de cualquier relaci6n de mezclado.

La cantidad usada del disolvente puede ser cualquier cantidad en tanto y cuanto permita suficiente agitaci6n del sistema de reacci6n. Sin embargo, es normalmente 0,05 a 10 litros, preferiblemente 0,5 a 2 litros relativos a 1 mol del compuesto de pirazol (compuesto materia prima) representado por la f6rmula general (1).

La temperatura de la reacci6n puede ser, por ejemplo, 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente usado. Sin embargo, la reacci6n se lleva preferiblemente a cabo de 20°C a 50°C, y la agitaci6n a temperatura ambiente es particularmente preferida porque es facil y proporciona un buen rendimiento.

En cuanto al tiempo de reacci6n, no hay ninguna restricci6n particular. Sin embargo, normalmente la reacci6n termina en 1 a 24 horas.

En la presente reacci6n, puede producirse un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol representado por la f6rmula general (3) con un buen rendimiento con una operaci6n sencilla y en condiciones suaves. El compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol obtenido representado por la f6rmula general (3) es util como un intermedio en medicina, qufmica agrfcola, etc.

En lo sucesivo se hace una descripci6n del presente compuesto de [14] a [21]

El compuesto de la presente invenci6n esta representado por la f6rmula general (4)

[en la que R4 es un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, R5 es un grupo haloalquilo de C1 a C6, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, y R6 es un grupo alquilo de C1 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, un grupo alquenilo de C2 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, o un grupo alquinilo de C2 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo]

Como sustituyente R4 de f6rmula general (4) pueden ejemplificarse los grupos alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo y semejantes; grupos arilo que pueden tener un sustituyente, que tienen el mismo significado que en el sustituyente R1; y grupos heteroarilo que pueden tener un sustituyente, que tienen el mismo significado que en el sustituyente R1.

El grupo R5 de la f6rmula general (4) incluye especfficamente grupos haloalquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tipificados por grupos fluoroalquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 1,2-difluoroetilo, grupo 2,2-difluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, grupo pentafluoropropilo, grupo 3,3,3-trifluoropropilo, grupo 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, grupo 1,1,3,3,3-pentafluoropropilo, grupo 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletilo, grupo heptafluoropropilo y semejantes; grupo ciano; y grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo tales como el grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo 2butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo n-pentiloxicarbonilo, grupo neopentiloxicarbonilo, grupo nhexiloxicarbonilo, grupo 2-metilpentiloxicarbonilo, grupo 2-etilbutoxicarbonilo y semejantes.

Como sustituyente R6, pueden ejemplificarse los grupos alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo sec-butilo, grupo isobutilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 3-metilbutilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 1,1dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo neopentilo, grupo n-hexilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,2dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1,2,2-trimetilpropilo, grupo 1-etil-1-metilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo y semejantes; grupos cicloalquilo de C3 a C8 tales como el grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclo-octilo y

semejantes; grupos alquenilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 1-metil-1-propenilo, grupo 2-butenilo, grupo 1-metil-2propenilo, grupo 2-butenilo, grupo 1-metil-1-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 2-metil-1-propenilo, grupo 1,3butadienilo, grupo 1-pentenilo, grupo 1-etil-2-propenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 1-metil-1-butenilo, grupo 3pentenilo, grupo 1-metil-2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 1-metil-3-butenilo, grupo 3-metil-1-butenilo, grupo 1,2dimetil-2-propenilo, grupo 1,1-dimetil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-butenilo, grupo 3-metil-2-butenilo, grupo 1,2dimetil-1-propenilo, grupo 2-metil-3-butenilo, grupo 3-metil-3-butenilo, grupo 1,3-pentadienilo, grupo 1-vinil-2propenilo, grupo 1-hexenilo, grupo 1-propil-2-propenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 1-metil-1-pentenilo, grupo 1-etil-2butenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 4-hexenilo, grupo 5-hexenilo, grupo 1-metil-4-pentenilo, grupo 1-etil-3-butenilo, grupo 1-(isobutil)vinilo, grupo 1-etil-1-metil-2-propenilo, grupo 1-etil-2-metil-2-propenilo, grupo 1-isopropil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-pentenilo, grupo 3-metil-3-pentenilo, grupo 4-metil-3-pentenilo, grupo 1,3-dimetil-2-butenilo, grupo 1,1-dimetil-2-butenilo, grupo 3-metil-4-pentenilo, grupo 4-metil-4-pentenilo, grupo 1,2-dimetil-3-butenilo, grupo 1,3dimetil-3-butenilo, grupo 1,1,2-trimetil-2-propenilo, grupo 1,5-hexadienilo, grupo 1-vinil-3-butenilo, grupo 2,4hexadienilo y semejantes; y grupos alquinilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada tales como el grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo 1-metil-2-propinilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-butinilo, grupo 1-pentinilo, grupo 1-etil-2-propinilo, grupo 2-pentinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 1-metil-2-butinilo, grupo 4pentinilo, grupo 1-metil-3-butinilo, grupo 2-metil-3-butinilo, grupo 1-hexinilo, grupo 1-(n-propil)-2-propinilo, grupo 2hexinilo, grupo 1-etil-2-butinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 1-metil-2-pentinilo, grupo 1-metil-3-pentinilo, grupo 4-metil-1pentinilo, grupo 3-metil-1-pentinilo, grupo 5-hexinilo, grupo 1-etil-3-butinilo, grupo 1-etil-1-metil-2-propinilo, grupo 1,1dimetil-2-butinilo, grupo 2,2-dimetil-3-butinilo y semejantes.

Cada uno de los grupos alquilo de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada, grupos cicloalquilo de C3 a C8, grupos alquenilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada y grupos alquinilo de C2 a C6 de cadena lineal o ramificada, representados por R6 puede tener al menos un sustituyente seleccionado de atomos de hal6geno (por ejemplo, bromo, cloro, fluoro y yodo), grupo fenilo, grupo ciano, y grupos (alcoxi de C1 a C6 de cadena lineal o ramificada)carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo 2-butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo neopentiloxicarbonilo, grupo n-hexiloxicarbonilo, grupo 2-metilpentiloxicarbonilo y grupo 2-etilbutoxicarbonilo).

En las tablas 1 y 2 se muestran ejemplos representativos del compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol, representado por la f6rmula general (4), de la presente invenci6n. Sin embargo, el compuesto tipo 5-alcoxi-4hidroximetilpirazol, representado por la f6rmula general (4), de la presente invenci6n no esta restringido a estos ejemplos. Al n° de cada compuesto se hace referencia en descripciones posteriores.

�ncidentalmente, las abreviaciones usadas en la tabla 1 y en la tabla 2 tienen los siguientes significados.

Me: grupo metilo

Et: grupo etilo

n-Pr: grupo n-propilo

iPr: grupo isopropilo

s-Bu: grupo sec-butilo

n-Pen: grupo n-pentilo

c-Pen: grupo ciclopentilo

n-Hex: grupo n-hexilo

Ph: grupo fenilo.

Ejemplos

A continuaci6n, el procedimiento para la producci6n del presente compuesto se describe especfficamente a modo de ejemplos. Sin embargo, la presente invenci6n no esta restringida de ninguna forma por estos ejemplos.

(Ejemplo de referencia 1)

Sfntesis de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se disolvieron 92,1 g (0,5 moles) de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo en 60,1 g (1,0 mol) de acido acetico. La disoluci6n se enfri6 a 10°C o menos con agitaci6n. A la misma se anadieron gota a gota en 1 hora 65,8 g (0,5 moles)

de una disoluci6n acuosa de metilhidrazina al 35%. Despues de la adici6n gota a gota, la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora y sucesivamente a 80°C durante 5 h para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n, la mezcla se enfri6 a temperatura ambiente. A la misma se anadieron 150 mL de tolueno, 600 mL de agua y 48 g (1,2 moles) de hidr6xido de sodio. Despues de la separaci6n de fases, se anadieron a la capa acuosa 154 g (1,5 moles) de acido clorhfdrico al 35%. Los cristales resultantes se recogieron por filtraci6n, se lavaron dos veces con 50 mL de agua y se secaron en un secador de aire caliente, para obtener 71,8 g (rendimiento: 86,5%) del compuesto del tftulo como cristales amarillos claros.

LC-MS (E�): m/z = 166 (M+)

Punto de fusi6n: 179-180°C

(Ejemplo de referencia 2)

Sfntesis de 5-hidroxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol

Se disolvieron 18,4 g (0,1 moles) de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo en 12,0 g (0,2 moles) de acido acetico. La disoluci6n se enfri6 a 10°C o menos con agitaci6n. A la misma se anadieron gota a gota en 0,5 horas 11,8 g (0,11 moles) de fenilhidrazina. Despues de la adici6n gota a gota, la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora y sucesivamente a 80°C durante 5 h para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n, la mezcla se enfri6 a temperatura ambiente. A la misma se anadieron 100 mL de agua. Los cristales resultantes se recogieron por filtraci6n, se lavaron dos veces con 50 mL de agua y se secaron en un secador de aire caliente, para obtener 22,3 g (rendimiento: 98,0%) del compuesto del tftulo como cristales amarillos claros.

LC-MS (E�): m/z = 228 (M+)

Punto de fusi6n: 190-192°C

(Ejemplo de referencia 3)

Sfntesis de 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-1-metilpirazol

Se suspendieron 50,0 g (0,24 moles) de la sal de sodio de oxaloacetato de dietilo en 500 mL de etanol. A la misma se anadieron 25 mL de acido acetico. A la misma se anadieron gota a gota, a temperatura ambiente y con agitaci6n, en 0,5 horas 15 g (0,33 moles) de metilhidrazina al 97%. Despues de la adici6n gota a gota, la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas y sucesivamente a la temperatura de reflujo durante 5 horas. Despues de enfriar, el etanol se separ6 por destilaci6n a presi6n reducida. Al residuo se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua. Despues de la separaci6n de fases, la capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con 50 mL de agua y 50 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio en este orden. La capa de acetato de etilo resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y se someti6 a destilaci6n a vacfo para separar el disolvente. Se anadieron 100 mL de agua a los cristales resultantes. Los cristales se recogieron por filtraci6n, se lavaron con 10 mL de agua y se secaron en un secador de aire caliente, para obtener 29,2 g (rendimiento: 71,8%) del compuesto del tftulo como cristales amarillos claros.

LC-MS (E�): m/z = 170 (M+), 125 (base)

Punto de fusi6n: 151°C

(Ejemplo de referencia 4)

Sfntesis de 3-ciano-5-hidroxi-1-fenilpirazol

Se anadieron 120 mL de agua y 15 mL de acido clorhfdrico al 35% a 5,6 g (0,06 moles) de anilina para obtener una disoluci6n. La disoluci6n se enfri6 en hielo a 0°C-5°C. A la misma se anadieron gota a gota con agitaci6n 24 mL de agua en la que se habfan disuelto 4,2 g (0,06 moles) de nitrito de sodio, despues de lo cual se agit6 durante 1 hora. A continuaci6n, esta disoluci6n acuosa de sal de diazonio se anadi6 gota a gota a 120 mL de una disoluci6n de piridina que contenfa 10,2 g (0,06 moles) de α-cianosuccinato de dietilo con agitaci6n y refrigeraci6n con hielo. Despues de la adici6n gota a gota, la mezcla se agit6 durante 1 hora con refrigeraci6n con hielo y sucesivamente durante 1 hora a temperatura ambiente, para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron240 mL de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio al 2%, seguido por agitaci6n durante 2 horas. A continuaci6n, la mezcla de reacci6n se anadi6 gota a gota a 240 mL de acido clorhfdrico al 35% con refrigeraci6n con hielo. Los cristales resultantes se recogieron por filtraci6n, se lavaron con 10 mL de agua y se secaron en un secador de aire caliente, para obtener 8,4 g de cristales marrones rojizos impuros del compuesto del tftulo. Los cristales impuros se recristalizaron en dietil eter-eter de petr6leo y se secaron en un secador de aire caliente, para obtener 5,7 g (rendimiento: 51,3%) del compuesto del tftulo como cristales amarillos claros.

LC-MS (E�): m/z = 185 (M+), 125 (base)

Punto de fusi6n: 190°C

Ejemplo 1

Sfntesis de 5-difluorometoxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se disolvieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, en 35 g (0,15 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio al 24%. A la disoluci6n agitada a temperatura ambiente se anadieron gota a gota 9,7 g (0,12 moles) de una disoluci6n de formalina al 37%, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 70,0 g (0,3 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio al 24% y 100 mL de acetonitrilo. Por la misma se borbotearon 17,3 g (0,20 moles) de clorodifluorometano a temperatura ambiente en 2 horas, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n, la capa organica que apareci6 por separaci6n de fases se concentr6 a presi6n reducida para obtener 26,5 g (pureza: 82,0%, rendimiento: 88,2%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener el compuesto del tftulo como una disoluci6n transparente incolora.

H1-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 (t, J = 72 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 246 (M+), 177 (base)

Punto de ebullici6n: 103-105°C/0,53 kPa.

Ejemplo 2

Sfntesis de 4-hidroximetil-5-metoxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se suspendieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, y 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 4,5 g (0,15 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 41,8 g (0,30 moles) de carbonato de potasio. A la misma se anadieron gota a gota 42,6 g (0,30 moles) de yoduro de metilo, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 24,9 g (pureza: 67,5%, rendimiento: 79,0%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener el compuesto del tftulo como una disoluci6n transparente amarillo clara.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,60 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,02 (br, 1H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 210 (M+), 193 (base)

Punto de ebullici6n: 80-82°C/26,7 Pa.

Ejemplo 3

Sfntesis de 4-hidroximetil-5-metoxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se suspendieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, y 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 4,5 g (0,15 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 41,8 g (0,30 moles) de carbonato de potasio. A la misma se anadieron gota a gota 25,2 g (0,20 moles) de sulfato de dimetilo, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 23,5 g (pureza: 75,4%, rendimiento: 84,3%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener el compuesto del tftulo. El compuesto mostr6 espectros identicos a los indicados en el ejemplo 2.

Ejemplo 4

Sfntesis de 5-etoxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se suspendieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, y 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 4,5 g (0,15 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 41,8 g (0,30 moles) de carbonato de potasio. A la misma se anadieron gota a gota 21,8 g (0,20 moles) de bromoetano. La mezcla resultante se calent6 a 60°C y se agit6 durante 8 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a reextracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 22,5 g (pureza: 82,7%, rendimiento: 83,0%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener el compuesto del tftulo como una disoluci6n transparente incolora.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,57 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,73 (br, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 224 (M+), 177 (base)

Punto de ebullici6n: 95-97°C/26,7 Pa.

Ejemplo 5

Sfntesis de 4-hidroximetil-5-isopropiloxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se suspendieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, y 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 4,5 g (0,15 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 41,8 g (0,30 moles) de carbonato de potasio. A la misma se anadieron gota a gota 36,9 g (0,30 moles) de bromuro de isopropilo. La mezcla resultante se calent6 a 60°C y se agit6 durante 12 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 21,7 g (pureza: 59,4%, rendimiento: 53,5%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener el compuesto del tftulo como una disoluci6n transparente amarilla clara.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,7-4,6 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,85 (br, 1H), 1,38 (t, J = 6,3 Hz, 6H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 231 (M+), 178 (base)

Punto de ebullici6n: 106-107°C/106,7 Pa.

Ejemplo 6

Sfntesis de 5-ciclopentiloxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se suspendieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, y 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 4,5 g (0,15 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 41,8 g (0,30 moles) de carbonato de potasio. A la misma se anadieron gota a gota 44,7 g (0,30 moles) de bromuro de ciclopentilo. La mezcla resultante se calent6 a 60°C, seguido por agitaci6n durante 12 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 41,97 g (pureza: 42,2%, rendimiento: 67,0%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener el compuesto del tftulo como una disoluci6n transparente amarilla clara.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5,0-5,1 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,9-1,6 (m, 8H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 264 (M+), 178 (base)

Punto de ebullici6n: 105-107°C/26,7 Pa.

Ejemplo 7

Sfntesis de 5-benciloxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se disolvieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, en 35,0 g (0,15 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio al 24%. A la disoluci6n agitada a temperatura ambiente se anadieron gota a gota 9,7 g (0,12 moles) de una disoluci6n de formalina al 37%, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. A continuaci6n, se anadieron 70,0 g (0,30 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio al 24% y 100 mL de acetonitrilo. A la misma se anadieron gota a gota 20,5 g (0,12 moles) de bromuro de bencilo a temperatura ambiente en 1 hora, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 12 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n, la capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se concentr6 a presi6n reducida para obtener 26,1 g (pureza: 80,0%, rendimiento: 73,1%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se purific6 por cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del tftulo como una disoluci6n transparente amarilla clara.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,1-7,3 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 286 (M+), 91 (base).

Ejemplo 8

Sfntesis de 5-etoxicarbonilmetiloxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se suspendieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, y 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 4,5 g (0,15 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 41,8 g (0,30 moles) de carbonato de potasio. A la misma se anadieron gota a gota 93,4 g (0,20 moles) de bromoacetato de etilo, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 44,7 g (pureza: 63,0%, rendimiento: 81,9%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener una disoluci6n transparente amarilla clara. Se anadi6 n-hexano a la disoluci6n. Los cristales blancos resultantes se recogieron mediante filtraci6n por succi6n para obtener el compuesto del tftulo como cristales blancos.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5,18 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm

Punto de ebullici6n: 142°C/33,3 Pa

Punto de fusi6n: 57-59°C.

Ejemplo 9

Sfntesis de 5-propargiloxi-4-hidroximetil-1-metil-3-trifluorometilpirazol

Se suspendieron 16,6 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-metil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 1, y 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio en 100 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 4,5 g (0,15 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 41,8 g (0,30 moles) de carbonato de potasio. A la misma se anadieron gota a gota 23,8 g (0,20 moles) de bromuro de propargilo. La mezcla resultante se calent6 a 60°C y se agit6 durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo. Las dos capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 31,2 g (pureza: 36,9%, rendimiento: 49,2%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se someti6 a destilaci6n a vacfo para obtener el compuesto del tftulo como una disoluci6n transparente amarilla clara.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,95 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,63 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 1,78 (s, 1H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 234 (M+), 203 (base)

Punto de ebullici6n: 99-101°C/133,3 Pa.

Ejemplo 10

Sfntesis de 5-difluorometoxi-4-hidroximetil-1-fenil-3-trifluorometilpirazol

Se disolvieron 22,8 g (0,10 moles) de 5-hidroxi-1-fenil-3-trifluorometilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 2, en 35,0 g (0,15 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio al 24%. A la disoluci6n agitada a temperatura ambiente se anadieron gota a gota 9,7 g (0,12 moles) de una disoluci6n de formalina al 37%, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. A continuaci6n, se anadieron 70,0 g (0,30 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio al 24% y 100 mL de acetonitrilo. Por la misma se borbotearon 17,3 g (0,20 moles) de clorodifluorometano a temperatura ambiente en 2 horas, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n, la capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se concentr6 a presi6n reducida para obtener 28,0 g (pureza: 93,6%, rendimiento: 84,9%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se purific6 por cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del tftulo como cristales blancos.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,6-7,4 (m, 5H), 6,67 (t, J = 72 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 308 (M+), 77 (base)

Punto de fusi6n: 57-59°C.

Ejemplo 11

Sfntesis de 3-etoxicarbonilmetiloxi-5-difluorometoxi-4-hidroximetil-1-metilpirazol

Se suspendieron 8,5 g (0,05 moles) de 3-etoxicarbonil-5-hidroxi-1-metilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 3, y 10,5 g (0,08 moles) de carbonato de potasio en 50 mL de DMF. En esta suspensi6n agitada a temperatura ambiente se colocaron 2,3 g (0,08 moles) de paraformaldehfdo, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. Luego, se anadieron 20,9 g (0,15 moles) de carbonato de potasio. Por la misma se borbotearon 8,6 g (0, 10 moles) de clorodifluorometano. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n se anadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua. La capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se separ6. La capa acuosa se someti6 a re-extracci6n con 50 mL de acetato de etilo tres veces. Las capas organicas se combinaron y lavaron con 50 mL de agua, 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de amonio y 30 mL de una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden. La capa organica resultante se sec6 con sulfato de sodio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida para obtener 24,3 g (pureza: 42,2%, rendimiento: 82,0%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se purific6 por cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del tftulo como cristales blancos.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,61 (q, J = 71,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 250 (M+), 153 (base)

Punto de fusi6n: 90-91°C

Ejemplo12

Sfntesis de 3-ciano-5-difluorometoxi-4-hidroximetil-1-fenilpirazol

Se disolvieron 18,5 g (0,10 moles) de 3-ciano-5-hidroxi-1-fenilpirazol, sintetizado en el ejemplo de referencia 4, en 35,0 g (0,15 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio al 24%. A la disoluci6n agitada a temperatura ambiente se anadieron gota a gota 9,7 g (0,12 moles) de una disoluci6n de formalina al 37%, seguido por agitaci6n a la misma temperatura durante 1 hora. A continuaci6n, se anadieron 70,0 g (0,3 moles) de una disoluci6n acuosa de hidr6xido de potasio al 24% y 100 mL de acetonitrilo. Por la misma se borbotearon 17,3 g (0,20 moles) de clorodifluorometano a temperatura ambiente en 2 horas, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 2 horas para dar lugar a una reacci6n. Despues de la reacci6n, la capa organica, que apareci6 por separaci6n de fases, se concentr6 a presi6n reducida para obtener 24,6 g (pureza: 70,6%, rendimiento: 65,5%) de una disoluci6n impura del compuesto del tftulo. La disoluci6n impura se purific6 por cromatograffa en columna de gel de sflice (nhexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del tftulo como cristales blancos.

H1-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,6-7,4 (m, 5H), 4,72 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 5,1 Hz, 1H) ppm

GC-MS (E�): m/z = 265 (M+), 77 (base)

Punto de fusi6n: 71-72°C.

La presente invenci6n proporciona un nuevo procedimiento para producir industrialmente un compuesto tipo 5

5 alcoxi-4-hidroximetilpirazol. Segun la presente invenci6n un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol, representado por la f6rmula general (1) se forma en una unica etapa sin usar un reactor especial o un catalizador caro o un metal de transici6n, en una operaci6n sencilla en condiciones suaves con un buen rendimiento. Por otra parte, el presente procedimiento no genera ningun residuo peligroso derivado del catalizador o del metal de transici6n y tiene un alto valor industrial.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol representado por la f6rmula general (3)

   5 (en la que R1 es un grupo alquilo, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, R2 es un grupo que extrae electrones, y R3 es un grupo alquilo que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilalquilo que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo que puede tener un sustituyente, o un grupo alquinilo que puede tener un sustituyente), el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de pirazol representado por la f6rmula general

   10 (1)

   (en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente) con un compuesto representado por la f6rmula general (2)

   L-R3 (2)

   15 (en la que L es un grupo saliente y R3 es como se defini6 anteriormente) en presencia de una base y formaldehfdo.

   2� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1, en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de hal6geno, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo haloalquilsulfoniloxi, o un grupo bencenosulfoniloxi que puede tener un sustituyente.

   20 3� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo haloalquilo, un grupo ciano, o un grupo alcoxicarbonilo.

   4� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo (mono a trifluoro)metilo.

   25 5� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo trifluorometilo.

   6� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo ciano.

   7� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1 6 2, 30 en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo.

   8� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1 6 2, en el que el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo etoxicarbonilo.

   9� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de hal6geno.

   35 10� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de hal6geno y R3 es un grupo haloalquilo.

   11� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo saliente representado por L es un atomo de cloro y R3 es un grupo 40 difluorometilo.

   12� Un procedimiento para producir un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 1, en el que R1 es un grupo metilo, el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo trifluorometilo, y el compuesto representado por la f6rmula general (2) es un cloro(mono a trihal6geno sustituido)metano, o en el que R1 es un grupo metilo, el grupo que extrae electrones representado por R2 es un grupo trifluorometilo, y el compuesto representado por la f6rmula general (2) es un clorodifluorometano.

   13� Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol representado por la f6rmula general (4)

   5 (en la que R4 es un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo arilo que puede tener un sustituyente o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, R5 es un grupo haloalquilo de C1 a C6, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, y R6 es un grupo alquilo de C1 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo

   10 ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, un grupo alquenilo de C2 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, o un grupo alquinilo de C2 a C6 que esta sustituido o sin sustituir con un atomo de hal6geno, un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo).

   14� Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 13, en el que R5 es un grupo (mono a 15 trifluoro)metilo, o en el que R5 es un grupo trifluorometilo, o en el que R5 es un grupo ciano, o en el que R5 es un grupo (alcoxi de C1 a C6)carbonilo, o en el que R5 es un grupo etoxicarbonilo.

   15� Un compuesto tipo 5-alcoxi-4-hidroximetilpirazol segun la reivindicaci6n 13, en el que R4 es un grupo metilo, R5 es un grupo trifluorometilo y R6 es un grupo (mono a trihal6genosustituido)metilo, o en el que R4 es un grupo metilo, R5 es un grupo trifluorometilo y R6 es un grupo difluorometilo.